Diklofen supozitorija

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 
• Aktivni, gastrični ili intestinalni ulkus, krvarenje ili perforacija,
• Gastrointestinalno krvarenje ili perforacija u istoriji bolesti, povezani sa prethodnom upotrebom NSAIL,
• Aktivni ili rekurentni peptički ulkus/krvarenje u istoriji bolesti (dve ili više jasnih epizoda dokazanih ulceracija ili krvarenja),
• Teška insuficijencija jetre, bubrega ili srca 
• Poslednji trimestar trudnoće,
• Kao i drugi NSAIL, diklofenak je takođe kontraindikovan kod pacijenata kod kojih je nakon primene ibuprofena, acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAIL, došlo do pojave napada astme, angioedema, urtikarije ili akutnog rinitisa.
• Dijagnostikovana kongestivna srčana insuficijencija (NYHA II-IV), ishemijska bolest srca, periferna arterijska bolest i/ili cerebrovaskularna bolest.

Opšta upozorenja

Neželjena dejstva se mogu svesti na najmanju moguću meru korišćenjem najniže efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za kontrolu simptoma

Istovremenu upotrebu diklofenaka sa sistemskim NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze- 2, treba izbegavati zbog odsustva bilo kakvih dokaza koji ukazuju na prednosti sinergizma, a postojanja potencijalnog rizika od dodatnih neželjenih dejstava.

Na osnovu elementarnih medicinskih podataka, oprez je potreban kod starijih osoba. Posebno se preporučuje korišćenje najniže efektivne doze kod iznemoglih starijih pacijenata ili onih sa malom telesnom masom 

Kao i kod upotrebe drugih NSAIL, uključujući diklofenak, može doći do pojave alergijskih reakcija kao što su anafilaktička/anafilaktoidna reakcija, i bez predhodne izloženosti leku .

Kao i drugi NSAIL, diklofenak može da maskira znake i simptome infekcije, zbog svojih farmakodinamskih svojstava.

Lek Diklofen sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Gastrointestinalna dejstva:

Gastrointestinalno krvarenje (hematemeza, melena), ulceracije ili perforacije, koje mogu biti fatalne, su prijavljene sa svim NSAIL, uključujući diklofenak i mogu da nastanu u bilo koje vreme tokom terapije, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili prethodnom pojavom ozbiljnih gastrointestinalnih neželjenih događaja u istoriji bolesti. Mogu imati mnoge teže posledice kod starijih osoba. Ukoliko za vreme primene diklofenaka dođe do gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije, treba obustaviti primenu leka.

Kao i sa ostalim NSAIL, uključujući diklofenak, neophodan je strog medicinski nadzor i poseban oprez pri propisivanju diklofenaka kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na gastrointestinalne poremećaje ili kod kojih u istoriji bolesti postoje podaci o gastričnim ili intestinalnim ulceracijama, krvarenju ili perforaciji . Rizik od gastrointestinalnog krvarenja, ulceracija ili perforacija je veći sa povećanjem doza NSAIL, uključujući diklofenak, kao i kod pacijenata sa ulkusom u istoriji bolesti, posebno ukoliko je bio praćen komplikacijama u vidu hemoragije ili perforacije.

Kod starijih osoba postoji povećan rizik od pojave neželjenih reakcija NSAIL, naročito gastrointestinalnog krvarenja i perforacije, koje mogu da budu fatalne .

U cilju smanjenja rizika od gastrointestinalne toksičnosti kod pacijenata sa ulkusom u istoriji bolesti, posebno ako je bio praćen komplikacijama u vidu hemoragije ili perforacije, kao i kod starijih osoba, terapiju treba započeti i održavati najnižom efektivnom dozom.

Kod ovih pacijenata, kao i kod pacijenata kod kojih je neophodna istovremena upotreba lekova koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu u malim dozama ili lekova koji mogu povećati rizik od gastrointestinalnih poremećaja, treba razmotriti kombinovanu terapiju protektivnim lekovima (npr. misoprostol ili inhibitori protonske pumpe). 

Pacijente sa gastrointestinalnom toksičnošću u istoriji bolesti, naročito ukoliko su to starije osobe, treba savetovati da prijave bilo koje neuobičajene abdominalne simptome (posebno gastrointestinalno krvarenje). Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati rizik od ulceracije ili krvarenja kao što su sistemski kortikosteroidi, antikoagulantni lekovi kao što je varfarin, selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin-reuptake inhibitors, SSRI) ili antiagregacioni lekovi kao što je acetilsalicilna kiselina 

Preporučuje se oprez i pažljiv medicinski nadzor kod pacijenata sa ulceroznim kolitisom ili Crohn-ovom bolešću, jer može doći do pogoršanja ovih oboljenja 

Dejstva na jetru:

Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre kojima se propisuje diklofenak, jer se njihovo stanje može pogoršati.

Kao i kod primene drugih NSAIL, i tokom primene diklofenaka može doći do porasta vrednosti jednog ili više enzima jetre. Tokom produžene terapije diklofenakom, redovno praćenje pokazatelja funkcije jetre se preporučuje kao mera opreza.

Ukoliko se neuobičajene vrednosti enzima jetre održavaju ili pogoršavaju, ukoliko se javljaju klinički znaci ili simptomi oštećenja funkcije jetre ili nastaju druge reakcije (eozinofilija, osip), primenu diklofenaka treba prekinuti.

Hepatitis se može javiti tokom primene diklofenaka i bez prodromalnih simptoma.

Oprez je potreban kod pacijenata sa hepatičkom porfirijom, s obzirom da primena diklofenaka može indukovati napad.

Dejstva na bubrege:

S obzirom da nakon primene NSAIL, uključujući i diklofenak, može doći do retencije tečnosti i pojave edema, preporučuje se poseban oprez prilikom primene diklofenaka kod pacijenata sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega, hipertenzijom u istoriji bolesti, starijih osoba, pacijenata na istovremenoj terapiji diureticima ili lekovima koji mogu značajno da utiču na funkciju bubrega i kod pacijenata sa značajnim smanjenjem volumena ekstracelularne tečnosti bilo kog uzroka, npr. pre ili posle velikih hirurških zahvata . U ovakvim slučajevima se pri primeni diklofenaka, kao mera predostrožnosti preporučuje praćenje bubrežne funkcije. Poremećaj bubrežne funkcije je najčešće reverzibilan nakon prekida primene diklofenaka.

Dejstva na kožu:

Kao i kod primene drugih NSAIL, veoma retko i tokom primene diklofenaka je prijavljena pojava ozbiljnih, ponekad fatalnih promena na koži, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (videti odeljak 4.8). Izgleda da najveći rizik postoji na početku terapije, i u većini slučajeva početak ovih reakcija je tokom prvog meseca terapije. Ukoliko dođe do pojave osipa na koži, lezija sluzokože ili drugih znakova preosetljivosti, terapiju diklofenakom treba odmah prekinuti.

SLE (sistemski eritemski lupus) i mešovita bolest vezivnog tkiva:

Kod pacijenata sa SLE i mešovitom bolešću vezivnog tkiva može biti povećan rizik od aseptičnog meningitisa .

Kardiovaskularna i cerebrovaskularna dejstva:

Kod pacijenata koji imaju značajne faktore rizika za nastanak kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes melitus, pušenje) terapiju diklofenakom treba započeti tek nakon pažljive procene. S obzirom da se kardiovaskularni rizik može povećati sa povećanjem doze i trajanja terapije, diklofenak treba primenjivati u najnižim efektivnim dnevnim dozama u najkraćem vremenskom periodu. Potrebu pacijenta za simptomatskom terapijom, kao i odgovor na terapiju, treba periodično ponovo procenjivati.

Odgovarajuće praćenje i medicinsko savetovanje su neophodni kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili blagom do umerenom kongestivnom srčanom insuficijencijom u istoriji bolesti, jer su retencija tečnosti i edem prijavljeni tokom terapije NSAIL, uključujući i diklofenak.

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju da upotreba diklofenaka, posebno u većim dozama (150 mg na dan) i tokom dugotrajne terapije, može biti povezana sa povećanjem rizika od arterijskih trombotičkih događaja (na primer infarkta miokarda ili moždanog udara).

Pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom, ustanovljenom ishemijskom bolešću srca, perifernom arterijskom bolešću i/ili cerebrovaskularnom bolešću treba da uzimaju diklofenak tek nakon pažljivog razmatranja.

Hematološka dejstva:

Tokom produžene primene diklofenaka, kao i drugih NSAIL, preporučuje se redovno praćenje krvne slike. Diklofenak može reverzibilno da inhibira agregaciju trombocita . Preporučuje se oprezno praćenje pacijenata sa poremećajima hemostaze, sklonošću ka krvarenju ili hematološkim poremećajima.

Postojeća astma:

Kod pacijenata sa astmom, sezonskim alergijskim rinitisom, otokom nazalne sluzokože (npr. nazalnim polipima), hroničnom opstruktivnom bolešću pluća ili hroničnim infekcijama respiratornog trakta (naročito ukoliko su povezane sa simptomima sličnim alergijskom rinitisu), je češća pojava neželjenih reakcija na NSAIL, poput egzacerbacije astme (tzv. astma usled intolerancije na analgetike/astma uzrokovana analgeticima), Quincke-ovog edema i urtikarije, nego kod ostalih pacijenata. Iz tog razloga je kod ovih pacijanata potreban poseban oprez (spremnost da se brzo reaguje). Ovo se odnosi i na pacijente koji su alergični na druge supstance npr. sa promenama na koži, pruritusom ili urtikarijom.

Kao i drugi lekovi koji inhibiraju aktivnost prostaglandin sintetaze, diklofenak-natrijum i drugi NSAIL mogu precipitirati bronhospazam ukoliko se primenjuju kod pacijenata koji boluju od bronhijalne astme ili je imaju u istoriji bolesti.

Plodnost kod žena:

Upotreba diklofenaka može uticati na plodnost žena i ne preporučuje se kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća sa začećem ili koje se podvrgavaju ispitivanjima neplodnosti, treba razmotriti obustavu primene diklofenaka .

Navedene interakcije obuhvataju one koje su primećene pri upotrebi diklofenaka u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i/ili drugih farmaceutskih oblika diklofenaka.

Litijum: pri istovremenoj primeni, diklofenak može da utiče na porast koncentracija litijuma u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracija litijuma u serumu. Digoksin: pri istovremenoj primeni, diklofenak može da utiče na porast koncentracija digoksina u plazmi. Preporučuje se praćenje koncentracija digoksina u serumu. Diuretici i antihipertenzivni lekovi: pri istovremenoj primeni diklofenaka, kao i drugih NSAIL, sa diureticima i antihipertenzivnim lekovima (npr. beta-blokatori, ACE inhibitori) može da se smanji njihovo antihipertenzivno dejstvo putem inhibicije sinteze vazodilatatornih prostaglandina.

Zbog toga se preporučuje oprez prilikom njihove istovremene primene i periodično praćenje krvnog pritiska, naročito kod starijih osoba. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani, pri čemu se preporučuje praćenje bubrežne funkcije na početku lečenja i periodično nakon toga, naročito prilikom istovremene primene sa diureticima i ACE inhibitorima, zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti.

Lekovi za koje se zna da izazivaju hiperkalijemiju: istovremena primena lekova kao što su diuretici koji štede kalijum, ciklosporin, takrolimus ili trimetoprim može dovesti do porasta koncentracija kalijuma u serumu, zbog čega se preporučuje njegovo često kontrolisanje . Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita: preporučuje se oprez pri istovremenoj primeni zbog povećanog rizika od krvarenja . Iako izgleda da klinička ispitivanja nisu pokazala da diklofenak utiče na dejstvo antikoagulantnih lekova, prijavljeni su izolovani slučajevi povećanog rizika od hemoragije kod pacijenata koji su istovremeno primali diklofenak i antikoagulantne lekove . Zbog toga se kod ovih pacijenata zahteva pažljivo praćenje kako bi se otklonila svaka sumnja o eventualnoj potrebi za promenom doze antikoagulanasa. Kao i drugi NSAIL, diklofenak u velikim dozama može reverzibilno da inhibira agregaciju trombocita. Ostali NSAIL, uključujući selektivne inhibitore cikloooksigenaze-2 i kortikosteroidi: istovremena primena diklofenaka i drugih NSAIL ili kortikosteroida može da poveća rizik od gastrointestinalnog krvarenja ili ulceracije. Treba izbegavati istovremenu primenu dva ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova . Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI): istovremena primena SSRI može povećati rizik od gastrointestinalnog krvarenja . Antidijabetici: kliničke studije su pokazale da diklofenak može da se primenjuje istovremeno sa oralnim antidijabeticima bez uticaja na njihovo kliničko dejstvo. Međutim, prijavljeni su izolovani slučajevi hipoglikemije i hiperglikemije kod istovremene primene oralnih antidijabetika i diklofenaka, kada je bilo neophodno korigovati dozu oralnih antidijabetika. Zbog toga se kao mera opreza preporučuje praćenje koncentracije glukoze u krvi tokom istovremene terapije. Metotreksat: diklofenak može inhibirati tubularni bubrežni klirens metotreksata i na taj način povećati koncentracije metotreksata. Preporučuje se oprez ukoliko se NSAIL, uključujući diklofenak, primenjuju unutar 24 sata pre uzimanja metotreksata, jer može doći do porasta koncentracija metotreksata u krvi i povećanja njegove toksičnosti. Prijavljeni su slučajevi ozbiljne toksičnosti pri primeni metotreksata i NSAIL, uključujući diklofenak, u razmaku unutar 24 sata. Ova interakcija je posledica akumulacije metotreksata usled oštećenja bubrežne ekskrecije zbog prisustva NSAIL. Ciklosporin: diklofenak, kao i drugi NSAIL, može da poveća nefrotoksičnost ciklosporina usled dejstva na prostaglandine bubrega. Zbog toga se preporučuje primena manjih doza diklofenaka kod pacijenata koji istovremeno primaju ciklosporin. Takrolimus: moguć je povećan rizik od nefrotoksičnosti kada se NSAIL daju istovremeno sa takrolimusom. To može biti posredovano antiprostaglandinskim dejstvom NSAIL i inhibitora kalcineurina u bubrezima. Hinolonski antibakterijski lekovi: kao posledica interakcije između hinolona i NSAIL mogu se javiti konvulzije. One mogu da se jave kod pacijenata sa ili bez prethodnih epileptičnih napada ili konvulzija. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom primene hinolonskih antibiotika kod pacijenata koji su već na terapiji NSAIL. Fenitoin: pri istovremenoj primeni fenitoina sa diklofenakom, preporučuje se praćenje koncentracija fenitoina u plazmi, zbog očekivanog povećanja izloženosti fenitoinu. Holestipol i holestiramin: ovi lekovi mogu indukovati odlaganje ili smanjiti resorpciju diklofenaka. Zbog toga se preporučuje da se diklofenak uzima bar jedan sat pre ili 4 – 6 sati nakon davanja holestipola/holestiramina. Kardiotonični glikozidi: istovremena primena kardiotoničnih glikozida i NSAIL može dovesti do egzacerbacije srčane insuficijencije, smanjenja glomerularne filtracije i povećanja koncentracija glikozida u plazmi. Mifepriston: NSAIL ne treba da se primenjuju tokom 8 - 12 dana nakon primene mifepristona, jer NSAIL mogu da oslabe dejstvo mifepristona.Snažni inhibitori CYP2C9: preporučuje se oprez prilikom istovremenog propisivanja diklofenaka sa snažnim inhibitorima CYP2C9 (kao što je vorikonazol), jer može doći do značajnog povećanja maksimalne koncentracije u plazmi i izloženosti diklofenaku, usled inhibicije metabolizma diklofenaka.

Trudnoća

Inhibicija sinteze prostaglandina može nepovoljno da utiče na trudnoću i/ili embriofetalni razvoj. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na postojanje povećanog rizika od pobačaja i/ili srčanih malformacija i gastroshize nakon primene inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovaskularnih malformacija je bio povećan sa manje od 1% na otprilike 1,5%.

Veruje se da rizik raste sa povećanjem doze i dužinom trajanja terapije. Kod eksperimentalnih životinja, primena inhibitora sinteze prostaglandina je rezultirala povećanjem pre- i postimplantacionih gubitaka i embriofetalnog letaliteta.

Pored toga, povećana incidenca različitih malformacija, uključujući kardiovaskularne, prijavljena je kod životinja kojima je davan inhibitor sinteze prostaglandina tokom perioda organogeneze. Ukoliko se diklofenak primenjuje kod žena koje pokušavaju da zatrudne ili za vreme prvog trimestra trudnoće, treba primeniti najmanju dozu i trajanje terapije svesti na minimum.

Za vreme trećeg trimestra trudnoće, svi inhibitori sinteze prostaglandina kod fetusa mogu prouzrokovati:

• kardiopulmonalnu toksičnost (sa preranim zatvaranjem ductus arteriosus-a i pulmonalnom hipertenzijom),
• poremećaj funkcije bubrega koji može progredirati do bubrežne insuficijencije sa oligohidramnionom. Kod majke i neonatusa, na kraju trudnoće može doći do:
• mogućeg produženja vremena krvarenja, antiagregacionog dejstva koje se može javiti čak i pri veoma malim dozama,
• inhibicije kontrakcija uterusa koja rezultira odloženim ili produženim porođajem. Posledično, primena diklofenaka je kontraindikovana u trećem trimestru trudnoće.

Laktacija

Kao i drugi NSAIL, diklofenak se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Iz tog razloga, da bi se izbegla potencijalna neželjena dejstva na novorođenče, ne preporučuje se primena diklofenaka tokom perioda dojenja .

Plodnost kod žena

Kao i drugi NSAIL, diklofenak može negativno da utiče na plodnost kod žena i ne preporučuje se njegova primena kod žena koje pokušavaju da zatrudne. Kod žena koje imaju poteškoća da zatrudne ili su podvrgnute ispitivanjima neplodnosti, treba razmotriti prestanak primene diklofenaka.

Pacijentima kod kojih se tokom primene NSAIL jave smetnje vida, vrtoglavica, vertigo, somnolencija, poremećaji centralnog nervnog sistema, pospanost ili zamor, treba savetovati da ne upravljaju vozilima, niti da rukuju mašinama.

Neželjena dejstva se mogu svesti na najmanju moguću meru korišćenjem najniže efektivne doze u najkraćem vremenskom periodu neophodnom za kontrolu simptoma 

Lek je namenjen za oralnu upotrebu.

Odrasli:

Uobičajena doza je 1 tableta dnevno. Tabletu progutati celu, sa dovoljnom količinom tečnosti, najbolje tokom obroka.

Preporučena maksimalna dnevna doza diklofenaka je 150 mg.

Posebne grupe pacijenata:

Starije osobe:

Iako farmakokinetika diklofenaka nije klinički značajno izmenjena kod starijih pacijenata, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) treba sa posebnim oprezom koristiti kod ove grupe pacijenata, jer su podložniji pojavi neželjenih reakcija. Posebno se preporučuje korišćenje najniže efektivne doze kod iznemoglih starijih pacijenata ili onih sa malom telesnom masom  i njihovo praćenje, zbog mogućnosti pojave gastrointestinalnog krvarenja tokom terapije sa NSAIL.

Oštećenje funkcije bubrega:

Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega . Nisu sprovedene specifične studije kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije, pa nije moguće dati odgovarajuće preporuke za prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Preporučuje se oprez prilikom davanja diklofenaka pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega

Oštećenje funkcije jetre:

Diklofenak je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre . Nisu sprovedene specifične studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pa nije moguće dati odgovarajuće preporuke za prilagođavanje doze kod ovih pacijenata. Preporučuje se oprez prilikom davanja diklofenaka pacijentima sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre 

Primena leka Diklofen se ne preporučuje kod dece.

imptomi

Ne postoji tipična klinička slika predoziranja diklofenakom. Simptomi predoziranja mogu biti glavobolja, mučnina, povraćanje, epigastrični bol, gastrointestinalno krvarenje, dijareja, vrtoglavica, dezorijentacija,

ekscitacija, koma, pospanost, tinitus, gubitak svesti ili konvulzije. Kod teškog trovanja može doći do akutne bubrežne insuficijencije i oštećenja jetre.

Terapijske mere

Lečenje akutnog trovanja NSAIL-a, uključujući diklofenak, se prevashodno sastoji od suportivne i simptomatske terapije. Suportivne mere i simptomatsku terapiju treba primeniti u slučaju nastanka komplikacija kao sto su hipotenzija, bubrežna insuficijencija, konvulzije, gastrointestinalni poremećaji i repiratorna depresija.

Posebne mere kao što je forsirana diureza, dijaliza ili hemoperfuzija verovatno nemaju nikakvog uticaja na eliminaciju NSAIL-a, uključujući diklofenak, zbog njihovog velikog procenta vezivanja za proteine plazme i opsežnog metabolizma.

Primena aktivnog uglja se može razmotriti posle unošenja potencijalno toksične doze leka, a gastrična dekontaminacija (npr. povraćanje, gastrična lavaža) posle unošenja potencijalno smrtonosne doze leka.

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti, redosled se kreće od najozbiljnijih do najblažih, na sledeći način: veoma česta (> 1/10), česta (≥ 1/100, < 1/10), povremena (≥ 1/1000, < 1/100), retka (≥1/10000, < 1/1000), veoma retka (< 1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Sledeća neželjena dejstva uključuju prijave tokom kratkotrajne ili dugotrajne primene leka.

Tabela 1

Klinička ispitivanja i epidemiološki podaci dosledno ukazuju da upotreba diklofenaka, posebno u većimdozama (150 mg na dan) i u dužem vremenskom periodu, povećava rizik od pojave arterijskih trombotičkih događaja (na primer infarkta miokarda ili moždanog udara)