Flukozol

Flukonazol je kontraindikovan kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na flukonazol, derivate azola ili na ostale sastojke preparata.

Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola sa terfenadinom (kod pacijenata koji uzimaju flukonazol u multiplim dozama od 400 mg dnevno i više, zasnovano na rezultatma studije interakcija pri ponovljenom doziranju).

Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola sa drugim lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval i metabolišu se preko CYP3A4 kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin.

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u poređenju sa griseofulvinom, dok je ukupni procenat uspešnosti iznosio manje od 20%. Stoga, Flukonazol ne treba primenjivati u lečenju tinea capitis. 

Kriptokokoza

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji kriptokokoze druge lokalizacije (npr. plućna i kožna kriptokokoza) su ograničeni, što ograničava davanje preporuka za doziranje. 

Duboke endemske mikoze

Dokazi za efikasnost flukonazola u terapiji drugih oblika endemske mikoze, kao što su parakokcidiomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka za doziranje. 

Renalni sistem

Flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega. 

Hepatobilijarni sistem

Flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. 

Primena flukonazola je udružena sa retkim slučajevima pojave ozbiljne toksičnosti jetre, uključujući i fatalne ishode, primarno kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjima. U slučaju pojave hepatotoksičnosti povezane sa primenom flukonazola, nije uočena očigledna povezanost sa maksimalnom dnevnom dozom, dužinom terapije, polom ili starosnom dobi pacijenta, i u većini slučajeva je reverzibilna po prestanku terapije. 

Pacijente kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja jetre. 

Pacijente treba uputiti koji simptomi ukazuju na ozbiljan uticaj leka na jetru (važni su astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti a pacijent treba da se javi lekaru. 

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući flukonazol, bili su povezani sa produženjem QT intervala na EKG-u. Za vreme postmarketinškog praćenja, bilo je veoma retkih slučajeva produženja QT intervala i torsade de pointes kod pacijenata koji su uzimali flukonazol. Ovi slučajevi uključivali su pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što je strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija, koji su mogli doprineti pojavi ovih promena. 

Flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana. 

Halofantrin

Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Stoga, ne preporučuje se istovremena primena flukonazola i halofantrina. 

Dermatološke reakcije

Pacijenti su retko razvijali eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Pacijenti oboleli od AIDS-a su više skloni razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenta sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lekom. Ako pacijenti sa invazivnom/ sistemskom gljivičnom infekcijom razviju osip, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom u slučaju pojave bulozne lezije ili eritema multiforme. 

Preosetljivost

U retkim slučajevima, kao i pri primeni drugih azola, zabeležene su anafilaktičke reakcije. 

Citohrom P450

Flukonazol je snažan inhibitor CYP2C9 i umereni inhibitor CYP3A4. Flukonazol je takođe inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene Flukonazolom, koji su istovremeno lečeni lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. 

Terfenadin

Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom. 

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat pa pacijenti sa retkim naslednim problemima netolerancije galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze, ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smeju koristiti ovaj lek.

Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola sa sledećim lekovima: 

Cisaprid : Zabeleženi su izveštaji o kardiološkim događajima uključujući torsade de pointes kod pacijenata koji primaju flukonazol paralelno sa cisapridom. Kontrolisana studija je pokazala da istovremena primena 200 mg flukonazola jednom dnevno i 20 mg cisaprida četiri puta dnevno dovodi do značajnog porasta nivoa cisaprida u plazmi i produženja QT intervala. Paralelna terapija flukonazolom i cisapridom je kontraindikovana. 

Terfenadin: Kod pacijenata koji su istovremeno primali antigljivične azole i terfenadin došlo je do produženja QT intervala, a time i do težih srčanih aritmija, zbog čega su sprovedena ispitivanja interakcije. Jedno ispitivanje u kojem je primenjivan flukonazol u dnevnoj dozi od 200 mg nije pokazalo produženje QT intervala. Drugo ispitivanje sa 400 mg i 800 mg flukonazola dnevno, pokazalo je da kada se flukonazol uzima u dnevnoj dozi od 400 mg i većoj istovremeno sa terfenadinom, značajno se povećava nivo terfenadina u plazmi. Istovremena primena flukonazola, u dozi od 400 mg ili većoj, sa terfenadinom je kontraindikovana.

Potrebno je pažljivo pratiti primenu flukonazola u dozama manjim od 400 mg istovremeno sa terfenadinom. 

Astemizol: Istovremena primena flukonazola sa astemizolom može smanjiti klirens astemizola, usled čega se povećavaju koncentracije astemizola u plazmi, a to dovodi do produženja QT intervala i retkih pojava torsade de pointes. Istovremena primena flukonazola sa astemizolom je kontraindikovana. 

Pimozid: Iako nije ispitivana in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola sa pimozidom može inhibirati metabolizam pimozida. Povećane koncentracije pimozida u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retkih pojava torsade de pointes. Istovremena primena flukonazola sa pimozidom je kontraindikovana. 

Hinidin: Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina. 

Eritromicin: Istovremena primena flukonazola sa eritromicinom može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženje QT intervala, torsade de pointes) i posledično iznenadni prestanak rada srca. Istovremena primena flukonazola sa eritromicinom je kontraindikovana. 

Nije preporučljiva istovremena primena flukonazola sa sledećim lekovima: 

Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP 3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsade de pointes) i posledično dovesti do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba izbegavati.

Potrebni su oprez i prilagođavanje doze kod istovremene primene flukonazola sa sledećim lekovima:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin: Istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do 25%-nog smanjenja PIK i 20%-nog smanjenja poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin, treba razmotriti mogućnost povećanja doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se oralni flukonazol primenjuje istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Utical flukonazola na druge lekove 

Flukonazol je snažan inhibitor citohroma P450 (CYP) izoenzima 2C9 i umereni inhibitor CYP3A4. Takođe, flukonazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Osim primećenih i dokumentovanih interakcija navedenih dole, postoji i rizik od povećanja koncentracija u plazmi drugih jedinjenja koja metabolišu CYP2C9 i CYP3A4, a u slučajevima kada se primenjuju istovremeno sa flukonazolom. Stoga je potreban oprez kada se koriste ovakve kombinacije i potrebno je pažljivo pratiti pacijente. Inhibišuće dejstvo flukonazola na enzim traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom usled dugog poluvremena eliminacije.

Alfentanil: Tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 µg/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK₁₀ alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Može biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila. 

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, treba izvršiti prilagođavanje doze amitriptilina/nortriptilina. 

Amfotericin B: Istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa A. fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat. 

Antikoagulansi: U postmarketinškom periodu, kao i kod ostalih antimikotika, azola, prijavljivana su krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalna krvarenja, hematurija i melena) povezana sa produženjem protrombinskog vremena, kod pacijenata koji uzimaju flukonazol istovremeno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Preporučuje se pažljivo praćenje protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju antikoagulanse kumarinskog tipa. Prilagođavanje doze varfarina može biti potrebno. 

Benzodiazepini (kratkog dejstva) tj. midazolam, triazolam: Nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba pratiti. 

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i primećeno je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu za 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti uzrokovane karbamazepinom. Može biti potrebno prilagođavanje doze karbamazepina u zavisnosti od izmerene koncentracije/dejstva leka. 

Blokatori kalcijumskih kanala: Određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) se metabolišu preko CYP3A4. Flukonazol može povećati sistemsku izloženost antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja. 

Celekoksib: U toku istovremene primene sa flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), C_max i PIK celekoksiba su povećani za 68%, odnosno, 134%. Može biti potrebno smanjivanje doze celekoksiba za polovinu, u slučajevima kada se kombinuje sa flukonazolom. 

Ciklofosfamid: Istovremena primena ciklofosfamida i flukonazola dovodi do povećanja serumskog bilirubina i serumskog kreatinina. Treba naročito voditi računa o tome da kod korišćenja ove kombinacije postoji rizik od povećanja serumskog bilirubina i serumskog kreatinina. 

Fentanil: Zabeležen je jedan fatalan slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno. 

Inhibitori HMG-CoA reduktaze: Rizik od miopatije i rabdomiolize se povećava kada se flukonazol primenjuje istovremeno sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin. Ukoliko je istovremena terapija neophodna, treba pratiti pacijenta u smislu pojave simptoma miopatije i rabdomiolize i nivoa kreatinin-kinaze. Terapiju inhibitorima HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ako se primeti značajno povećanje kreatinin-kinaze ili ako se dijagnostikuje ili posumnja na miopatiju/rabdomiolizu. 

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus): 

Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina. 

Everolimus: Iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4. 

Sirolimus: Flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije. 

Takrolimus: Flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povišene koncentracije takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.

Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74) koji je u najvećoj meri odgovoran za angiotenzin II-receptor antagonizam, koji se javlja u toku terapije losartanom. Potrebno je pažljivo pratiti krvni pritisak kod pacijenata.

 Metadon: Flukonazol može povećati serumsku koncentraciju metadona. Može biti potrebno prilagođavanje doze metadona. 

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): U poređenju sa primenom samog flurbiprofena, C_max flurbiprofena je bila povećana za 23%, a PIK za 81%, kada je bio primenjen istovremeno sa flukonazolom. Slično tome, C_max aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofen] je bila povećana za 15%, a PIK za 82%, kada je istovremeno primenjivan flukonazol sa racemskim ibuprofenom (400 mg) u poređenju sa primenom samog racemskog ibuprofena. 

Iako nije bilo specifičnih ispitivanja, flukonazol ima potencijal da poveća sistemsku izloženost drugim NSAIL koji se metabolišu preko CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje neželjenih dejstava i toksičnosti u vezi sa primenom NSAIL. Može biti potrebno prilagođavanje doze NSAIL. 

Fenitoin: Flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i C_min za 128%. Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbegla toksičnost fenitoina. 

Prednizon: Prijavljen je slučaj da je kod pacijenta kod koga je obavljena transplantacija jetre i koji je bio na terapiji prednizonom došlo do razvoja akutne insuficijencije adrenalnog korteksa onda kada je kod njega prekinuta terapija flukonazolom koja je trajala tri meseca. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom doveo do povećane aktivnosti CYP3A4 koja je zatim dovela do povećanog metabolizma prednizona. Pacijenti koji su na dugotrajnojh terapiji flukonazolom i prednizonom moraju biti pažljivo praćeni nakon prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije adrenalnog korteksa. 

Rifabutin: Flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Prijavljeni su slučajevi uveitisa kod pacijenata kod kojih su istovremeno primenjivani flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina. 

Sakvinavir: Flukonazol povećava PIK sakvinavira za približno 50%, C_max za približno 55% usled inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri preko CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritoavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Može biti potrebno prilagođavanje doze sakvinavira. 

Preparati sulfonilureje: Pokazano je da kod zdravih dobrovoljaca flukonazol produžava poluvreme eliminacije sulfonilureje u serumu koji su istovremeno oralno primenjeni (hlorpropamid, glibenklamid, glipizid i tolbutamid). Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primene. 

Teofilin: U placebo-kontrolisanoj studiji interakcije ovog leka, uzimanje 200 mg flukonazola u periodu od 14 dana dovelo je do smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme za 18%. Kod pacijenata koji primaju visoke doze teofilina ili su na drugi način izloženi povećanom riziku od toksičnosti teofilina trebalo bi obratiti pažnju na pojavu intoksikacije teofilinom tokom uzimanja terapije flukonazola, a terapiju bi trebalo promeniti ukoliko se jave znaci toksičnosti. 

Vinka alkaloidi: Iako nije bilo ispitivanja, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i da dovede do nefrotoksičnosti, moguće usled inhibitornog efekta na CYP3A4. 

Vitamin A: Na osnovu jednog slučaja-izveštaja kod jednog pacijenta koji je dobijao kominovanu terapiju sa all- trans-retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, razvila su se neželjena dejstva na nivou CNS-a i to u formi pseudotumora mozga. Ta dejstva su nestala nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija može biti korišćena, ali treba imati u vidu incidencu neželjenih dejstava na nivou CNS-a. 

Vorikonazol (CYP2C9 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena primena oralnog vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja C_max i PIK_τ vorikonazola za prosečno, 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%), odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat nisu utvrđene. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola. 

Zidovudin: Flukonazol povećava C_max i PIK zidovudina za 84%, odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina. 

Azitromicin: U otvorenoj, randomizovanoj, trostruko unakrsnoj studiji koja je sprovedena na 18 zdravih osoba procenjen je efekat pojedinačne oralne doze od 1200 mg azitromicina na farmakokinetiku pojedinačne oralne doze od 800 mg flukonazola, kao i efekti flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajne farmakokinetičke interakcije između flukonazola i azitromicina. 

Oralna kontraceptivna sredstva: Sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim kontraceptivnim sredstvima u kojima su primenjene ponovljene doze flukonazola. U studiji sa 50 mg flukonazola nije bilo značajnih efekata na nivo nijednog hormona, dok se pri primeni 200 mg flukonazola dnevno PIK etinil-estradiola povećao za 40%, a levonorgestrela za 24%. Malo je verovatno da ova primena ponovljenih doza na bilo koji način utiče na efikasnost kombinovanih oralnih kontraceptivnih sredstava.

Primena u toku trudnoće

Podaci dobijeni za nekoliko stotina trudnica koje su lečene uobičajenim dozama flukonazola (<200mg/dan), koje su primenjivane kao pojedinačne ili kao višestruke doze tokom prvog trimestra, pokazali su da nema neželjenih efekata na fetus. 

Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke bile lečene flukonazolom u trajanju od 3 meseca ili duže i sa visokim dozama (400-800 mg/dan) zbog kokcidiomikoze, ali nije potvrđena direktna povezanost ovih događaja i terapije flukonazolom. Ispitivanja na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost.  

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno. 

Flukonazol u visokim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne sme se primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija. 

Primena u toku dojenja

Flukonazol prelazi u mleko dojilja i dostiže koncentracije niže od onih u plazmi. Dojenje se može nastaviti nakon pojedinačne primene standardne doze od 200 mg flukonazola ili manje. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon visoke doze flukonazola. 

Fertilitet

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja flukonazola na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija dok uzimaju flukonazol i treba ih savetovati da ne upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Kriptokokoza

-Terapija kriptokoknog meningitisa.

Doziranje:Udarna doza: 400 mg prvog dana. Naredne doze: 200 do 400 mg dnevno

Trajanje terapije:Obično najmanje 6 do 8 nedelja.

Kod životno ugrožavajućih infekcija dnevna doza može se povećati na 800 mg

- Terapija održavanja da bi se sprečio relaps kriptokoknog meningitisa kod pacijenata pod visokim rizikom od recidiva

Doziranje:200 mg dnevno 

Trajanje terapije:Neograničeno u dnevnoj dozi od 200 mg

Kokcidiomikoza

Doziranje:200 mg do 400 mg

Trajanje terapije:11meseci do 24 i više meseci, u zavisnosti od pacijenta. 800 mg dnevno može se razmatrati kod nekih infekcija, a naročito kod oboljenja moždanih ovojnica.

Invazivna kandidijaza

Doziranje:Udarna doza: 800 mg prvog dana. Naredne doze: 400 mg dnevno Trajanje terapije:Uglavnom, preporučeno Trajanje terapije:za kandidemiju iznosi 2 nedelje nakon prvog negativnog rezultata kulture krvi i povlačenja znakova i simptoma koji se mogu pripisati kandidemiji.

Terapija mukozne kandidijaze

- Orofaringealna kandidijaza

Doziranje:Udarna doza: 200 mg do 400 mg prvog dana Naredne doze:

100 mg do 200 mg dnevno

Trajanje terapije:7 do 21 dan (sve dok orofaringealna kandidijaza ne bude u remisiji). Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa ozbiljno kompromitovanim imunitetom.

- Ezofagealna kandidijaza

Doziranje:Udarna doza: 200 mg do 400 mg prvog dana.Naredne doze: 100 mg do 200 mg dnevno

Trajanje terapije:14 do 30 dana (sve dok ezofagealna kandidijaza ne bude u remisiji). Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa ozbiljno kompromitovanim imunitetom.

- Kandidurija

Doziranje:200 mg do 400 mg dnevno

Trajanje terapije:7 do 21 dan. Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda kod pacijenata sa ozbiljno kompromitovanim imunitetom.

- Hronična atrofična kandidijaza

Doziranje:50 mg dnevno

Trajanje terapije:14 dana

- Hronična mukokutana kandidijaza

Doziranje:50 mg do 100 mg dnevno 

Trajanje terapije:Do 28 dana. Lek se može primenjivati tokom dužeg vremenskog perioda u zavisnosti od težine infekcije, kompromitovanog imunog sistema i postojeće infekcije.

Prevencija relapsa mukozne kandidijaze kod HIV zaraženih pacijenata koji imaju visok rizik od pojave relapsa

- Orofaringealna kandidijaza

Doziranje:100 mg do 200 mg dnevno ili 200 mg tri puta nedeljno

Trajanje terapije:Tokom neograničenog vremenskog perioda kod pacijenata sa hroničnom imunom supresijom

- Ezofagealna kandidijaza

Doziranje:100 mg do 200 mg dnevno ili 200 mg tri puta nedeljno 

Trajanje terapije:Tokom neograničenog vremenskog perioda kod pacijenata sa hroničnom imunom supresijom.

Genitalna kandidijaza

- Akutna vaginalna kandidijaza 

- Balantitis izazvan kandidom

Doziranje:150 mg

Trajanje terapije:Pojedinačna doza

- Terapija i profilaksa rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje).

Doziranje:150 mg svakog trećeg dana, ukupno 3 doze (1., 4. i 7. dan),

praćeno sa dozom održavanja od 150 mg jednom nedeljno 

Trajanje terapije:Doza održavanja: 6 meseci.

Dermatomikoza

- tinea pedis,

- tinea corporis,

- tinea cruris,

- candida infekcije

Doziranje:150 mg jednom nedeljno ili 50 mg jednom dnevno 

Trajanje terapije:2 do 4 nedelje, tinea pedis može zahtevati terapiju u trajanju do 6 nedelja

- tinea versicolor

Doziranje:300 mg do 400 mg

Trajanje terapije:1 do 3 nedelje jednom nedeljno

Doziranje:50 mg jednom dnevno

Trajanje terapije:2 do 4 nedelje

- tinea unguium (onihomikoza)

Doziranje:150 mg jednom nedeljno

Trajanje terapije:Terapija treba da traje sve dok inficirani nokat ne bude u potpunosti zamenjen (dok ne izraste neinficirani nokat). Ponovno izrastanje noktiju na rukama obično traje 3 do 6 meseci, a na nogama 6 do 12 meseci.

Međutim, brzina rasta kod pojedinaca može varirati u velikoj meri, a zavisi i od starosti. Nakon uspešne terapije dugotrajnih hroničnih infekcija nokti povremeno ostaju izmenjenog oblika.

Profilaksa infekcije kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom

Doziranje:200 mg do 400 mg

Trajanje terapije:Terapiju treba započeti nekoliko dana pre očekivanog nastanka neutropenije i nastaviti je još 7 dana nakon oporavka od neutropenije, nakon što broj neutrofila premaši 1000 ćelija po mm³.

Posebne populacije 

Doziranje kod starijih osoba

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti ” Doziranje kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom”).

Doziranje kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom

Flukonazol se najvećim delom izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Kod jednokratnog doziranja nije potrebno vršiti prilagođavanje doze. Kod bolesnika (uključujući i decu) sa oštećenjem funkcije bubrega koji treba da prime višekratne doze flukonazola, prvog dana terapije se preporučuje primena udarne doze (preporučena doza, prema indikaciji), a zatim se primenjuje dnevno doziranje navedeno u sledećoj tabeli:

Pacijenti koji su redovno na dijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake dijalize; danima kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina. 

Oštećenje funkcije jetre Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, i stoga je flukonazol potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Način primene

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze. 

Kapsule treba progutati cele i nezavisno od unosa hrane.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne sme se premašiti maksimalna doza od 400 mg dnevno. 

Kao i za slične infekcije kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Flukonazol se daje jednom dnevno.

Za decu sa oštećenjem funkcije bubrega videti doziranje u delu ˝Doziranje kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom˝. 

Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega (za ”novorođenčad rođenu u terminu” koja obično ispoljavaju primarnu nezrelost bubrega videti dole). 

Odojčad i deca (starosti od 28 dana do 11 godina):

- Mukozna kandidijaza

Početna doza: 6 mg/kg Naredne doze: 3 mg/kg dnevno

Početna doza može biti primenjena prvog dana da bi se brže postigle koncentracije u stanju ravnoteže

- Invazivna kandidijaza

- Kriptokokni meningitis

Doza: 6-12 mg/kg dnevno

Trajanje terapije:U zavisnosti od težine oboljenja

- Terapija održavanja da bi se sprečio relaps kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokim rizikom od recidiva

Doza: 6 mg/kg dnevno

Trajanje terapije:U zavisnosti od težine oboljenja

- Profilaksa Candida infekcije kod imunokompromitovanih pacijenata

Doza: 3 do 12 mg/kg dnevno

Trajanje terapije:U zavisnosti od obima i trajanja indukovane neutropenije (videti doziranje za odrasle)

Adolescenti (starosti od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek trebalo bi da proceni koje doziranje (za odrasle ili decu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da deca imaju viši klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporedna sistemska izloženost. 

Bezbednost i efikasnost primene leka u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju genitalne kandidijaze nije utvrđena. Trenutno dostupni podaci o bezbednosti za druge pedijatrijske indikacije opisani su u odeljku o neželjenim dejstvima. Ukoliko je terapija genitalne kandidijaze neophodna kod adolescenata (starosti od 12 do 17 godina), doziranje treba da bude isto kao za odrasle osobe. 

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana):

Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu.

Način primene

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze. 

Kapsule treba progutati cele i nezavisno od unosa hrane.

Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom i istovremeno su zabeležene halucinacije i paranoidno ponašanje. U slučaju predoziranja, terapija je simptomatska uz suportivne mere i ispiranje želuca, ako je neophodno.

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina. Forsirana diureza će verovatno ubrzati eliminaciju. Hemodijaliza tokom 3 sata smanjuje nivo flukonazola u plazmi za približno 50%.

Najčešće (>1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećane vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip. 

Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava rangirana je korišćenjem sledeće konvencije:veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100, < 1/10); povremeno (≥ 1/1000, < 1/100); retko (≥ 1/10000, < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), nije poznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema :

anemija -povremeno

agranulocitoza, leukopenija,neutropenija, trombocitopenija -retko

Imunološki poremećaji:

anafilaksa-retko

Poremećaji metabolizma i ishrane:

smanjen apetit-povremeno

hipertrigliceridemija,hiperholesterolemija,hipokalijemija-retko

Psihijatrijski poremećaji:

nesanica, pospanost-povremeno

Poremećaji nervnog sistema:

glavobolja-često

napadi, vrtoglavica, parestezije,poremećaj čula ukusa-povremeno

tremor-retko

Poremećaji na nivou uha i centraza ravnotežu:

vertigo-povremeno

Kardiološki poremećaji:

torsade de pointes produženje QT intervala-retko

Gastrointestinalni poremećaji:

abdominalni bol, dijareja,mučnina, povraćanje-često

opstipacija, dispepsija, flatulencija,suvoća usta-povremeno

Hepatobilijarni poremećaji:

povišeni nivoi alanin- aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze, alkalne fosfataze-često

holestaza, žutica, povišen nivobilirubina-povremeno

insuficijencija jetre, hepatoselularna nekroza, hepatitis, hepatocelularno oštećenje -retko

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

osip-često

erupcija izazvana lekom, urtikaria, pruritus, pojačanoznojenje-povremeno

toksična epidermalna nekroliza,Stevens- Johnson-ov sindrom,akutna generalizovana egzantematozna pustuloza), eksfolijativni dermatitis,angioedem, edem lica, alopecija-retko

Poremećaji mišićno-skeletnog,vezivnog i koštanog tkiva:

mialgija-povremeno

Opšti poremećaji i reakcije namestu primene:

umor, slabost, astenija, groznica -povremeno.

Pedijatrijska populacija

Profil i incidenca neželjenih dejstava i laboratorijskih poremećaja zabeleženih u toku pedijatrijskih kliničkih ispitivanja, izuzev indikacije genitalna kandidijaza, su slični onima koji su zabeleženi kod odraslih.