Exelon transdermalni flaster

Upotreba ovog leka kontraindikovana je kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu rivastigmin, na druge derivate karbamata i na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Anamneza sa podacima o postojanju reakcija na mestu primene flastera rivastigmina koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis

Incidenca i težina neželjenih reakcija po pravilu raste pri većim dozama. Ako se terapija prekine na duže od nekoliko dana, treba je ponovo započeti dozom od 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost pojave neželjenih reakcija (npr. povraćanje).

Reakcije na mestu primene koje se mogu javiti upotrebom flastera rivastigmina obično su blage do umerene po intenzitetu. Ove reakcije nisu same po sebi indikacija senzibilizacije. Međutim, primena flastera rivastigmina može dovesti do alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ukoliko se reakcija sa mesta primene proširi izvan površine koju pokriva veličina flastera, ako postoje dokazi o intenzivnijoj lokalnoj reakciji (npr. pojačan eritem, edem, papule, vezikule) i ako se simptomi ne povlače značajnije u toku 48 sati posle uklanjanja flastera. U ovom slučaju, terapiju treba prekinuti 

Pacijente kod kojih se jave reakcije na mestu primene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis prilikom upotrebe flastera rivastigmina i kod kojih je još uvek neophodna terapija, treba prebaciti na oralnu upotrebu rivastigmina nakon negativnih nalaza testova na alergiju i pod strogim medicinskim nadzorom. Postoji mogućnost da neki pacijenti senzibilisani na rivastigmin izlaganjem flasteru rivastigmina, možda neće moći da uzimaju rivastigmin u bilo kom drugom farmaceutskom obliku.

Postoje retki postmarketinški izveštaji o pacijentima koji su imali diseminovanu kožnu reakciju preosetljivosti nakon primene rivastigmina, bez obzira na način primene (oralno, transdermalno). U ovim slučajevima, terapiju treba prekinuti 

Pacijente i one koji se brinu o pacijentima treba adekvatno obučiti.

Titracija doze: Neželjene reakcije (npr. hipertenzija i halucinacije kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom i pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma, naročito tremora kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću) zabeležene su neposredno po povećanju doze. Ove reakcije se mogu povući smanjenjem doze. U ostalim slučajevima, prekinuta je terapija lekom Exelon

Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja su dozno zavisni i mogu da se pojave posebno pri započinjanju terapije i/ili pri povećanju doze . Ove neželjene reakcije se javljaju

češće kod žena. Pacijenti kod kojih se jave znaci ili simptomi dehidratacije usled dugotrajnog povraćanja ili dijareje mogu se lečiti intravenskom nadoknadom tečnosti i smanjenjem doze ili prekidom terapije, ako je dehidratacija odmah prepoznata i brzo lečena. Dehidratacija može biti povezana sa ozbiljnim ishodima.

Kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću moguć je gubitak telesne mase. Primena inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin dovodi se u vezu sa gubitkom telesne mase kod ovih pacijenata. Tokom terapije mora se kontrolisati telesna masa pacijenata.

U slučaju teškog povraćanja povezanog sa terapijom rivastigminom, potrebno je korigovati dozu . Neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani rupturom ezofagusa (videti odeljak 4.8). Ovakvi događaji se izgleda naročito javljuju nakon povećanja doze ili pri visokim dozama rivastigmina.

Neophodan je poseban oprez kada se rivastigmin primenjuje kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa, ili poremećajima sprovođenja (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok) 

Rivastigmin može uzrokovati pojačanu sekreciju želudačne kiseline. Neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa aktivnim čirom na želucu ili dvanaestopalačnom crevu ili onih sa predispozicijom za ova stanja.

Inhibitore holinesteraze treba oprezno propisivati pacijentima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktivnu bolest pluća.

Holinomimetici mogu da indukuju ili da dovedu do pogoršanja urinarne opstrukcije i epileptičnih napada. Preporučuje oprez prilikom lečenja pacijenata sa predispozicijom za ove bolesti.

Upotreba rivastigmina kod pacijenata sa teškom demencijom zbog Alchajmerove bolesti, demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću, drugim vrstama demencije ili drugim vrstama poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivne sposobnosti povezano sa starenjem) nije ispitivana, pa se stoga upotreba u ovim populacijama pacijenata ne preporučuje.

Kao i drugi holinomimetici, rivastigmin može da dovede do egzacerbacije ili izazivanja ekstrapiramidalnih simptoma. Pogoršanja (uključujući bradikineziju, diskinezije, poremećaj hoda) i povišena incidenca ili težina tremora zabeleženi se kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću . U nekim slučajevima, ovi događaji doveli su doprekida terapije rivastigminom (npr. prekid terapije zbog tremora kod 1,7% pacijenata koji su primali rivastigmin u poređenju sa 0% koji su primali placebo). Potrebno je kliničko praćenje za ove neželjene reakcije.

Posebne populacije

Kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre može se javiti više neželjenih reakcija . Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Međutim, Exelon se može primenjivati u ovoj grupi pacijenata i neophodno je pažljivo praćenje.

Pacijenti sa telesnom masom ispod 50 kg mogu imati više neželjenih reakcija, pa je veća verovatnoća prekida terapije kod ovih pacijenata zbog neželjenih reakcija.

Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može pojačati dejstvo mišićnih relaksanata tipa sukcinilholina tokom anestezije. Preporučuje se oprez prilikom odabira anestetika. Po potrebi, može se razmotriti podešavanje doze ili privremeni prekid terapije.

Sa aspekta njegovog farmakodinamskog dejstva, rivastigmin se ne sme davati istovremeno sa drugim holinomimeticima, i može da utiče na aktivnost antiholinergičkih lekova.

Nije zabeležena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina u ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima. Rivastigmin nije uticao na produženje protrombinskog vremena izazvano varfarinom. Nisu zabeležena neželjena dejstva na srčanu sprovodljivost nakon istovremene primene digoksina i rivastigmina.

Zbog metabolizma ovog leka, metaboličke interakcije sa drugim lekovima su malo verovatne, iako rivastigmin može da inhibira metabolizam drugih supstanci koji se odvija preko butirilholinesteraze.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o izlaganju rivastigminu u trudnoći. U peri/postnatalnim ispitivanjima kod pacova zabeleženo je produženo vreme gestacije. Rivastigmin se ne sme upotrebljavati tokom trudnoće, osim ukoliko je to izričito neophodno.

Dojenje

Kod životinja, rivastigmin se izlučuje u mleko. Nije poznato da li se rivastigmin izlučuje u majčino mleko u humanoj populaciji. Otuda, žene koje uzimaju rivastigmin ne smeju da doje.

Plodnost

Kod pacova i kunića nisu zabeležena dejstva na plodnost ili embriofetalni razvoj, osim pri dozama koje su toksične za majku.

Alchajmerova bolest može da izazove postepeno slabljenje sposobnosti za upravljanje motornim vozilom i rukovanje mašinama. Pored toga, rivastigmin može da izazove ošamućenost i pospanost, naročito na samom početku terapije ili pri povećavanju doze. Kao posledica ovoga, rivastigmin ima neznatno do umereno dejstvo na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Prema tome, sposobnost pacijenata sa demencijom koji primaju rivastigmin da nastave sa aktivnostima kao što su upravljanje motornim vozilom i rukovanje složenim mašinama treba rutinski da procenjuje ordinirajući lekar.

Terapiju treba da započne i nadzire lekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije ili demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću. Dijagnozu treba postaviti u skladu sa važećim smernicama. Terapiju rivastigminom treba započeti samo ukoliko postoji lice koje brine o pacijentu i koje će redovno pratiti da li pacijent uzima lek.

Doziranje

Rivastigmin treba uzimati dva puta na dan, uz jutarnji i večernji obrok. Kapsule treba progutati cele.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza dobro podnosi, posle najmanje dve nedelje terapije ova doza može da se poveća na 3 mg dva puta na dan. Naredna povećanja do 4,5 mg , i potom do 6 mg dva puta na dan treba da se zasnivanju na dobrom podnošenju trenutne doze, i mogu se razmatrati tek nakon dve nedelje terapije tom dozom.

Ako se tokom terapije kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću primeti pojava neželjenih reakcija (npr. mučnina, povraćanje, abdominalni bol ili gubitak apetita), smanjenje telesne mase ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremor), stanje se može izbeći izostavljanjem jedne ili više doza.

Ako neželjene reakcije perzistiraju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je pacijent dobro podnosio, ili se terapija može prekinuti.

Doza održavanja

Efektivna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan. U cilju postizanja maksimalne terapijske koristi, pacijente treba održavati na najvećoj dozi koju dobro podnose. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta na dan.

Terapija održavanja može da se nastavi sve dok postoji terapijska korist za pacijenta. Prema tome, kliničku korist primene rivastigmina treba redovno procenjivati, posebno kod pacijenata koji se leče dozama manjim od 3 mg dva puta na dan. Ako posle 3 meseca terapije dozom održavanja ne dođe do željene promene brzine smanjenja simptoma demencije, terapiju treba prekinuti. Takođe, prekid terapije treba razmotriti ukoliko više nema dokaza o efikasnosti.

Individualni odgovor na rivastigmin se ne može predvideti. Međutim, veći terapijski efekat zabeležen je kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i umerenom demencijom. Isto tako, veći terapijski efekat zabeležen je kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i vizuelnim halucinacijama .

Terapijski efekat nije ispitivan u placebo kontrolisanim ispitivanjima dužim od 6 meseci. Ponovno uvođenje terapije

Ako se terapija prekine na duže od nekoliko dana, treba je ponovo započeti dozom od 1,5 mg dva puta na dan.

Titracija doze se onda obavlja kako je već gore opisano.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Ipak zbog povećane izloženosti pacijenata u ovoj populaciji neophodno je pažljivo pratiti preporuke za doziranje u

smislu titriranja doze u skladu sa individualnom podnošljivošću, jer se kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega može javiti više neželjenih reakcija. Primena rivastigmina kod pacijenata sa teškom oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana .

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka Exelon u pedijatrijskoj populaciji u terapiji Alchajmerove demencije.

Simptomi

Većina slučajeva nehotičnog predoziranja nije povezivana ni sa kakvim kliničkim znacima i simptomima i skoro svi ovi pacijenti su nastavili da uzimaju terapiju rivastigminom. Tamo gde je došlo do razvoja simptoma, javljali su se mučnina, povraćanje i dijareja, hipertenzija ili halucinacije. Zbog poznatog vagotoničkog dejstva inhibitora holinesteraza na brzinu otkucaja srca, može doći do bradikardije i/ili sinkope. Unošenje 46 mg zabeleženo je u jednom slučaju; nakon konzervativnog zbrinjavanja pacijent se u potpunosti oporavio u roku od 24 časa.

Terapija

Budući da rivastigmin ima poluvreme eliminacije iz plazme oko 1 sat, a da je trajanje inhibicije acetiholinesteraze oko 9 sati, preporučuje se da se u slučaju asimptomatskog predoziranja ne daje naredna doza rivastigmina u naredna 24 sata. Kada je predoziranje praćeno teškom mučninom i povraćanjem, treba razmotriti uvođenje antiemetika.

Ako je neophodno, treba dati i drugu simptomatsku terapiju zbog neželjenih reakcija.

Kod masivnog predoziranja može se koristiti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg atropin-sulfata intravenski, a naredne doze davati na osnovu kliničkog odgovora. Ne preporučuje se upotreba skopolamina kao antidota.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeležene neželjene reakcije su gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), posebno tokom titracije doza. U kliničkim ispitivanjima zabeležena je veća podložnost pacijentkinja gastrointestinalnim neželjenim reakcijama i gubitku telesne mase, u odnosu na muškarce.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u Tabeli 1 i Tabeli 2 su rangirane prema MedDRA sistemu klase organa i prema učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do 1/1000); veoma retke (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U Tabeli 1 su navedene neželjene reakcije koje su zabeležene kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću lečenih lekom Exelon.

Sledeće neželjene reakcije su zabeležene kod upotrebe Exelon transdermalnih flastera: delirijum, pireksija, smanjen apetit, urinarna inkontinencija (često), psihomotorna hiperaktivnost (povremeno), eritem, urtikarija, vezikule, alergijski dermatitis (nepoznato).

Tabela 2 pokazuje neželjene reakcije koje su zabeležene tokom sprovedenih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću koji su primali Exelon kapsule.

Tabela 2

Metabolizam i poremećaji ishrane

Često Često

Smanjen apetit Dehidratacija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često Često

Često Često

Pad

Zamor i astenija Poremećaji hoda Parkinsonov hod

Sledeće dodatne neželjene reakcije su zabeležene u ispitivanju na pacijentima sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću, na terapiji Exelon transdermalnim flasterima: agitacija (često).

U Tabeli 3 navodi se broj i procenat pacijenata iz jednog specifičnog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 24 nedelje i sprovedeno je sa lekom Exelon kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću, i sa unapred definisanim neželjenim događajima koji mogu da odražavaju pogoršanje simptoma parkinsonizma.

Tabela 3