Vemlidy

Kontraindikacije

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci

Prenos HBV-a

Pacijenti moraju biti upozoreni da lek Vemlidy ne sprečava rizik od prenosa HBV-a na druge osobe polnim kontaktom ili putem kontaminirane krvi. Mora se nastaviti sa primenom odgovarajućih mera opreza.

Pacijenti sa dekompenzovanom bolešću jetre

Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti leka Vemlidy kod pacijenata inficiranih HBV-om koji imaju dekompenzovanu bolest jetre i koji imaju Child Pugh Turcotte (CPT) skor > 9 (tj. klasa C). Kod ovih pacijenata može postojati povećani rizik od javljanja ozbiljnih hepatičnih ili renalnih neželjenih reakcija. Zato kod ove populacije pacijenata treba pažljivo pratiti hepatobilijarne i renalne parametre.

Pogoršanje hepatitisa

Pogoršanja bolesti tokom lečenja

Spontana pogoršanja hroničnog hepatitisa B su relativno česta i karakteriše ih prolazni porast vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) u serumu. Nakon započinjanja antivirusne terapije, vrednost ALT u serumu može da se poveća kod nekih pacijenata. Kod pacijenata sa kompenzovanom bolešću jetre, ovo povećanje ALT-a generalno nije praćeno povećanjem koncentracije bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Kod pacijenata sa cirozom može postojati veći rizik za nastanak dekompenzacije jetre nakon pogoršanja hepatitisa i zato ih tokom lečenja treba pažljivo pratiti.

Pogoršanja bolesti nakon prekida lečenja

Akutna pogoršanja hepatitisa prijavljena su kod pacijenata koji su prekinuli terapiju hepatitisa B, obično udružena sa povećanjem vrednosti HBV DNK u plazmi. Većina slučajeva je samoograničavajuća, ali teška pogoršanja, što uključuje i smrtne ishode, mogu da se jave nakon prekida primene terapije hepatitisa B. Funkciju jetre treba pratiti u ponavljanim intervalima, kako klinički, tako i laboratorijski najmanje 6 meseci nakon prekida primene terapije hepatitisa B. Ako je primereno, može biti potrebno ponovno započinjanje terapije hepatitisa B.

Kod pacijenata sa odmaklom bolešću jetre ili cirozom ne preporučuje se prekid terapije jer pogoršanje hepatitisa nakon prekida primene terapije može dovesti do dekompenzacije jetre. Pogoršanja bolesti jetre su posebno ozbiljna, a ponekad i sa smrtnim ishodom, kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Pacijenti sa klirensom kreatinina <30 ml/min

Upotreba leka Vemlidy jednom dnevno kod pacijenata sa CrCl ≥ 15 mL/min, ali < 30 mL/min i kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji su na hemodijalizi bazirana je na veoma limitiranim farmakokinetičkim podacima i na modeliranju i simulaciji. Nema podataka o bezbednosti uzimanja leka Vemlidy za lečenje HBV inficiranih pacijenata sa CrCl < 30 mL/min.

Uzimanje leka Vemlidy se ne preporučuje kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji nisu na hemodijalizi (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Nefrotoksičnost

Ne može se isključiti potencijalni rizik od nefrotoksičnosti koja može biti rezultat hronične ekspozicije niskim koncentracijama tenofovira zbog primene doza tenofoviralafenamida.

Pacijenti istovremeno inficirani sa HBV i hepatitis C ili D virusom

Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti leka Vemlidy kod pacijenta sa istovremenom infekcijom hepatitis C ili D virusom. Treba pratiti smernice za istovremenu primenu terapije za hepatitis C (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). 

Hepatitis B i koinfekcija HIV-om

Testiranje antitela na HIV treba da se ponudi svim pacijentima inficiranim HBV-om kojima nije poznat status infekcije virusom HIV-1 pre započinjanja terapije lekom Vemlidy. Kod pacijenata koji su istovremeno inficirani sa HBV-om i HIV-om, lek Vemlidy treba istovremeno primenjivati sa drugim antiretrovirusnim lekovima kako bi se osiguralo da pacijent dobija odgovarajuću terapiju za lečenje infekcije virusom HIV (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Istovremena primena sa drugim lekovima

Vemlidy ne treba istovremeno primenjivati sa proizvodima koji sadrže tenofoviralafenamid, tenofovirdizoproksil-fumarat ili adefovirdipivoksil.

Ne preporučuje se istovremena primena leka Vemlidy sa određenim antikonvulzivima (npr. karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital i fenitoin), antimikobakterijskim lekovima (npr. rifampicin, rifabutin i rifapentin) ili sa kantarionom, jer su svi oni induktori P-glikoproteina (P-gp) i mogu da smanje koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi.

Istovremena primena leka Vemlidy sa snažnim inhibitorima P-gp (npr. itrakonazol i ketokonazol) može da poveća koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova.

Nepodnošenje laktoze

Lek Vemlidy sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.

Vemlidy ne treba istovremeno primenjivati sa lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil-fumarat, tenofoviralafenamid ili adefovirdipivoksil.

Lekovi koji mogu da utiču na tenofoviralafenamid

Tenofoviralafenamid se prenosi pomoću P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP). Očekuje se da lekovi koji su P-gp induktori (npr. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbital ili kantarion) smanjuju koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi što može da dovede do gubitka terapijskog efekta leka Vemlidy. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova sa lekom Vemlidy.

Istovremena primena leka Vemlidy sa lekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može da poveća koncentraciju tenofoviralafenamida u plazmi. Ne preporučuje se istovremena primena jakih inhibitora P-gp sa lekom Vemlidy.

 Tenofoviralafenamid je supstrat OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Na distribuciju tenofoviralafenamida u organizmu može da utiče aktivnost OATP1B1 i/ili OATP1B3.

 Uticaj tenofoviralafenamida na druge lekove

 Tenofoviralafenamid nije inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili CYP2D6 in vitro. Nije inhibitor CYP3A in vivo.

 Tenofoviralafenamid nije inhibitor humane uridin difosfat glukuronosiltransferaze (UGT) 1A1 in vitro. Nije poznato da li je tenofoviralafenamid inhibitor drugih UGT enzima.

Informacije o interakcijama sa lekom Vemlidy sa lekovima koji se potencijalo mogu primenjivati istovremeno, sažete su u nastavku, u Tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑“, smanjenje kao „↓“, bez promene kao „↔“; dva puta na dan kao „b.i.d.“, pojedinačna doza „s.d.“, jednom dnevno kao „q.d.“; i intravenski kao „IV“). Opisane interakcije lekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa tenofoviralafenamidom ili su potencijalne interakcije lekova koje se mogu javiti sa lekom Vemlidy.

 Tabela 1: Interakcije između leka Vemlidy i drugih lekova

a -Sva ispitivanja interakcija sprovedena su kod zdravih dobrovoljaca

b-Sve Granice bez efekata su 70% - 143%

c- Studija sprovedena sa fiksnom kombinacijom emtricitabin/tenofoviralafenamid (tableta)

d -Osetljiv supstrat enzima CYP3A4

e- Studija sprovedena sa fiksnom kombinacijom elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofoviralafenamid (tableta)

f-Studija sprovedena sa fiksom kombinacijom emtricitabin/rilpivirin/tenofoviralafenamid (tableta)

g-Glavni cirkulišući nukleozidni metabolit sofosbuvira

h-Studija sprovedena tenofoviralafenamidom 40 mg i emtricitabinom 200 mg

Trudnoća

 Nema podataka ili su podaci o primeni tenofoviralafenamida kod trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća). Međutim, velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 izloženih trudnica) ukazuju da nema malformativne ili feto/neonatalne toksičnosti pri upotrebi tenofovirdizoproksil- fumarata.

 Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat na reprodukciju.

 Ukoliko je neophodno, primena leka Vemlidy tokom trudnoće se može razmotriti. Dojenje

Nije poznato da li se tenofoviralafenamid izlučuje u humano mleko. Međutim, studije sa životinjama su pokazale da se tenofovir izlučuje u mleko. Nema dovoljno podataka o delovanju tenofovira na novorođenčad/odojčad.

 Ne može se isključiti rizik za odojče, i zato lek Vemlidy ne treba koristiti tokom dojenja.

Plodnost

 Nema dostupnih podataka o uticaju leka Vemlidy na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofoviralafenamida na plodnost.

Vemlidy nema uticaj, ili je taj uticaj zanemarljiv, na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da je tokom upotrebe leka Vemlidy prijavljena pojava vrtoglavice.

Lečenje treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju i praćenju pacijenata sa hroničnim hepatitisom B.

Doziranje

Odrasli i adolescenti (uzrasta 12 godina i stariji, čija je telesna masa najmanje 35 kg): jedna tableta jednom dnevno.

Prekid lečenja

Prekid lečenja treba razmotriti u sledećim slučajevima (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza):

Kod HBeAg-pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje 6-12 meseci nakon što je HBe serokonverzija (gubitak HBeAg i gubitak HBV DNK uz detektabilan 

anti-HBe) potvrđena ili do HBs serokonverzije ili do gubitka efikasnosti (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Preporučuju se redovne kontrole nakon prekida lečenja kako bi se otkrio virusološki relaps.

Kod HBeAg-negativnih pacijenata bez ciroze, terapija treba da se primenjuje najmanje do

HBs serokonverzije ili do pojave dokaza o gubitku efikasnosti. Kod prolongiranog lečenja duže od 2 godine, preporučuju se redovne kontrole kako bi se potvrdilo da je nastavak odabrane terapije i dalje prikladan za pacijenta.

Propuštena doza

Ako se doza propusti i ako je prošlo manje od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent treba da uzme lek Vemlidy što pre je moguće i da nastavi da uzima lek po uobičajenom rasporedu.

Ako je prošlo više od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu, već treba jednostavno da nastavi da uzima lek po uobičajenom rasporedu.

Ako je pacijent povraćao u roku od jednog sata od uzimanja leka Vemlidy, pacijent treba da uzme drugu tabletu. Ako je pacijent povraćao nakon isteka jednog sata od uzimanja leka Vemlidy, pacijent ne treba da uzme drugu tabletu.

Posebne populacije pacijenata

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Vemlidy kod pacijenata starosne dobi 65 godina i starijih.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Vemlidy kod odraslih i adolescenata (uzrasta 12 godina i starijih, čija je telesna masa najmanje 35 kg) sa procenjenim klirensom kreatinina (CrCl) ≥ 15 mL/min ili kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji su na hemodijalizi.

Na dan hemodijalize lek Vemlidy treba uzeti nakon završetka postupka hemodijalize.

Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa CrCl < 15 mL/min koji nisu na hemodijalizi (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Način primene

 Oralna primena. Vemlidy, film tablete treba uzimati sa hranom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Vemlidy kod dece mlađe od 12 godina ili čija je telesna masa < 35 kg, nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

 Lečenje u slučaju predoziranja lekom Vemlidy sastoji se od opštih suportivnih mera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

 Tenofovir se efikasno odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 54%. Nije poznato da li se tenofoviralafenamid može ukloniti peritonealnom dijalizom.

Pregled bezbednosnog profila

 Procena neželjenih reakcija bazirana na objedinjenim podacima o bezbednosti iz dve kontrolisane studije faze 3 u kojima je 866 pacijenata inficiranih HBV-om primalo tenofoviralafenamid 25 mg jednom dnevno dvostruko slepim ispitivanjem do 96. nedelje (medijana trajanja izlaganja ispitivanom leku od 104 nedelje). Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su glavobolja (12%), mučnina (6%) i umor (6%). Nakon 96. nedelje pacijenti su ili ostali na svojoj izvornoj zaslepljenoj (engl. blinded) terapiji ili su primali samo lek Vemlidy (open-label). Od 96. do 120. nedelje nisu ustanovljene nikakve dodatne neželjene reakcije na lek Vemlidy u dvostruko slepoj fazi niti u podgrupi ispitanika koji su primali terapiju lekom Vemlidy (open-label).

 Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

 Sledeće neželjene reakcije su zabeležene sa primenom tenofoviralafenamida kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B (Tabela 2). Neželjene reakcije su klasifikovane u nastavku prema klasama sistema organa i učestalosti na bazi analize u 96. nedelji. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 i <1/1000) ili veoma retko (<1/10000).

Tabela 2: Neželjene reakcije na lek utvrđene sa tenofoviralafenamidom

Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za leka je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS)