Intratect

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Preosetljivost na humane imunoglobuline, posebno kod pacijenata sa antitelima na IgA.

Neke ozbiljne neželjene reakcije mogu biti u vezi sa brzinom infuzije. Preporučena brzina infuzije mora biti strogo poštovana. Pacijenti se moraju redovno kontrolisati i pažljivo posmatrati kako bi se primetili eventualni simptomi tokom perioda primene infuzije.

Neke neželjene reakcije se mogu javljati mnogo češće

• u slučaju velike brzine infuzije;
• kod pacijenata koji primaju normalne humane imunoglobuline prvi put ili, u retkim slučajevima, kada je proizvod koji sadrži normalni humani imunoglobulin zamenjen ili ako je prošlo mnogo vremena od prethodne infuzije..

  Moguće komplikacije se često mogu izbeći ako se obezbedi sledeće:

• da pacijenti nisu osetljivi na humani normalni imunoglobulin tako što će se prvo početi sa sporim injektovanjem proizvoda, početnom brzinom od 1,4 mL/kg/h što odgovara 0,023 mL/kg/min.
• da su pacijenti pažljivo posmatrani tokom celog perioda infuzije na pojavu bilo kog simptoma. Posebno, pacijenti koji prethodno nisu primali humani normalan imunoglobulin, pacijenti koji su ranije primali neki drugi i.v.Ig proizvod, ili kada je prošlo mnogo vremena od prethodne infuzije, treba da se prate tokom prve infuzije i tokom prvog sata nakon prve infuzije kako bi se otkrili mogući neželjeni znaci. Sve ostale pacijente treba pratiti najmanje 20 minuta nakon primene. U slučaju pojave neželjenih reakcija, mora se ili smanjiti brzina primene infuzije ili u potpunosti prekinuti. Zahtevana terapija zavisi od prirode i ozbiljnosti neželjene reakcije. U slučaju šoka, potrebno je primeniti standardne medicinske mere.

  Kod svih pacijenata, primena i.v.Ig zahteva:

  • odgovarajuću hidrataciju pre započinjanja infuzije i.v. Ig
  • praćenje količine izlučenog urina
  • praćenje nivoa kreatinina u serumu
  • izbegavanje istovremene primene diuretika Henleove petlje
  Preosetljivost

  Reakcije prave preosetljivosti su retke. Mogu se javiti kod pacijenata sa anti-IgA antitelima.

  Intravenski imunoglobulin (i.v.Ig) nije indikovan kod pacijanata sa selektivnom IgA deficijencijom gde je IgA deficijencija jedina abnormalnost.

  Retko, humani normalni imunoglobulin može da izazove pad krvnog pritiska sa anafilaktičnom reakcijom, čak i kod pacijenata koji su dobro podnosili prethodnu terapiju sa humanim normalnim imunoglobulinima.

  Tromboembolizam

  Postoje klinički dokazi o povezanosti primene i.v.Ig i tromboembolijskih događaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaj (uključujući moždani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se smatra da su povezani sa relativnim povećanjem viskoznosti krvi preko pojačanog priliva imunoglobulina kod pacijenata sa postojećim rizikom. Treba biti oprezan prilikom propisivanja i primene i.v.Ig kod gojaznih pacijenata i pacijenata sa već postojećim faktorima rizika za trombotičke događaje (kao što su starost, hipertenzija, dijabetes melitus i istorija vaskularnog oboljenja ili trombotičkih epizoda, pacijenti sa stečenim ili naslednim trombofiličnim poremećajima, pacijenti sa produženim periodom imobilizacije, pacijenti sa teškom hipovolemijom, pacijenti sa oboljenjima koja povećavaju viskoznost krvi).

  Kod pacijenata kod kojih postoji rizik od tromboembolijskih neželjenih reakcija, i.v.Ig proizvode bi trebalo primenjivati minimalnom brzinom i u najnižoj primenljivoj dozi.

  Akutna bubrežna insuficijencija

  Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije kod pacijenata koji su primali i.v.Ig terapiju. U većini slučajeva identifikovani su faktori rizika, kao što je postojeća bubrežna insuficijencija, dijabetes melitus, hipovolemija, prekomerna telesna masa, istovremeno primenjeni nefrotoksični lekovi ili starost iznad 65 godina.

  U slučaju oštećenja renalne funkcije treba razmotriti prekid primene i.v.Ig. Iako su ovi izveštaji o disfunkciji bubrega i akutnoj bubrežnoj insuficijenciji bili povezivani sa upotrebom mnogih licenciranih i.v.Ig proizvoda, koji sadrže različite pomoćne supstance kao što su saharoza, glukoza ili maltoza, broj onih koji sadrže saharozu kao stabilizator je nesrazmerno visok. Kod pacijenata sa rizikom treba razmatrati upotrebu i.v.Ig lekova koji ne sadrže navedene pomoćne supstance. Lek Intratect, 100 mg/mL, ne sadrži saharozu, maltozu ili glukozu.

  Kod pacijenata sa rizikom od akutne bubrežne insuficijencije, i.v.Ig proizvode bi trebalo primenjivati minimalnom brzinom infuzije i u najnižoj primenjivoj dozi.

  Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

  Zabeleženo je da se sindrom aseptičkog meningitisa javlja udružen sa terapijom i.v.Ig.

  Prekid i.v.Ig terapije dovodi do remisije sindroma aseptičnog meningitisa u roku od nekoliko dana, bez posledica.

  Sindrom obično počinje u toku nekoliko sati do 2 dana posle lečenja i.v.Ig. Studije cerebrospinalne tečnosti su često pozitivne sa pleocitozom do nekoliko hiljada ćelija po mm3, prvenstveno iz granulocitne loze, i povećanim nivoom proteina do nekoliko stotina mg/dL.

  Sindrom aseptičnog meningitisa se češće može pojaviti udružen sa visokim dozama (2 g/kg) i.v. Ig.

  Hemolitička anemija

  Proizvodi i.v.Ig mogu sadržati antitela na krvne grupe koji mogu delovati kao hemolizini i indukovati in vivo oblaganje eritrocita imunoglobulinima, prouzrokujući pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombs- ov test) i retko, hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti sledstveno terapiji sa i.v.Ig usled povećane sekvestracije eritrocita. Pacijente koji primaju i.v.Ig treba pratiti kako bi se otkrili klinički znakovi i simptomi hemolize

  Interferencija sa serološkim ispitivanjima

  Nakon injektovanja imunoglobulina, privremeno povećanje raznih pasivno prenetih antitela u krvi pacijenta može dovesi do lažno pozitivnih rezultata seroloških testova.

  Pasivna transmisija antitela na antigene eritrocita, npr. A, B, D može interferirati sa pojednim serološkim testovima za antitela na crvene krvne ćelije npr. direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs-ov test).

  Prenosivi agensi

  Standardne mere za prevenciju infekcija usled upotrebe lekova proizvedenih od humane krvi ili plazme uključuju selekciju donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj prikupljenoj (engl. pool) plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Bez obzira na to, kada se primenjuju lekovi pripremljeni od humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene.

  Preduzete mere se mogu smatrati efektivnim za viruse sa omotačem kao što su HIV, HBV i HCV. Preduzete mere protiv virusa bez omotača, kao što su HAV i parvovirus B19 mogu biti ograničene vrednosti.

  Postoji uverljivo kliničko iskustvo o tome da se hepatitis A ili parvovirus B19 ne prenose imunoglobulinima, a takođe se pretpostavlja da prisutna antitela daju važan doprinos odbrani od virusa.

  Strogo se preporučuje se da se pri svakoj primeni leka Intratecta zabeleži ime i broj serije leka, kako bi se održala veza između pacijenta i date serije leka.

  Pedijatrijska populacija

  Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi koji su navedeni za odrasle moraju se razmotriti i za pedijatrijsku populaciju.

Žive atenuisane virusne vakcine

Primena imunoglobulina može umanjiti efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina kao što su vakcine protiv morbila, rubele, zauški i varčela u periodu od najmanje 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka, mora da prođe period od tri meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju morbila, ovo smanjenje efikasnosti može da potraje do 1 godine. Zbog toga, pacijentima koji primaju vakcinu protiv morbila treba prethodno proveriti status antitela.

Pedijatrijska populacija

Očekuje se da se iste interakcije navedene kod odraslih mogu javiti i u pedijatrijskoj populaciji.

Trudnoća

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije utvrđena kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i zato ga treba davati samo uz oprez trudnicama i dojiljama. Pokazano je da da i.v.Ig lekovi prolaze placentu, povećano tokom trećeg trimestra.

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na trudnoću, fetus ili novorođenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko i mogu da doprinesu zaštiti novorođenčeta od patogena koji prodiru kroz sluzokožu.

Plodnost

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na fertilitet.

Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti umanjena zbog pojedinih neželjenih dejstava koja su povezana sa lekom Intratect. Pacijenti kod kojih se tokom terapije jave neželjene reakcije, pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba da sačekaju da se neželjene reakcije povuku.

Supstitucionu terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji imunodeficijencija.

Doziranje

Doza i režim doziranja zavise od indikacija.

U supstitucionoj terapiji doziranje mora biti individualno određena za svakog pacijenta zavisno od farmakokinetičkog i kliničkog odgovora. Sledeći režimi doziranja su dati kao smernice.

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije

Režim doziranja treba da postigne najniži nivo (engl. trough level) IgG (izmeren pre sledeće infuzije) od najmanje 5-6 g/L. Potrebno je tri do šest meseci od početka terapije da se uspostavi ravnoteža. Preporučena početna doza iznosi 4-8 mL (0,4-0,8 g)/kg, data jednokratno koju treba slediti sa najmanje 2 mL (0,2 g)/kg svake tri do četiri nedelje.

Doza potrebna da se postigne najniži nivo od 5-6 g/L iznosi 2-8 mL (0,2-0,8 g)/kg mesečno. Interval doziranja nakon postizanja stanja ravnoteže varira od 3 do 4 nedelje.

Najniže nivoe u plazmi treba meriti i procenjivati u vezi sa incidencom infekcije. Da bi se smanjila učestalost javljanja infekcije, može biti potrebno da se doza poveća i da se teži ka postizanju većih najnižih nivoa.

Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom, kod kojih profilaktička terapija antibioticima nije dala rezultat;

Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom u plato fazi koji nisu reagovali na imunizaciju vakcinom protiv pneumokoka;

Kongenitalni AIDS-a sa rekurentnim bakterijskim infekcijama.

Preporučena doza je 2-4 mL (0,2 – 0,4 g)/kg svake tri do četiri nedelje.

Hipogamaglobulinemija kod pacijenata posle alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija Preporučena doza je 2-4 mL (0,2-0,4 g)/kg svake tri do četiri nedelje. Najniže nivo je potrebno održavati iznad 5 g/L.

Primarna imuna trombocitopenija

Postoje dva alternativna režima doziranja:

• 8-10 mL (0,8-1 g)/kg prvog dana, ova doza se može ponoviti jedanput u okviru 3 dana
• 4 mL (0,4 g)/kg dnevno tokom dva do pet dana. Terapija se može ponoviti ako se javi relaps.

  Guillain Barré sindrom

• 4 mL (0,4 g)/kg dnevno u toku 5 dana.

  Kawasaki bolest

• 16-20 mL (1,6-2,0 g)/kg treba primenjivati u podeljenim dozama tokom dva do pet dana, ili 20 mL (2,0 g)/kg kao pojedinačnu dozu. Pacijenti treba istovremeno da primaju i acetilsalicilnu kiselinu.

Preporuke za doziranje su date zbirno u sledećoj tabeli:

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata (0-18 godina) nije različito od doziranja kod odraslih, pošto je doziranje za svaku indikaciju izraženo po kilogramu telesne mase i prilagođeno kliničkom ishodu gorepomenutih stanja.

Način primene

Za intravensku upotrebu.

Lek Intratect se primenjuje intravenskom infuzijom uz početnu brzinu, ne veću od 1,4 mL/kg/h u toku 30 minuta.

Ukoliko se dobro podnosi,  brzina infuzije se može postepeno povećavati do najviše 1,9 mL/kg/h.

Supstituciona terapija

Kod pacijenata koji brzinu od 1,9 mL/kg/h podnose dobro, brzina infuzije se može postepeno povećavati do 6 mL/kg/h i ako je podnošljivost i dalje dobra može se postepeno dalje povećavati do maksimalne brzine od 8 mL/kg/h.

Generalno, doziranje i brzina infuzije moraju se individualno određivati u skladu sa potrebama pacijenta 

Predoziranje može dovesti do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta, naročito kod pacijenata sa rizikom, uključujući starije pacijente, ili pacijente sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega.

Pedijatrijska populacija

U rizičnoj pedijatrijskoj populaciji, npr. kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega, predoziranje može da dovede do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta kao i kod drugih imunoglobulina za intravensku upotrebu.

Sažetak bezbednosnog profila

Učestalosti navedene u nastavku, uglavnom su izračunate na osnovu broja lečenih pacijenata, ako drugačije nije navedeno, npr. prema broju infuzija.

Povremeno se mogu javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, hipotenzija i umeren bol u donjem delu leđa.

Retko, humani normalni imunoglobulini mogu da izazovu iznenadni pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kod pacijenata koji nisu pokazivali preosetljivost pri prethodnoj infuziji.

Slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa i retki slučajevi prolaznih kožnih manifestacija, primećeni su kod primene humanih normalnih imunoglobulina. Reverzibilne hemolitičke reakcije su primećene kod

pacijenata, naročito kod onih sa krvnim grupama A, B i AB. Retko, nakon primene terapije sa visokim dozama i.v.Ig, može doći do hemolitičke anemije koja zahteva transfuziju 

Uočeni su i povišen nivo kreatinina u serumu i/ili akutna bubrežna insuficijencija.

Veoma retko: tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, šlog, plućna embolija i duboka venska tromboza.

Za bezbednost u pogledu prenošenja infektivnih agenasa

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije iz završenih kliničkih studija

Sprovedene su tri kliničke studije sa lekom Intratect (50mg/mL): dve kod pacijenata sa primarnim imuno deficijencijama (PID) i jedna kod pacijenata sa imunom trombocitopeničnom purpurom (ITP). U dve PID studije ukupno 68 pacijenata je bilo lečeno lekom Intratect (50 mg/mL) i evaluirana je bezbednost. Lečenja su trajala 6 i 12 meseci. ITP studija je sprovedena kod 24 pacijenta.

Ovih 92 pacijenta je primilo ukupno 830 infuzija leka Intratect (50 mg/mL); pri čemu je zabeleženo ukupno 51 neželjena reakcija na lek.

Jedna klinička studija je sprovedena sa lekom Intratect 100 mg/mL kod pacijenata sa PID. Trideset pacijenata je lečeno lekom Intratect 100 mg/mL u toku 3 do 6 meseci i procenjivana je bezbednost. Ovih 30 pacijenata je primilo 165 infuzija leka Intratect 100 mg/mL, od kojih je ukupno 19 infuzija (11,5%) bilo povezano sa neželjenim reakcijama na lek.

Većina ovih neželjenih reakcija bila je blaga do umerena i samoograničavajuća. Tokom ispitivanja nisu zabeležene ozbiljne neželjene reakcije.

Tabela u nastavku je u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC lista i preporučeni termini). Učestalost je procenjena prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Učestalost neželjenih reakcija na lek u kliničkim studijama sa lekom Intratect (50 mg/mL), indikacije PID i ITP (učestalost je računata na osnovu broja primljenih infuzija (n=830) i broja lečenih pacijenata (n=92)).

Učestalost neželjenih reakcija na lek iz kliničkih studija sa lekom Intratect 100 mg/mL, indikacja PID

(učestalost je računata na osnovu broja primljenih infuzija (n=165) i broja lečenih pacijenata (n=30)).

Neželjene reakcije na osnovu spontanog prijavljivanja:

Učestalost: nije poznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Kardiološki poremećaji: angina pektoris

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: rigor

Poremećaji imunskog sistema: anafilaktički šok (veoma retko), alergijske reakcije Ispitivanja: hipotenzija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva: bol u leđima Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji: dispnea Vaskularni poremećaji: šok

Poremećaji krvi i limfnog sistema: leukopenija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Prijavljene neželjene reakcije na lek Intratect su u okviru očekivanog profila za humane normalne imunoglobuline.

Pedijatrijska populacija

Za učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece se očekuje da budu iste kao kod odraslih. Prijavljivanje neželjenih reakcija