Feiba NF

FEIBA NF se ne sme primenjivati u sledećim situacijama ukoliko su dostupne terapijske alternative ovom leku:
- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 
- Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC)
- Akutna tromboza ili embolija (uključujući infarkt miokarda)

Reakcije preosetljivosti

Lek FEIBA NF može izazvati naglu pojavu reakcija preosetljivosti alergijskog tipa, koje uključuju urtikariju, angioedem, gastrointestinalne manifestacije, bronhospazam i hipotenziju. Ove reakcije mogu biti ozbiljne i mogu biti sistemske (na primer anafilaksa sa urtikarijom i angioedem, bronhospazam i cirkulatorni šok).
Prijavljene su takođe i druge reakcije na primenu infuzije, kao što su drhtavica, pireksija i hipertenzija.
Pacijenti treba da budu informisani o ranim znacima reakcija preosetljivosti, na primer eritem, osip na koži,
generalizovana urtikarija, svrab, otežano disanje/dispnea, stezanje u grudima, opšte neraspoloženje, vrtoglavica i
pad krvnog pritiska pa sve do alergijskog šoka.
U slučaju prvih znakova ili simptoma reakcije na primenu infuzije/reakcija preosetljivosti, primena leka FEIBA NF se mora odmah prekinuti i moraju se preduzeti odgovarajuće medicinske mere.
Kada se razmatra ponovna primena leka FEIBA NF kod pacijenata kod kojih se sumnja na razvoj reakcije preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka, pažljivo se mora proceniti odnos očekivane koristi i rizika, uzimajući u obzir preosetljivost pacijenta (alergičan ili nije alergičan), i
uključujući potencijalnu preventivnu terapiju ili alternativni terapijski proizvod.
Trombotski i tromboembolijski događaji
Trombotski i tromboembolijski događaji, uključujući diseminovanu intravaskularnu koagulaciju (DIC), vensku
trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda, i moždani udar, mogu da se jave pri terapiji lekom FEIBA NF.
Neki od ovih događaja se javljaju pri terapiji dozama većim od 200 j. po kg dnevno ili kod pacijenata sa drugim faktorima rizika (uključujući DIC, uznapredovalo aterosklerotsko oboljenje, povrede ili septikemije) za tromboembolijske događaje. Istovremena primena sa rekombinovanim faktorom VIIa verovatno povećava rizik od razvoja tromboembolijskih događaja. Rizik od trombotskih i tromboembolijskih događaja se može povećati
primenom visokih doza leka FEIBA NF.
Moguće prisustvo ovakvih faktora rizika se uvek mora uzeti u obzir kod pacijenata sa urođenom ili stečenom 4 od 12
hemofilijom.
Lek FEIBA NF treba primenjivati sa posebnom pažnjom i samo ako ne postoji alternativna terapija kod pacijenata sa povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija. Ovo uključuje, ali se ne ograničava na, pacijente sa istorijom koronarne bolesti srca, oboljenje jetre, DIC, arterijskom ili venskom trombozom,
postoperativno imobilisane, starije pacijente i novorođenčad.
Ukoliko se primete znaci ili simptomi trombotskih ili tromboembolijskih događaja, infuziju treba odmah prekinuti i primeniti odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mere.
Ne smeju se prekoračiti pojedinačne doze od 100 j./kg telesne mase i dnevna doza od 200 j./kg telesne mase, osim ako ozbiljnost krvarenja ne opravdava upotrebu veće doze. Kada se primenjuje za zaustavljanje krvarenja, lek treba davati samo dok se ne postigne neophodan terapeutski cilj.
Kontrola terapije
Ne smeju se prekoračiti pojedinačne doze od 100 j./kg telesne mase i dnevne doze od 200 j./kg telesne mase.
Pacijente koji primaju dozu od 100 j./kg telesne mase ili više moraju se pažljivo kontrolisati posebno radi uočavanja razvoja DIC i/ili pojave simptoma akutne koronarne ishemije i simptoma trombotskih i tromboembolijskih događaja. Visoke doze FEIBA NF treba davati samo onoliko dugo koliko je apsolutno neophodno da se zaustavi krvarenje.
U slučaju pojave klinički značajnih promena krvnog pritiska ili brzine pulsa, respiratornog distresa, kašlja ili bola u grudima, infuziju treba odmah prekinuti i preduzeti odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mere.
Značajni laboratorijski parametri koji ukazuju na DIC su smanjena vrednost fibrinogena, smanjen broj trombocita i/ili prisustvo fibrin/fibrinogen degradacionih produkata (FDP). Ostali parametri koji ukazuju na DIC su jasno produženo trombinsko vreme, protrombinsko vreme ili aPTT. Kod pacijenata sa hemofilijom koji imaju inhibitore ili kod pacijenata sa stečenim inibitorima faktora VII, IX i/ili XI, aPTT je produžen usled osnovne bolesti.
Za vreme terapije lekom FEIBA NF, pacijenti sa hemofilijom sa inhibitorima ili pacijenti sa stečenim inhibitorima faktora koagulacije mogu imati u isto vreme i povećanu sklonost ka krvarenju i povećan rizik od tromboze.
Laboratorijski testovi i klinička efikasnost In vitro testovi za kontrolu efikasnosti, kao što su aPTT, vreme koagulacije pune krvi (WBCT) i tromboelastogram (TEG) ne moraju biti u korelaciji sa kliničkom slikom. Zbog toga, pokušaji da se normalizuju
ove vrednosti povećavanjem doze FEIBA NF ne mogu uvek biti uspešni, čak se i ne preporučuju zbog potencijalnog rizika od nastajanja DIC usled predoziranja.
Značaj broja trombocita
U slučaju neadekvatnog odgovora na terapiju lekom FEIBA NF, preporučuje se određivanje broja trombocita, jer je za efikasnost FEIBA NF neophodno da ima dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita.
MERE PREDOSTROŽNOSTI
Trombotske i tromboembolijske komplikacije
U sledećim situacijama, lek FEIBA NF bi trebalo primeniti samo ako nema reakcija na terapiju odgovarajućim koncentratima faktora koagulacije, na primer u slučaju visokog titra inhibitora i po život opasnih hemoragija ili rizičnih krvarenja (na primer, postraumatski ili postoperativno)
- Diseminovana intravaskularna koagulacija (DIC): laboratorijski nalazi i/ili klinički simptomi.
- Oštećenje jetre: usled usporene razgradnje aktiviranih faktora koagulacije, pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre imaju povećan rizik za razvoj DIC.
- Koronarna bolest srca, akutna tromboza i/ili embolizam.
Pacijente koji primaju lek FEIBA NF treba pratiti na razvoj DIC, akutne koronarne ishemije, i na znakove i simptome drugih trombotskih i tromboembolijskih događaja. Odmah po pojavi prvih znakova ili simptoma trombotskih ili tromboembolijskih događaja, infuziju treba odmah prekinuti i pokrenuti odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mere. 
Neodgovarajući odgovor na antiinhibitorski kompleks faktora VIII
Zbog specifičnosti faktora kod svakog pacijenata, odgovor na ovaj lek može biti različit. U slučaju krvarenja kada pacijenti pokazuju nedovoljan odgovor na jedan proizvod, oni mogu reagovati na drugi proizvod. Zato bi u slučaju nedovoljnog odgovora na ovaj lek, trebalo razmotriti primenu drugog leka.
Anamnestički odgovori 
Primena leka FEIBA NF kod pacijenata sa inhibitorima može dovesti do početnog ,,anamnestičkog” povećanja nivoa inhibitora. Nakon nastavka primene leka FEIBA NF, nivo inhibitora se može vremenom smanjiti. Klinički i objavljeni podaci pokazuju da se efikasnost leka FEIBA NF ne smanjuje.
Antitela na hepatitis B površinski antigen i tumačenje rezultata testa 
Nakon primene visokih doza leka FEIBA NF, prolazno povećanje pasivno prenesenih antitela na hepatitis B površinski antigen može dovesti do pogrešnog tumačenja pozitivnih rezultata serološih testova.
Pedijatrija
Prikazi slučajeva i podaci ograničenih kliničkih ispitivanja pokazuju da lek FEIBA NF može da se koristi kod dece mlađe od 6 godina. Potrebno je primeniti isti režim doziranja kao i kod odraslih, ali prilagođeno kliničkom stanju deteta.
Stariji pacijenti
Postoje samo ograničeni podaci kliničkih ispitivanja o upotrebi leka FEIBA NF kod starijih pacijenata.
Profilaksa kod pacijenata sa hemofilijom B i inhibitorima
S obzirom na to da je ova bolest retka, dostupni su samo ograničeni klinički podaci o profilaksi krvarenja kod
pacijenata sa hemofilijom B (literaturni prikazi slučajeva, n=4, i klinički podaci u profilaktičkoj studiji 090701, n=1).
Prenos infektivnih agenasa
Standardne mere za prevenciju infekcija, koje su posledica upotrebe lekova proizvedenih iz humane krvi ili plazme, uključuju selekciju donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj prikupljenoj (engl. ,,pool”) plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju i uklanjanje virusa. Uprkos ovome, kada se koriste lekovi pripremljeni iz humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili
novootkrivene viruse i druge patogene.
Smatra se da su preduzete mere efikasne za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV), i virus bez omotača kao što je hepatitis A virus (HAV). Preduzete mere mogu imati  ograničeno dejstvo na viruse bez omotača kao što je parvovirus B19.
Infekcije parvovirusom B19 mogu biti ozbiljne za trudnice (fetalne infekcije) i za osobe sa imunodeficijencijom
ili povećanom eritropoezom (na primer hemolitička anemija).
Strogo se preporučuje da se svaki put kada se lek FEIBA NF primeni pacijentu, zabeleži ime i broj serije leka da
bi se održala veza između pacijenta i primenjene serije leka.
Preporučuje se odgovarajuća vakcijancija (hepatitis A i B) pacijenata koji redovno/ponovno primaju lek proizveden iz humane plazme, uključujući i lek FEIBA NF.
Upozorenja vezana za pomoćne supstance
FEIBA NF sadrži približno 4 mg natrijuma (izračunata količina) po mL, što odgovara približno 80 mg natrijuma u pakovanju leka FEIBA NF od 500 j.. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Nisu sprovedene odgovarajuće i dobro kontrolisane studije kombinovane ili sekvencijalne primene leka FEIBA NF i rekombinovanog faktora VIIa ili antifibrinolitika. Treba uzeti u obzir moguću pojavu tromboembolijskih događaja kada se primenjuju sistemski antifibrinolitici kao što su traneksaminska kiselina ili aminokapronska kiselina za vreme terapije lekom FEIBA NF. Zbog toga, antifibrinolitici ne treba da se
primenjuju 6 do 12 sati nakon primene leka FEIBA NF.
U slučaju istovremene primene rFVIIa ne mogu se isključiti moguće interakcije leka u skladu sa dostupnim in vitro podacima i kliničkim studijama (koje potencijalno može dovesti do neželjenih reakcija kao što su tromboembolijski događaji).

Nema odgovarajućih podataka o upotrebi leka FEIBA NF kod trudnica i dojilja. Zdravstveni radnici treba da procene mogući rizik i da propisuju lek FEIBA NF samo kada je jasno indikovano, a pri tome moraju uzeti u obzir činjenicu da tokom trudnoće i perioda nakon porođaja postoji povećan rizik od tromboembolijskih
događaja, i nekoliko komplikacija trudnoće je povezano sa povećanim rizikom za razvoj DIC.
Ispitivanja na životinjama koje su u reproduktivnom periodu nisu sprovedena i efekti leka FEIBA NF na plodnost nisu ustanovljeni u kontrolisanim kliničkim studijama.
Videti odeljak 4.4 za informacije o infekciji parvovirusom B19.

Lek FEIBA NF nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Terapiju treba da otpočne i vodi lekar sa iskustvom u lečenju poremećaja koagulacije.
Doziranje
Doziranje i trajanje terapije zavisi od ozbiljnosti poremećaja hemostaze, mesta i dužine krvarenja kao i od kliničkog stanja pacijenta.
Doziranje i učestalost primene trebalo bi uvek da se određuje prema kliničkoj efikasnosti kod svakog pacijenta individualno.
Po pravilu, preporučuje se doza od 50-100 j. FEIBA NF po kg telesne mase. Ipak, pojedinačna doza od 100 j./kg telesne mase i maksimalna dnevna doza od 200 j./kg telesne mase se ne smeju prekoračiti, osim ako ozbiljnost krvarenja opravdava upotrebu većih doza. 
Primena leka u pedijatrijskoj populaciji Iskustvo u primeni leka Feiba NF kod dece mlađe od 6 godina je ograničeno; isti režim doziranja koji se primenjuje kod odraslih treba da se prilagodi kliničkom stanju deteta.
1. Spontana krvarenja
Krvarenje u zglobovima, mišićima i mekim tkivima
Kod manjih i srednje teških krvarenja, preporučuje se doza od 50-75 j./kg telesne mase u intervalima od 12 sati. Terapiju bi trebalo nastaviti sve dok se ne pojave jasni znaci kliničkog poboljšanja, kao što su smanjenje bola, smanjenje otoka ili povećanje mobilnosti zgloba.
Kod teških krvarenja u mišićima i mekim tkivima, kao što su retroperitonealna krvarenja, preporučuje se doza od 100 j./kg telesne mase u intervalima od 12 sati.
Krvarenja u sluzokožama
Preporučuje se doza od 50 j./kg telesne mase na svakih 6 sati uz pažljivo praćenje pacijenta (vizuelna kontrola krvarenja, ponavljano određivanje hematokrita). Ako se krvarenje ne zaustavi, doza se može povećati do 100 j./kg telesne mase, ali se nikako ne sme prekoračiti dnevna doza od 200 j./kg telesne mase.
Ostala teška krvarenja
Kod teških krvarenja, kao što je krvarenje u CNS, preporučuje se doza od 100 j./kg telesne mase u intervalima od 12 sati. U pojedinim slučajevima, FEIBA NF se može primenjivati svakih 6 sati, sve dok se ne postigne jasno kliničko poboljšanje. (Maksimalna dnevna doza od 200 j./kg telesne mase se ne sme
prekoračiti!).
2. Operacije
Kod hiruških intervencija, inicijalna doza od 100 j./kg telesne mase se može primeniti preoperativno, a zatim nakon 6 do 12 sati se mogu primeniti doze od 50-100 j./kg telesne mase. Postoperativna doza za održavanje od 50-100 j./kg telesne mase se može primenjivati u intervalima od 6 do 12 sati; doziranje, interval doziranja i trajanje pre i postoperativne terapije zavise od hiruške intervencije, opšteg stanja pacijenta i kliničke
efikasnosti kod svakog pacijenta posebno. (Maksimalna doza od 200 j./kg telesne mase se ne sme prekoračiti!).
3. Profilaksa kod pacijenata sa hemofilijom A i inhibitorima faktora VIII
- Profilaksa krvarenja kod pacijenata sa visokim titrom inhibitora i sa čestim krvarenjima kod kojih indukcija imunotolerancije (ITI, engl. Immune tolerance induction) nije uspela ili se ne može
primeniti.
Preporučuje se doza od 70-100 j./kg telesne mase svakog drugog dana. Ova doza se može povećati do 100 j./kg telesne mase svakog dana ako pacijent nastavi da krvari ili se može postepeno smanjivati.
- Profilaksa kod pacijenata sa viskim titrom inhibitora tokom ITI (indukcije imunotolerancije).
FEIBA NF se može primenjivati zajedno sa koncentartima faktora VIII, u dozama od 50-100 j./kg telesne mase, dva puta dnevno do smanjenja inhibitora faktora VIII na manje od 2 B.j.*
*1 Bethesda jedinica (B.j.) se definiše kao količina atitela koja će inhibirati 50% aktivnosti faktora VIII u inkubiranoj plazmi (2 sata na temperaturi 37 °C).
4. Upotreba FEIBA NF kod posebne grupe pacijenata
Za informacije o pacijentima sa hemofilijom B i inhibitorima faktora IX, 
FEIBA NF se takođe primenjuje u kombinaciji sa koncentratom faktora VIII, za dugotrajnu terapiju da bi se postigla potpuna i trajna eliminacija inhibitora faktora VIII.
Praćenje terapije
U slučaju nezadovoljavajućeg odgovora na terapiju lekom, savetuje se da se uradi brojanje trombocita jer je
neophodno da postoji dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita da bi lek bio efikasan.
Zbog složenog mehanizma delovanja, nije moguće direktno praćenje aktivnih supstanci. Koagulacioni testovi kao što su vreme koagulacije krvi (WBCT, engl. whole blood coagulation time), tromboelastogram (TEG - engl. thromboelastogram, r-vrednost), i aPTT obično pokazuju neznatno skraćenje i ne moraju da budu u korelaciji sa kliničkom efikasnošću. Zbog toga su ovi testovi od malog značaja za kontrolu terapije lekom FEIBA NF. 
Način primene
Rekonstituisati lek kao što je opisano u odeljku 6.6 i primeniti intravenski sporom infuzijom. Brzina infuzija ne sme biti veća od 2 j./kg telesne mase po minutu.

Rizik od trombotskih i tromboembolijskih događaja (uključujući DIC, infarkt miokarda, vensku trombozu, i plućnu emboliju) može biti povećan kada se primenjuju visoke doze leka FEIBA NF.
Neki od zabeleženih tromboembolijskih događaja se dešavaju pri dozama većim od 200 j./kg ili kod pacijenata sa drugim faktorima rizika za tromboembolijske događaje. Ako se primete znaci ili simptomi
trombotskih ili tromboembolijskih događaja, mora se odmah prekinuti primena infizije, i moraju se preduzeti 
odgovarajuće dijagnostičke i terapijske mere. 

Lek FEIBA NF može izazvati naglu pojavu reakcija preosetljivosti alergijskog tipa, koje uključuju urtikariju, angioedem, gastrointestinalne manifestacije, bronhospazam i pad krvnih pritiska; ove reakcije mogu biti ozbiljne i mogu biti sistemske (na primer anafilaksa sa urikarijom i i angioedem, bronhospazam i cirkulatorni šok).
Neželjene reakcije prikazane u ovom odeljku su zabeležene iz postmarketinškog iskustva kao i iz 2 studije sa lekom FEIBA NF za terapiju epizoda krvarenja kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata sa hemofilijom A ili B i inhibitorima na faktor VIII ili IX. Jedna studija je takođe uključila i pacijenta sa stečenom hemofilijom i inhibitorima na faktor VIII (2 do 49 pacijenata). Dodate su i neželjene reakcije iz treće studije u kojoj se
upoređivala profilaksa sa terapijom po potrebi (engl. on-demand treatment).
Kategorije učestalosti neželjnih reakcija su definisane prema sledećoj konvenciji:
Veoma često    ≥1/10
Često              ≥1/100 do <1/10
Povremeno      ≥1/1000 do <1/100
Retko              ≥1/10000 do <1/1000
Veoma retko  < 1/10000
Nepoznato: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka
Neželjena dejstva
Klasifikacija sistema organa (SOC) Preporučeni važeći MedDRA
termini
Učestalost*
Poremećaji krvi i limfnog sistema Diseminovana intravaskularna
koagulacija (DIC)
Povećanje titra inhibitora
(anamnestički odgovor)a
Nepoznato
Nepoznato
Poremećaji imunskog sistema Preosetljivostc
Utrikarija
Anafilaktička reakcija
Često
Nepoznato
Nepoznato
7 od 12
Poremećaji nervnog sistema Parestezija
Hipoestezija
Moždani udar usled tromboze
Moždani udar usled embolije
Glavoboljac
Somnolencija
Vrtoglavicab
Disgeuzija
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Često
Nepoznato
Često
Nepoznato
Kardiološki poremećaji Infarkt miokarda
Tahikardija
Nepoznato
Nepoznato
Vaskularni poremećaji Tromboza
Venska tromboza
Arterijska tromboza
Embolizam (tromboembolijske
komplikacije)
Hipotenzijac
Hipertenzija
Navale crvenila
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Često
Nepoznato
Nepoznato
Respiratorni, torakalni i medijastinalni
poremećaji
Plućna embolija
Bronhospazam
Zviždanje prilikom disanja
Kašalj
Dispnea
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji Povraćanje
Dijareja
Abdominalna nelagodnost
Mučnina
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osećaj utrnulosti lica
Angioedem
Urtikarija
Pruritus
Osipc
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu
primene (promene na mestu primene
injekcije)
Bol na mestu primene injekcije
Malaksalost
Osećaj toplote
Drhtavica
Povišena telesna temperatura
Bol u grudima
Osećaj nelagodnosti u grudima
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Nepoznato
Ispitivanja Snižen krvni pritisak
Pozitivan nalaz na antitela na
hepatitis B površinski antigen
Nepoznato
Često
*Precizna procena učestalosti ovih neželjenih reakcija nije moguća iz dostupnih podataka
a
Povećanje titra inhibitora (anamnestički odgovor) (nije preporučeni MeDRA termin) je povećanje prethodno
prisutnih titara inibitora koji se javljaju nakon primene FEIBA NF. 
b Neželjene reakcije zabeležene u originalnim i profilaktičkim studijama. Prikazana učestalost je samo iz profilaktičke studije.
c Neželjene reakcije zabeležene u profilaktičkim studijama. Prikazana učestalost je iz profilaktičke studije.
Reakcije koje se karakteristične ovoj grupi lekova
Ostali simptomi reakcija preosetljivosti na lekove proizvedene iz plazme uključuju letargiju i nemir.