Glivec

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Kad se Glivec daje istovremeno sa drugim lekovima, postoji mogućnost za interakcije lekova.
Potreban je oprez kada se Glivec uzima sa inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, određenim makrolidima, CYP3A4 supstratima – male terapijske širine (kao što su npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel, hinidin) ili varfarinom i drugim kumarinskim derivatima
Istovremena primena imatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje izloženostleku Glivec, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Stoga treba izbegavati istovremenu primenu jakih induktora CYP3A4 i imatiniba 
Hipotireoidizam
Kod pacijenata kod kojih je obavljena tiroidektomija i koji su na supstitucionoj terapiji levotiroksinom zabeleženi su klinički slučajevi hipotireoidizma tokom terapije lekom Glivec . Nivoe tireostimulirajućeg hormona (TSH) kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti.
Hepatotoksičnost
Metabolizam leka Glivec odvija se uglavnom u jetri, a samo 13% izlučivanja ide preko bubrega. Kod pacijenata sa disfunkcijom jetre (blagom, umerenom ili teškom), perifernu krvnu sliku i enzime jetre treba pažljivo pratiti . Porebno je imati na umu da pacijenti koji imaju GIST mogu da imaju metastaze u jetri koje mogu dovesti do oštećenja funkcije jetre.
Slučajevi oštećenja jetre, uključujući insuficijeniciju i nekrozu jetre, uočeni su kod primene imatiniba. Kad se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima visokih doza, uočava se povećanje broja ozbiljnih hepatičkih reakcija. U slučajevima kada se imatinib kombinuje sa hemioterapijskim režimima, za koje je poznato da su povezani sa disfunkcijom jetre, funkciju jetre treba pažljivo pratiti 
Retencija tečnosti
Pojave teške retencije tečnosti (pleuralna efuzija, edem, plućni edem, ascit, površinski edem) zabeleženi su kod približno 2,5% novodijagnostikovanih pacijenata sa CML-om koji uzimaju lek Glivec. Stoga se posebno preporučuje da se ti pacijenti redovno mere. Neočekivan i brz dobitak na težini treba pažljivo istražiti i, po potrebi, preduzeti odgovarajuće suportivne i terapijske mere. U kliničkim ispitivanjima, došlo je do povećanja incidence ovih događaja kod starijih pacijenata i onih sa prethodnom istorijom srčane bolesti. Stoga treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa srčanom disfunkcijom.
Pacijenti sa srčanom bolešću
Pacijente sa oboljenjem srca, faktorima rizika za srčanu insuficijenciju ili sa bubrežnom insuficijencijom u anamnezi treba pažljivo pratiti, a sve pacijente sa znacima ili simptomima konzistentnim sa srčanom ili
bubrežnom insuficijencijom treba procenjivati i lečiti.
Kod pacijenata koji boluju od hipereozinofilnog sindroma (HES) sa okultnom infiltracijom HES ćelija unutar miokarda, izolovani slučajevi kardiogenog šoka/disfunkcije leve komore su bili povezani sa degranulacijom
HES ćelija nakon uvođenja imatiniba u terapiju. Zabeleženo je da je ovo stanje bilo reverzibilno primenom sistemskih steroida, cirkulacijskih suportivnih mera i uz privremen prestanak primene imatiniba. Povremeno je dolazilo do srčanih neželjenih događaja prilikom primene imatiniba, i zbog toga treba imati na umu obavljanje pažljive procene odnosa korist/rizik terapije imatinibom u populaciji HES/CEL pre započinjanja terapije.
Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti sa rearanžmanom PDGFR gena mogu biti udružene sa visokim koncentracijama eozinofila. Pre nego što se primeni imatinib treba razmotriti procenu kardiologa, rezultate
ehokardiograma i određivanje serumskog troponina kod pacijenata sa HES/CEL, kao i kod pacijenata sa MDS/MPD udruženim sa visokim nivoima eozinofila. Ako bilo koji od ovih pokazatelja nije u granicama
normale, prilikom započinjanja terapije treba razmotriti kontrolni pregled kod specijaliste kardiologije i profilaktičku primenu sistemskih steroida (1-2 mg/kg) tokom jedne do dve nedelje, istovremeno uz imatinib.
Gastrointestinalne hemoragije
U kliničkoj studiji u kojoj su učestvovali pacijenti sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, prijavljene su i gastrointestinalne i intratumorske hemoragije. Na osnovu raspoloživih podataka, nisu identifikovani predisponirajući faktori (npr. veličina tumora, lokacija tumora, poremećaji koagulacije) zbog kojih bi pacijenti sa GIST-om bili izloženi većem riziku od bilo kog tipa hemoragija. Pošto su povećana vaskularnost i sklonost krvarenju karakteristika i deo kliničkog toka GIST-a, treba primeniti standardnu praksu i procedure za praćenje i lečenje hemoragije kod svih pacijenata.
Dodatno, kod pacijenata sa CML, ALL i drugim bolestima, tokom postmarketinškog praćenja leka, prijavljena je i gastrična antralna vaskularna ektazija (GAVE), redak uzročnik gastrointestinalnog krvarenja . Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prekid terapije lekom Glivec.
Sindrom lize tumora
Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora (TLS, eng. tumor lysis syndrome), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i lečenje visokih nivoa mokraćne kiseline pre započinjanja terapije lekom Glivec
Reaktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili
fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.
Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om pre početka lečenja lekom Glivec. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata
za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je posavetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno lečenje lekom Glivec, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije 
Laboratorijski testovi
Treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku tokom terapije lekom Glivec. Terapija pacijenata sa CML lekom Glivec povezivana je sa neutropenijom ili trombocitopenijom. Međutim, pojava ovih citopenija se
verovatno vezuje za stadijum bolesti koji se leči i češće su kod pacijenata sa fazom akceleracije CML ili blastnom krizom u poređenju sa pacijentima u hroničnoj fazi CML. Terapija lekom Glivec može se prekinuti ili
doza redukovati.
Kod pacijenata koji uzimaju Glivec treba redovno pratiti funkciju jetre (transaminaze, bilirubin, alkalnu fosfatazu).
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, izgleda da je izloženost imatiniba u plazmi viša nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, verovatno zbog povišenog nivoa alfa-kiselog glikoproteina u
plazmi (AGP), proteina koji vezuje imatinib, kod ovih pacijenata. Pacijenti sa oštećenjem bubrežne funkcije
treba da prime minimalnu početnu dozu. Pacijenti sa ozbiljnim oštećenjem bubrežne funkcije treba oprezno lečiti. Doza se može smanjiti ukoliko se ne podnosi Dugotrajno lečenje imatinibom može biti povezano sa klinički značajnim padom funkcije bubrega. Zbog toga, funkciju bubrega treba ispitati pre početka terapije imatinibom i pažljivo pratiti tokom terapije, uz posebnu pažnju na one pacijente koji pokazuju faktore rizika za bubrežnu disfunkciju. Ako se uoči bubrežna disfunkcija, potrebno je uvesti odgovarajući nadzor i lečenje u skladu sa standardnim smernicama lečenja.
Pedijatrijska populacija
Prijavljivani su slučajevi usporenog rasta koji se javlja kod dece i mladih u periodu preadolescencije koji primaju imatinib. Nisu poznati dugotrajni efekti na rast dece kod produžene terapije imatinibom. Zbog toga se
preporučuje pažljivo praćenje rasta dece koja su na terapiji imatinibom

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje inhibiraju aktivnost citohrom P450 izoenzima CYP3A4 (npr.inhibitori proteaze kao što su indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, azolni antimikotici
uključujući ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, određeni makrolidi kao što su eritromicin, klaritromicin i telitromicin) mogu da smanje metabolizam i povećaju koncentracije imatiniba. Došlo je do
značajnog povećanja izloženosti imatinibu (srednja Cmax imatiniba je porasla za 26%, a PIK imatiniba je porastao za 40%) kod zdravih ispitanika kad se davao istovremeno sa pojedinačnom dozom ketokonazola (inhibitor
CYP3A4). Treba biti oprezan kad se Glivec primenjuje sa inhibitorima grupe CYP3A4.
Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju imatiniba u plazmi:
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, fosfenitoin, primidon ili Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion) mogu značajno da smanje
izloženost leku Glivec, potencijalno povećavajući rizik od terapijskog neuspeha. Prethodna terapija višestrukim dozama rifampicina od 600 mg praćenim pojedinačnom dozom od 400 mg leka Glivec rezultovala je sniženjem Cmax i PIK(0-∞) za najmanje 54%, odnosno 74%, od vrednosti bez terapije rifampicinom. Slični rezultati zapaženi su kod pacijenata sa malignim gliomima lečenih lekom Glivec dok su uzimali antiepileptike koji indukuju enzime (EIAEDs, eng. Enzyme-inducing anti-epileptic drugs), kao što su karbamazepin, okskarbamazepin i fenitoin. PIK imatiniba u plazmi se smanjio za 73% u poređenju sa pacijentima koji nisu bili na terapiji EIAEDs.
Treba izbegavati istovremenu primenu rifampicina ili drugih snažnih induktora CYP3A4 i imatiniba.
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može menjati pod uticajem leka Glivec Imatinib povećava srednju Cmax i PIK simvastatina (supstrata CYP3A4) 2 puta, odnosno 3,5-puta, ukazujući na inhibiciju CYP3A4 imatinibom. Stoga se preporučuje oprezno davanje leka Glivec sa supstratima CYP3A4 koji imaju malu terapijsku širinu (npr. ciklosporin, pimozid, takrolimus, sirolimus, ergotamin, diergotamin, fentanil,
alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaksel i hinidin). Lek Glivec može da poveća koncentracije drugih lekova u plazmi, koji se metabolišu preko CYP3A4 (npr. triazolobenzodiazepini, dihidropiridinski blokatori
kalcijumskih kanala, određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze, tj. statini, itd.). Zbog poznatog rizika od krvarenja kada se varfarin primenjuje zajedno sa imatinibom (npr. hemoragije), pacijenti kojima su potrebni antikoagulansi treba da primaju niskomolekularni ili standardni heparin umesto kumarinskih derivata kao što je varfarin.
In vitro Glivec inhibira aktivnost izoenzima CYP2D6 citohroma P450 u koncentracijama sličnim onima koje utiču na aktivnost CYP3A4. Imatinib od 400 mg primenjen dva puta dnevno ima inhibitorni efekat na CYP2D6-
posredovani metabolizam metoprolola, gde su Cmax i PIK metoprolola povećani za približno 23% (90%CI [1,16-1,30]). Izgleda da nije potrebno prilagođavanje doze kad se imatinib daje istovremeno sa supstratima CYP2D6, međutim, treba biti oprezan kod supstrata CYP2D6 sa malom terapisjkom širinom, kao što je metoprolola.
Pacijente na terapiji metoprololom treba klinički pratiti.
In vitro, Glivec inhibira O-glukuronidaciju paracetamola sa Ki vrednošću od 58,5 mikromol/L. Ova inhibicija nije zabeležena in vivo nakon primene 400 mg leka Glivec i 1000 mg paracetamola. Više doze leka Glivec i
paracetamola nisu ispitivane.
Stoga treba biti oprezan kad se istovremeno daju visoke doze leka Glivec i paracetamol.
Ako se tireoidektomisanim pacijenatima koji primaju levotiroksin, istovremeno daje Glivec, izloženost levotiroksinu u plazmi može biti smanjena . Stoga se preporučuje oprez. Međutim, mehanizam uočene interakcije je za sada nepoznat.
Kod pacijenata sa Ph+ ALL, postoji kliničko iskustvo sa istovremenim primenom leka Glivec sa hemioterapijom, ali interakcije između imatiniba i lekova iz protokola hemoterapije nisu dobro utvrđene.
Neželjena reakcije imatiniba, tj. hepatotoksičnost, mijelosupresija i druga, mogu se pojačati i bilo je izveštaja da istovremena primena sa L-asparaginazom može da se poveže sa povećanom hepatotoksičnošću . Stoga primena leka Glivec u kombinaciji zahteva posebnu opreznost. 

Žene u reproduktivnom periodu
Ženama koje su u reproduktivnom periodu mora se savetovati da primenjuju efikasnu kontracepciju tokom lečenja.
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o primeni imatiniba kod trudnica. Studije na životinjama su međutim pokazale reproduktivnu toksičnost, a potencijalni rizik za fetus je nepoznat. Lek Glivec ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako nije zaista neophodno. Ako se primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinju treba obavestiti o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Postoje ograničeni podaci o distribuciji imatiniba u humano mleko. U studijama izvedenim na dve dojilje ustanovljeno je da se i imatinib i njegovi aktivni metaboliti mogu naći u humanom mleku. Odnos koncentracije leka u mleku i plazmi ispitivan kod jedne pacijentkinje bio je 0,5 za imatinib i 0,9 za metabolite, što ukazuje na veću distribuciju metabolita u mleko. Uzimajući u obzir kombinovanu koncentraciju imatiniba i metabolita i maksimalni dnevni unos mleka odojčadi, očekuje se niska ukupna izloženost (~ 10% terapijske doze). Ipak, s obzirom na to da efekati izloženosti niskim dozama imatiniba kod odojčadi nisu poznati, žene koje su na terapiji imatinibom ne bi trebalo da doje.
Fertilitet
U nekliničkim studijama, fertilitet mužjaka i ženki pacova nije bio ugrožen . Nisu sprovedena ispitivanja na pacijentima koji primaju Glivec i njegovom uticaju na plodnost i gametogenezu. Pacijenti koji su zabrinuti u vezi sa uticajem leka Glivec na fertilitet treba da se konsultuju sa svojim lekarom.

Pacijente treba savetovati da mogu da osete neželjena dejstva poput vrtoglavice, zamagljenog vida ili pospanosti tokom terapije imatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja
mašinama.

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u terapiji pacijenata sa hematološkim malignitetima i malignim sarkomima, na odgovarajući način.
Za doze koje su drugačije od 400 mg i 800 mg (videti niže navedenu preporuku za doziranje), potrebno je koristiti deljive tablete od 100 mg, dostupne na tržištu.
Propisana doza bi trebalo da bude data oralno, uz obrok i veliku čašu vode, kako bi se umanjio rizik od gastrointestinalnih iritacija. Doze od 400 mg ili 600 mg treba primenjivati jednom dnevno, dok dnevnu dozu od 800 mg treba podeliti u dve pojedinačne doze od po 400 mg, ujutro i uveče.
Za pacijente koji ne mogu da gutaju film tablete, tablete se mogu rastvoriti u čaši vode ili soka od jabuke.
Potreban broj tableta bi trebalo staviti u napitak odgovarajuće zapremine (približno 50 mL za tabletu od 100 mg i 200 mL za tabletu od 400 mg) i promešati kašikom. Rastvor bi trebalo odmah popiti nakon kompletnog
rastvaranja tableta.
Doziranje za CML kod odraslih pacijenata
Preporučena doza leka Glivec iznosi 400 mg/dan za odrasle pacijente u hroničnoj fazi CML. Hronična faza CML se definiše kada su zadovoljeni svi navedeni kriterijumi: blastociti < 15% u krvi i koštanoj srži, bazofili u
perifernoj krvi < 20%, trombociti >100 x 109/L.
Za odrasle pacijente u ubrzanoj fazi bolesti, preporučena doza leka Glivec je 600 mg/dan. Ubrzana faza se definiše prisustvom bilo kog od navedenih kriterijuma: blastociti ≥ 15% ali <30% u krvi ili koštanoj srži,
blastociti plus promijelociti ≥ 30% u krvi ili koštanoj srži (pod uslovom da blastocita ima <30%), bazofili u perifernoj krvi ≥20%, trombociti <100 x 109
/L bez obzira na terapiju
Za pacijente u blastnoj krizi preporučena doza leka Glivec iznosi 600 mg/dan. Blastna kriza se definiše kao prisustvo ≥ 30% blastocita u krvi ili koštanoj srži ili ekstramedularna bolest osim hepatosplenomegalije.
Trajanje terapije: U kliničkim studijama, terapija lekom Glivec se nastavlja do progresije bolesti. Nije ispitivan efekat prekidanja terapije posle postizanja kompletnog citogenetskog odgovora.
Povećanje doze sa 400 mg na 600 mg ili na 800 mg kod pacijenata čija je bolest u hroničnoj fazi, ili sa 600 mg na maksimalnih 800 mg/dan (primenjeno dva puta dnevno po 400 mg) može se razmotriti kod pacijenata u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi u odsustvu teških neželjenih reakcija na lek i teške, za leukemiju nevezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u
postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili
citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećanje doze s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri primeni viših doza.
Doziranje za CML kod dece
Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2
). Doza od 340 mg/m2 dnevno se preporučuje za decu sa hroničnom fazom CML i uznapredovalom fazom CML (a da se ne pređe ukupna doza od
800 mg). Lek se može dati u vidu jedne dnevne doze ili se alternativno dnevna doza može podeliti u dva davanja
– jedno ujutro, a drugo uveče. Preporučena doza je za sada zasnovana na malom broju pedijatrijskih pacijenata. Ne postoje iskustava sa primenom leka kod dece mlađe od 2 godine.
Povećanje doze od 340 mg/m2
dnevno do 570 mg/m2
dnevno (a da se ne prekorači ukupna doza od 800 mg)
može se razmotriti kod dece kod koje nema teških neželjenih reakcija na lek, i teške, sa leukemijom nepovezane, neutropenije ili trombocitopenije u sledećim okolnostima: progresija bolesti (u bilo kom trenutku); neuspeh u
postizanju zadovoljavajućeg hematološkog odgovora posle najmanje 3 meseca terapije; neuspeh u postizanju citogenetskog odgovora posle 12 meseci terapije; ili gubitak prethodno postignutog hematološkog i/ili
citogenetskog odgovora. Pacijente treba pažljivo pratiti nakon povećavanja doza s obzirom na potencijal za povećanu incidencu neželjenih reakcija pri višim dozama.
Doziranje za Ph+ ALL kod odraslih pacijenata
Preporučena doza leka Glivec kod odraslih pacijenata sa Ph+ALL iznosi je 600 mg/dan. Hematološki eksperti u lečenju ove bolesti treba da vrše nadzor nad terapijom kroz sve faze lečenja.
Raspored terapije: Na osnovu postojećih podataka, pokazano je da je lek Glivec efikasan i bezbedan kada se primenjuje u dozi od 600 mg/dan u kombinaciji sa hemioterapijom u fazi indukcije, fazi konsolidacije i fazi
održavanja hemioterapije kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ ALL.
Trajanje terapije lekom Glivec može da varira u zavisnosti od odabranog programa lečenja, ali uglavnom, duža izloženost leku Glivec dala je bolje rezultate.
Kod odraslih pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom Ph+ALL, monoterapija lekom Glivec primenjenim u dozi od 600 mg/dan je bezbedna, efikasna i može se davati sve do pojave progresije bolesti.
Doziranje za Ph+ ALL kod dece
Doziranje kod dece treba da bude zasnovano na telesnoj površini (mg/m2
). Kod dece sa Ph+ ALL, preporučuje se primena dnevne doze od 340 mg/m2
(pri tome se ne sme preći ukupna doza od 600 mg).
Doziranje za MDS/MPD
Preporučena doza leka Glivec je 400 mg/dan za odrasle pacijente sa MDS/MPD.
Trajanje terapije: u jedinom do danas sprovedenom kliničkom ispitivanju, terapija lekom Glivec je nastavljena sve do progresije bolesti . U vreme analize, medijana dužine terapije iznosila je 47 meseci (24 dana - 60 meseci).
Doziranje za HES/CEL
Preporučena doza leka Glivec je 100 mg/dan za odrasle pacijente sa HES/CEL.
Povećanje doze od 100 mg do 400 mg može se razmotriti, u odsustvu neželjenih dejstava, ako procene pokažu nezadovoljavajući odgovor na terapiju.
Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima koristi od nje.
Doziranje za GIST
Preporučena doza leka Glivec iznosi 400 mg/dan kod pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim malignim GIST-om.
Postoje ograničeni podaci o efektu povećanja doze od 400 mg do 600 mg ili 800 mg kod pacijenata kod kojih se javlja progresija pri nižim dozama .
Trajanje terapije: U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa GIST-om, terapija lekom Glivec je nastavljena do progresije bolesti. U vreme analize, medijana dužine terapije bila je 7 meseci (7 dana do 13 meseci). Efekat
prekidanja terapije nakon postizanja terapijskog odgovara nije ispitivan.
Preporučena doza leka Glivec je 400 mg/dan kod adjuvantne terapije odraslih pacijenata nakon resekcije GIST-a.
Optimalno trajanje terapije još uvek nije tačno utvrđeno. Dužina terapije u kliničkoj studiji koje podržava ovu indikaciju je bila 36 meseci 
Doziranje za DFSP
Preporučena doza leka Glivec je 800 mg/dan kod odraslih pacijenata sa DFSP.
Prilagođavanje doze kod neželjenih reakcija
Nehematološke neželjene reakcije
Ako se razvije teška nehematološka reakcija kod primene leka Glivec, terapija se mora prekinuti dok se taj događaj ne razreši. Nakon toga, terapija se može nastaviti, ukoliko je potrebno, u zavisnosti od početne težine neželjenog događaja.
Ukoliko dođe do povećanja nivoa bilirubina > 3 puta iznad utvrđene gornje granice normale (IULN, eng. Institutional upper limit normal) ili vrednosti transaminaza jetre >5 x IULN, treba prekinuti primenu leka Glivec
dok se nivoi bilirubina ne vrate na vrednost < 1,5 x IULN, a vrednosti transaminaza na < 2,5 x IULN. Terapija lekom Glivec se potom može nastaviti sa smanjenom dnevnom dozom leka. Kod odraslih, doza treba da se smanji sa 400 mg na 300 mg ili sa 600 na 400 mg, ili sa 800 mg na 600 mg, a kod dece sa 340 na 260 mg/m 2/dan.
Hematološke neželjene reakcije
U slučaju teške neutropenije i trombocitopenije preporučuje se smanjivanje doze ili prekid terapije kako je naznačeno u tabeli koja sledi.
Prilagođavanje doze kod neutropenije i trombocitopenije:
HES/CEL (početna doza: 100 mg)         ANC < 1,0 x 109/L            1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude 
                                                             i/ili                                1,5 x 109/L, a trombociti 75 x 109/L
                                                    trombociti < 50 x 109/L           2. Nastaviti terapiju lekom Glivec
                                                                                                  prethodnom dozom (tj., doza pre
                                                                                                  pojave teške neželjene reakcije)
Hronična faza CML, MDS/MPD i             ANC < 1,0 x 109/L            1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude 
GIST (početna doza 400 mg),                     i/ili                             1,5 x109/L, a trombociti 75 x 109/L
HES/CEL (pri dozi od 400 mg)             trombociti < 50 x 109/L      2. Nastaviti lečenje lekom Glivec
                                                                                                  prethodnom dozom (tj., doze pre
                                                                                                  pojave teške neželjene reakcije)
                                                                                                  3. U slučaju rekurencije ANC < 1,0 x 109/L i/ili                                                                                                                trombocita < 50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti                                                                                                       terapiju lekom Glivec sa smanjenom dozom od 300 mg.
Hronična CML kod dece (pri dozi           ANC < 1,0 x 109/L            1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude
od 340 mg/m2)                                       i/ili                               1,5 x 109/L, a trombociti 75 x 109/L
                                                     trombociti < 50 x 109/L           2. Nastaviti lečenje lekom Glivec prethodnom dozom                                                                                                      (tj., doze pre pojave teške neželjene reakcije)
                                                                                                   3. U slučaju rekurencije ANC < 1,0 x 109/L i/ili                                                                                                                 trombocita < 50 x 109/L, ponoviti korak 1 i nastaviti
                                                                                              terapiju lekom Glivec sa smanjenom dozom od 260 mg/m2
Ubrzana faza CML i blastna kriza            aANC < 0,5 x 109/L      1. Proveriti da li je citopenija povezana sa leukemijom 
kod Ph+ ALL (početna doza je                    i/ili                           (aspirat ili biopsija koštane srži)
600 mg)                                                trombociti < 10 x 109/L   2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom,                                                                                                                 smanjiti dozu leka Glivec na 400 mg.
                                                                                      3. Ako citopenija perzistira 2 nedelje, smanjiti dalje do 300 mg.
                                                                                       4. Ako citopenija perzistira 4 nedelje a i dalje nije povezana sa
                                                                                      leukemijom, prekinuti primenu leka Glivec sve dok ANC ne
                                                                                      bude 1 x 109 /L, a trombociti 20x 109 /L i tek zatim                                                                                                    nastaviti terapiju sa 300 mg.
Ubrzana faza CML-a i blastna              aANC < 0,5 x 109/L        1. Proveriti da li je citopenija povezana sa leukemijom
kriza kod dece (početna doza je                    i/ili                     (aspirat ili biopsija koštane srži)
340 mg/m2)                                    trombociti < 10 x 109/L     2. Ako citopenija nije povezana sa leukemijom, smanjiti                                                                                                    dozu leka Glivec na 260 mg/m2
                                                                                               3. Ako citopenija perzistira 2 nedelje, smanjiti dalje dozu                                                                                                 na 200 mg/m2
                                                                                               4. Ako citopenija perzistira 4 nedelje a i dalje nije                                                                                                           povezan sa leukemijom, prestati sa primenom leka Glivec                                                                                                 sve dok ANC ne bude 1 x 109 /L, a trombociti 20 x                                                                                                      109/L i tek zatim nastaviti terapiju sa 200 mg/m2
DFSP (primena doze od 800 mg)           ANC < 1,0 x 109/L         1. Prekinuti terapiju lekom Glivec sve dok ANC ne bude
                                                               i/ili                           1,5 x 109/L, a trombociti 75 x 109/L.
                                                       trombociti < 50 x 109/L     2. Nastaviti terapiju lekom Glivec sa 600 mg.
                                                                                               3. U slučaju rekurencije ANC <1,0 x 109/L i/ili trombociti                                                                                                 <50 x 109/L,ponoviti korak 1 i nastaviti sa primenom leka                                                                                                  Glivec sa smanjenom dozom od 400 mg/m2
ANC (absolute neutrophil count) = apsolutni broj neutrofila a javlja se nakon bar jednog meseca terapije
Posebne populacije:
Pedijatrijska primena: Nema iskustava sa primenom leka Glivec kod dece sa CML-om mlađe od 2 godine i kod dece sa Ph+ ALL mlađe od 1 godine. Postoji veoma ograničeno iskustvo kod dece sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL.
Bezbednost i efikasnost imatiniba kod dece mlađe od 18 godina sa MDS/MPD, DFSP, GIST i HES/CEL nisu ustanovljene u kliničkim ispitivanjima. 
Insuficijencija jetre: Imatinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijentima sa blagom, umerenom ili teškom disfunkcijom jetre treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno. Doza se može redukovati ako se lek ne podnosi 
Klasifikacija disfunkcije jetre:
Disfunkcija jetre     Testovi funkcije jetre
Blaga                      Ukupni bilirubin: = 1,5 ULN AST: >ULN (može biti                                          normalan ili ULN)                                                      Umerena                 Ukupni bilirubin: > 1,5-3,0 ULN AST: bilo koja vrednost Teška                      Ukupni bilirubin: >3-10 ULN AST: bilo koja vrednost    ULN (eng. upper limit of normal for the institution) = institucionalna gornja granica normale AST = aspartat aminotransferaza Insuficijencija bubrega: Pacijentima sa poremećajem funkcije bubrega ili na dijalizi treba dati minimalnu preporučenu dozu od 400 mg dnevno kao početnu dozu. Međutim, kod ovih pacijenata se preporučuje oprez. Doza se može smanjiti u slučaju lošeg podnošenja leka. Ako se podnosi doza se može povećati usled nedovoljne efikasnosti . Starije osobe: Farmakokinetika imatiniba nije posebno izučavana kod starijih osoba. Nisu zapažene značajne farmakokinetičke razlike vezane za godine kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima koja su uključivala preko 20% pacijenata od 65 godina i starijih. Nije neophodna posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Iskustvo sa dozama većim od preporučenih terapijskih doza je ograničeno. Izolovani slučajevi predoziranja lekom Glivec su spontano prijavljivani ili su objavljeni u literaturi.U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo
posmatrati i primeniti adekvatnu simptomatsku terapiju. Prijavljeni ishod u ovim slučajevima je bio ,,poboljšanje’’ ili ,,oporavak’’. Događaji koji su prijavljivani kod različitih opsega doza su sledeći:
Populacija odraslih
1200 do 1600 mg (trajanje varira od 1 do 10 dana): mučnina, povraćanje, proliv, osip, crvenilo, otok, oticanje, umor, mišićni spazam, trombocitopenija, pancitopenija, abdominalni bol, glavobolja, smanjen apetit.
1800 do 3200 mg (najviše 3200 mg dnevno tokom 6 dana): slabost, mialgija, povišene vrednosti kreatinin fosfokinaze, povišene vrednosti bilirubina, gastrointestinalni bol.
6400 mg (pojedinačna doza): u literaturi je objavljen jedan slučaj pacijenta koji je imao mučninu, povraćanje, abdominalni bol, pireksiju, oticanje lica, smanjen broj neutrofila, povišenu vrednost transaminaza.
8 do 10 g (pojedinačna doza): prijavljivani su povraćanje i gastrointestinalni bol.
Pedijatrijska populacija
Kod jednog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 400 mg javilo se povraćanje, proliv i anoreksija, dok je kod drugog trogodišnjeg dečaka koji je bio izložen pojedinačnoj dozi od 980 mg došlo je do
smanjenja broja leukocita i dijareje.
U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo posmatrati i dati mu adekvatnu suportivnu terapiju

Neželjene reakcije zabeležene u više nego jednom izolovanom slučaju, navedene su ispod, prema klasi sistema organa i prema učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100 do <1/10), povremene (≥1/1000 do <1/100), retke (≥l/10000 do <1/1000), veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva predstavljena su redom prema učestalosti, počevši od najčešćih.
Neželjene reakcije i njihove učestalosti prikazane u Tabeli 1.
Tabela 1 Tabelarni sažetak neželjenih reakcija
Infekcije i infestacije                                                                            Povremene:               Herpes zoster, herpes simplex, nazofaringitis,                                               pneumonija1 , sinuzitis, celulitis, infekcija gornjeg                                       respiratornog trakta, influenca, infekcija urinarnog                                     trakta, gastroenteritis, sepsa
Retka:                       Gljivične infekcije
Nepoznate
učestalosti:                Reaktivacija hepatitisa B
Benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)
Retka:                       Sindrom lize tumora
Nepoznate
učestalosti:               Krvarenje tumora/nekroza tumora*
Imunološki poremećaji
Nepoznate
učestalosti:               Anafilaktički šok*
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Veoma česte:            Neutropenija, trombocitopenija, anemija
Česte:                      Pancitopenija, febrilna neutropenija
Povremene:              Trombocitemija, limfopenija, depresija koštane srži,                                    eozinofilija, limfadenopatija
Retka:                      Hemolitička anemija
Poremećaji metabolizma i ishrane
Česta:                      Anoreksija
Povremene:              hipokalemija, povećan apetit, hipofosfatemija,                                            smanjen apetit, dehidratacija, giht, hiperurikemija,                                    hiperkalcemija, hiperglikemija, hiponatremija
Retke:                      hiperkalemija, hipomagnezemija
Psihijatrijski poremećaji
Česta:                      insomnija
Povremene:             depresija, slabljenje libida, anksioznost
Retka:                     stanje konfuzije
Poremećaji nervnog sistema
Veoma česta:           Glavobolja2
Česte:                     Vrtoglavica, parestezija, poremećaj ukusa, hipoestezija
Povremene:             Migrena, somnolencija, sinkopa, periferna neuropatija,                                poremećaj pamćenja, išijas, sindrom nemirnih noge,                                    tremor, cerebralna hemoragija
Retke:                     Povišen intrakranijalni pritisak, konvulzije, optički                                       neuritis
Nepoznate
učestalosti:            Cerebralni edem*
Poremećaji na nivou oka
Česte:                    Edem kapaka, povećana lakrimacija, konjunktivalna                                    hemoragija, konjunktivitis, suvo oko, zamagljen vid
Povremene:            Iritacija oka, bol u oku, orbitalni edem, krvarenje                                       sklere, retinalna hemoragija, blefaritis, makularni edem
Retke:                    Katarakta, glaukom, edem papile
Nepoznate
učestalosti:            Hemoragije u staklastom telu*
Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Povremene:           Vertigo, tinitus, gubitak sluha
Kardiološki poremećaji
Povremene:            Palpitacije, tahikardija, kongestivna srčana                                                 insuficijencija3, plućni edem
Retke:                    Aritmija, atrijalna fibrilacija, srčani zastoj, infarkt                                     miokarda, angina pektoris, perikardna efuzija
Nepoznate
učestalosti:           Perikarditis*, srčana tamponada* 
Vaskularni poremećaji4
Česte:                   Crvenilo, hemoragija
Povremene:           Hipertenzija, hematom, subduralni hematom, periferna                              hladnoća, hipotenzija, Raynaud-ov fenomen
Nepoznate
učestalosti:          Tromboza/embolija*
Respiratorni, torakalni i medijastinumski poremećaji
Česte:                  Dispneja, epistaksa, kašalj
Povremene:          Pleuralna efuzija5, faringolaringealni bol, faringitis
Retke:                 Pleuritični bol, plućna fibroza, plućna hipertenzija,                                     plućna hemoragija
Nepoznate
učestalosti:         Akutna respiratorna insuficijencija10*, intersticijumska                                bolest pluća
Gastrointestinalni poremećaji
Veoma česte:      Mučnina, dijareja, povraćanje, dispepsija, abdominalni                                bol6
Česte:                flatulencija, distenzija abdomena, gastroezofagealni                                    refluks, konstipacija, suva usta, gastritis
Povremene:       Stomatitis, ulceracije u ustima, gastrointestinalna                                      hemoragija7, podrigivanje, melena, ezofagitis, ascites,                                gastrični ulkus, hematemeza, heilitis, disfagija, pankreatitis
Retke:              Kolitis, ileus, inflamatorna bolest creva
Nepoznate
učestalosti:       Ileus/intestinalna opstrukcija*, gastrointestinalna                                        perforacija*, divertikulitis*, gastrična antralna vaskularna                            ektazija (GAVE)*
Hepatobilijarni poremećaji
Česte:               Povišene vrednosti enzima jetre
Povremene:      Hiperbilirubinemija, hepatitis, žutica
Retke:              Insuficijencija jetre8, nekroza jetre
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Veoma česte:    Periorbitalni edem, dermatitis/ekcem/osip
Česte:              Svrab, otok lica, suva koža, eritem, alopecija, noćno                                   znojenje, reakcija fotosenzitivnosti
Povremene:      Pustulozni osip, kontuzija, pojačano znojenje, urtikarija,                            ekhimoza, povećana sklonost modricama, hipotrihoza,                               hipopigmentacija kože, eksfolijativni dermatitis,                                         onihoklazija, folikulitis, petehije, psorijaza, purpura,
                       hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije
Retke:            Akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweet-ov sindrom),                         obezbojenje nokata, angioneurotski edem, vezikulni osip,                           multiformni eritem, leukocitoklastni vaskulitis, Stevens-                               Johnson-ov sindrom, akutni generalizovani pustulozni                                    egzantem (AGPE)
Nepoznate
učestalosti:    sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna                                 keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroza*,                           osip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim                                       simptomima (DRESS)*
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Veoma česte:  bol u kostima9
Česta:            Otok zglobova
Povremene:    Ukočenost zglobova i mišića
Retke:            Mišićna slabost, artritis, rabdomioliza/miopatija
Nepoznate
učestalosti:    Avaskularna nekroza/nekroza kuka*, zastoj u rastu kod dece*
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremene:    Bubrežni bol, hematurija, akutna bubrežna insuficijencija,                          povećana učestalost mokrenja
Nepoznate
učestalosti:    Hronična bubrežna insuficijencija
Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki
Povremene:   Ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, neuredna                         menstruacija, seksualna disfunkcija, bol u bradavicama,                               uvećanje dojki, edem skrotuma
Retke:            Hemoragija žutog tela/hemoragijska cista na jajniku
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene leka
Veoma česte:  Retencija tečnosti i edem, zamor
Česte:            Slabost, pireksija, anasarka, drhtavica, ukočenost
Povremene:    Bol u grudima, slabost
Laboratorijska ispitivanja
Veoma česta   Povećanje telesne mase
Česta             Smanjenje telesne mase
Povremene:    Povećanje nivoa kreatinina u krvi, povećanje vrednosti                                kreatin fosfokinaze u krvi, povećanje vrednosti laktat                                  dehidrogenaze u krvi, povećanje vrednosti alkalne fosfataze                        u krvi
Retke:            Povećanje vrednosti amilaze u krvi
* Ovi tipovi reakcija su prijavljeni uglavnom u postmarketinškom iskustvu sa lekom Glivec. Ovo uključuje spontane prijave slučajeva kao i teška neželjena dejstva iz tekućih ispitivanja, programa proširenog pristupa, kliničkih farmakoloških studija i istraživačkih studija u neodobrenim
indikacijama. Budući su ove reakcije prijavljene od strane populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili utvrditi uzročnu povezanost sa izloženošću imatinibu.
1 Pneumonija je najčešće prijavljivana kod pacijenata sa transformisanom CML-om i pacijenata sa GIST-om.
2 Glavobolja je bila najčešća kod pacijenata sa GIST-om.
3 Po principu pacijent-godina, srčani događaji, uključujući kongestivnu srčanu insuficijenciju su bili češći kod pacijenata sa transformisanom CML nego kod onih sa hroničnom CML
4 Crvenilo se najčešće javljalo kod pacijenata sa GIST-om, a krvavljenje (hematom, hemoragija) najčešće kod pacijenata sa GIST i transformisanom CML-om (CML-AP i CML-BC).
5 Pleuralna efuzija bila je češća kod pacijenata sa GIST-om i pacijenata sa transformisanom CML-om (CML-AP i CML-BC) nego kod pacijenata sa hroničnom CML-om.
6+7 Bol u abdomenu i gastrointestinalna hemoragija bili su najčeši kod pacijenata sa GIST-om.
8 Prijavljeni su i neki fatalni slučajevi nekroze i insuficijencije jetre.
9 Mišićno-skeletni bol i srodni događaji bili su češće zapaženi kod pacijenata sa CML-om nego kod onih sa GIST-om.
10 Prijavljeni su fatalni slučajevi kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću, teškom infekcijom, teškom neutropenijom i drugim teškim udruženim stanjima Poremećaji u laboratorijskim testovima
Hematologija
Kod CML, citopenija, a posebno neutropenija i trombocitopenija, bile su stalno prisutan nalaz u svim ispitivanjima, sa nagoveštajem veće učestalosti pri višim dozama ≥ 750 mg (faza I studije). Međutim, pojava citopenija takođe jasno zavisi od stadijuma bolesti, a učestalost neutropenija gradusa 3 ili 4 (ANC < 1,0 × 109 /L) i trombocitopenija (broj trombocita < 50 × 109
/L) bila je između 4 i 6 puta viša u blastnoj krizi i ubrzanoj fazi
(59-64% i 44-63% za neutropeniju i trombocitopeniju, respektivno) u poređenju sa novodijagnostikovanim pacijentima u hroničnoj fazi CML (16,7% neutropenija i 8,9% trombocitopenija). Kod novodijagnostikovane
CML u hroničnoj fazi, neutropenija gradusa 4 (ANC < 0,5 × 109/L) i trombocitopenija (broj trombocita <10 × 109 /L) zapažene su kod 3,6% , odnosno < 1% pacijenata. Medijana trajanja neutropenijskih i
trombocitopenijskih epizoda obično se kreće između 2 i 3 nedelje, odnosno, od 3 do 4 nedelje. Ovi događaji mogu se obično kontrolisati ili smanjivanjem doze ili prekidanjem terapije lekom Glivec, ali u retkim
slučajevima dolazi do trajnog prekida terapije. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML najčešće zapažene toksičnosti bile su citopenije gradusa 3 ili 4 uključujući neutropeniju, trombocitopeniju i anemiju. Ovo se obično
javlja u toku prvih nekoliko meseci terapije.
U studiji pacijenata sa neresektabilnim i/ili metastatskim GIST-om, anemija gradusa 3 i 4 prijavljena je kod 5,4%, odnosno 0,7% pacijenata i moguća je povezanost sa gastrointestinalnim ili intratumorskim krvavljenjima,
bar kod nekoliko pacijenata. Neutropenija gradusa 3 i 4 viđena je kod 7,5%, odnosno 2,7% pacijenata, a trombocitopenija gradusa 3 kod 0,7% pacijenata. Ni kod jednog pacijenata se nije razvila trombocitopenija
gradusa 4. Smanjenje broja leukocita (WBC) i neutrofila javljalo se uglavnom tokom prvih šest nedelja terapije, nakon čega su se vrednosti relativno stabilizovale.
Biohemija
Kod pacijenata sa CML izraženo povišenje transaminaza (<5% pacijenata) ili bilirubina (<1%) obično je regulisano smanjenjem doze ili prekidanjem davanja leka (medijana trajanja ovih epizoda bila je približno jedna
nedelja). Trajni prekid terapije zbog poremećaja u testovima funkcije jetre zabeležen je kod manje od 1% pacijenata sa CML. Kod pacijenata sa GIST-om (studija B2222), zapažene su povišene vrednosti ALT (alanin
aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 6,8% pacijenata, a povišene AST (aspartat aminotransferaze) gradusa 3 ili 4 kod 4,8% pacijenata. Povećanje bilirubina bilo je manje od 3%.
Bilo je slučajeva citolitičkog i holestaznog hepatitisa i insuficijencije jetre; kod nekih od njih ishod je bio fatalan, uključujući jednog pacijenta sa visokom dozom paracetamola.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reaktivacija hepatitisa B
Zabeležena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda