Kogenate Bayer

- Poznata preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji sastojak leka 
- Alergijske reakcije na proteine miša ili hrčka. 

Reakcije hipersenzitivnosti
Kao i kod drugih proteinskih proizvoda za intravensku primenu, moguće su alergijske reakcije  tipa hipersenzitivnosti. Pacijente bi trebalo upoznati da potencijalna pojava stezanja u grudima, omaglice, blage
hipotenzije i mučnine tokom infuzije može biti rano upozorenje za pojavu hipesenzitivnih i anafilaktičkih
reakcija. Po potrebi treba primeniti simptomatsku terapiju i terapiju reakcija preosetljivosti. Ukoliko dođe do alergijske ili anafilaktičke reakcije, treba smesta prekinuti sa davanjem injekcije/infuzije i pacijente treba savetovati da se u ovom slučaju odmah jave svom lekaru. U slučaju anafilaktičnog šoka, treba primeniti savremene medicinske standarde za terapiju šoka.
Antitela (inhibitori)
Stvaranje neutralizujućih antitela faktora VIII(inhibitora) je poznata komplikacija u terapiji pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII i izražavaju se u modifikovanim Bethesda jedinicama (Modified Bethesda Units – BU) po mL plazme.
Rizik od razvoja inhibitora, između ostalog je u korelaciji sa ekspozicijom antihemofilijskom faktoru VIII i genetskim faktorima, pri čemu je taj rizik najveći tokom prvih 20 dana ekspozicije. Retko, inhibitori se mogu razviti posle prvih 100 dana ekspozicije.
Primećeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog proizvoda faktora VIII na drugi kod prethodno lečenih pacijenata sa više od 100 dana  ekspozicije, koji su već imali anamnezu razvoja inhibitora.
Pacijenti lečeni faktorom koagulacije VIII trebalo bi pažljivo da se prate radi eventualnog razvoja inhibitora
odgovarajućim kliničkim metodama i laboratorijskim testovima.
Kontinuirana infuzija
U kliničkom ispitivanju primene kontinuirane infuzije u operacijama, heparin je korišćen u cilju prevencije
tromboflebitisa na mestu ubrizgavanja infuzije, kao i kod drugih dugotrajnih infuzija.
Evidencija
Preporučuje se u interesu pacijenta da se svaki put kada se lek KogenateBayer primeni pacijentu, zabeleži ime i
serijski broj proizvoda.
Sadržaj natrijuma
Ovaj proizvod sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po bočici, tj. u suštini je „bez natrijuma“.
Komplikacije vezane za primenu katetera
Ukoliko je potrebna primena centralnog venskog katetera, treba uzeti u obzir mogućnost pojave komplikacija
vezanih za njegovu primenu poput lokalnih infekcija, bakterijemije i tromboze na mestu primene katetera.

Nisu poznate interakcije preparata KogenateBayer sa drugim lekovima.

Nisu sprovedene pretkliničke studije reproduktivne toksičnosti leka KogenateBayer.
Trudnoća i dojenje
S obzirom da se hemofilija A retko javlja kod žena, nema podataka o primeni preparata Kogenate Bayer kod
trudnica i dojilja. Stoga, Kogenate Bayer treba koristiti tokom trudnoće i dojenja samo kada je to stvarno
neophodno.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o plodnosti.

Kogenate Bayer nema uticaja na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. 

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji hemofilije.
Doziranje
Broj primenjenih jedinica faktora VIII izražava se internacionalnim jedinicama (i.j.) prema SZO standardu za
proizvode faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se u procentima (u odnosu na normalnu
humanu plazmu) ili u internacionalnim jedinicama (prema internacionalnom standardu za faktor VIII u plazmi).
Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII ekvivalentna je količini faktora VIII u 1 ml normalne
humane plazme. Određivanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom zaključku da 1
internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kg telesne mase povećava aktivnost faktora VIII plazme za 1,5-
2,5% u odnosu na normalnu aktivnost. Potrebna doza određuje se prema sledećoj formuli:
I. Potreban broj i.j. = telesna masa (kg) × potrebno povećanje faktora VIII (% normalnih vrednosti) × 0,5
II. Očekivan porast faktora VIII (% normalnih vrednosti) = (2 × broj primenjenih i.j.)/telesna masa (kg)
Terapija po potrebi
Doza, učestalost i trajanje supstitucione terapije moraju se prilagoditi u odnosu na potrebe pacijenta (masa,
težina poremećaja hemostatske funkcije, lokalizacija i obim krvarenja, prisustvo inhibitora i željeni nivo faktora
VIII).
Sledeća tabela pruža smernice za minimalne nivoe faktora VIII u krvi. U slučaju pomenutih hemoragijskih
događaja, aktivnost faktora VIII ne treba da se smanji ispod datog nivoa (u % normalnih vrednosti) tokom
odgovarajućeg perioda:
Stepen krvarenja/vrsta hirurške procedure
Potrebni nivo faktora VIII (%)
(i.j./dl)
Učestalost doza (sati)/ trajanje terapije (dani)
Krvarenje
Rana hemartroza, krvarenje u mišiću ili oralno krvarenje
20-40 Ponavljati svakih 12 do 24 sata, najmanje 1 dan, sve dok epizoda krvarenja koja se manifestuje
bolom ne prestane, ili dok se ne postigne izlečenje.
Izraženija hemartroza, krvarenje u mišiću ili hematom
30-60 Ponavljati infuziju svakih 12-24 sata, tokom 3-4 dana ili duže, sve do prestanka bola i onesposobljenosti.
Krvarenja opasna po život, kao što je intrakranijalno krvarenje, krvarenje u grlu, ozbiljno abdominalno krvarenje
60-100 Ponavljati infuziju svakih 8-24 sata sve dok opasnost ne prestane.
Hirurške intervencije
Manje
Uključujući vađenje zuba
30-60 Svakih 24 sata, najmanje 1 dan, dok se ne postigne izlečenje.
Veće 80-100 (pre- i post-operativno)
a) Bolus infuzija
Ponavljati infuziju svakih 8-24 sata, sve dok ne dođe do
odgovarajućeg zarastanja rane, a zatim nastaviti terapiju još
najmanje 7 dana da bi se održala aktivnost faktora VIII na nivou
od 30 do 60%.
b) Kontinuirana infuzija
Preoperativno povećati aktivnost faktora VIII inicijalnom bolus infuzijom, a zatim nastaviti još najmanje 7 dana sa
kontinuiranom infuzijom (u i.j./kg/h) koja se usklađuje sa 
dnevnim klirensom pacijenta i željenim nivoima faktora VIII.
Doza i učestalost primene trebalo bi da se uvek usklađuju prema kliničkom odgovoru, kod svakog pacijenta
individualno. Pod određenim okolnostima mogu biti potrebne i veće doze od izračunatih, posebno kada su u pitanju početne doze.
Za vreme trajanja terapije, preporučuje se odgovarajuće određivanje nivoa faktora VIII u cilju usklađivanja doze
i učestalosti primene infuzije. Posebno u slučaju velikih hirurških intervencija, obavezno je precizno praćenje
supstitucione terapije analizom koagulacije (ispitivanja aktivnosti faktora VIII u plazmi). Pojedini pacijenti
mogu drugačije reagovati na faktor VIII, što dovodi do različitog nivoa in vivo oporavka (recovery) i različitih
vrednosti poluvremena eliminacije.
Kontinuirana infuzija
Za izračunavanje početne brzine infuzije, klirens se može odrediti preko preoperativno određene krive
eliminacije, ili se može poći od prosečne vrednosti za opštu populaciju (3,0-3,5 mL/h/kg), koja se zatim usklađuje na odgovarajući način.
Brzina infuzije (u i.j./kg/h) = klirens (u mL/h/kg) × željeni nivo faktora VIII (u i.j./ mL)
Za kontinuiranu infuziju, klinička i in vitro stabilnost pokazani su korišćenjem prenosnih pumpi sa PVC
rezervoarom. Kao ekscipijens, Kogenate Bayer sadrži malu količinu polisorbata 80, za koji je poznato da povećava brzinu ekstrakcije di-(2-etilheksil)ftalata (DEHP) iz materijala od polivinilhlorida (PVC). Ovo treba uzeti u obzir kod primene kontinirane infuzije.
Profilaksa
Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajene doze su 20 do 40 i.j. leka Kogenate Bayer po kg telesne mase u intervalima 2-3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlađih pacijenata, mogu biti neophodni kraći dozni intervali ili veće doze.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Kogenate Bayer dokazana je kod dece svih uzrasta. Podaci su dobijeni iz kliničkih ispitivanja na šezdeset jednom detetu mlađem od 6 godina i iz neinterventnih ispitivanja na deci svih uzrasta.
Pacijenti sa inhibitorima
Kod pacijenata treba pratiti razvoj inhibitora faktora VIII. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora
VIII u plazmi ili ako krvarenje ne može da se kontroliše odgovarajućom dozom, treba uraditi ispitivanje na
prisustvo inhibitora faktora VIII. Ukoliko nivo inhibitora ne prelazi 10 Bethesda jedinica (Bethesda Units – BU)
u mililitru, primena dodatnih količina rekombinantnog faktora VIII neutralisaće inhibitor i omogućiti nastavak
klinički efikasne terapije lekom Kogenate Bayer. Ipak, u prisustvu inhibitora, potrebne doze leka variraju i moraju se podešavati u skladu sa kliničkim odgovorom i praćenjem aktivnosti faktora VIII. Kod pacijenata sa titrom inhibitora koji prelazi 10 Bethesda jedinica ili sa anamnestičkim podacima o takvom povećanom titru, treba razmotriti upotrebu (aktiviranog) koncentrata protrombinskog kompleksa (prothrombin complex concentrate – PCC) ili preparata rekombinantnog aktiviranog faktora VII (rFVIIa). Takvu terapiju treba da sprovodi lekar koji ima iskustva u nezi pacijenata sa hemofilijom.
Način primene
Za intravensku primenu.
Kogenate Bayer treba ubrizgavati intravenski, tokom nekoliko minuta. Brizina primene leka se određuje tako da
bude prijatna za pacijenta (maksimalna brzina infuzije: 2 ml/min).
Kontinuirana infuzija
Kogenate Bayer može se ubrizgavati kontinuiranom infuzijom. Brzinu infuzije treba izračunati na osnovu
klirensa i željenog nivoa FVIII.
Primer: za pacijenta od 75 kg sa klirensom od 3 ml/h/kg, početna brzina infuzije bila bi 3 i.j./h/kg da bi se postigao nivo FVIII od 100%. Za preračunavanje u ml/h, treba pomnožiti brzinu infuzije u i.j./h/kg sa količnikom telesne mase u kilogramima i koncentracije rastvora (i.j./ml).
Primer izračunavanja brzine kontinuirane infuzije nakon inicijalne bolus injekcije
Željeni nivo FVIII u plazmi
Brzina infuzije i.j./h/kg
Brzina infuzije za pacijenta od 75 kg ml/h
Klirens: 3 ml/h/kg
Koncentracije rFVIII rastvora
100 i.j./ mL 200 i.j./ mL 400 i.j./ mL
100% (1 i.j./mL) 3,0 2,25 1,125 0,56
60% (0,6i.j./ mL) 1,8 1,35 0,68 0,34
40%(0,4 i.j./ mL) 1,2 0,9 0,45 0,225

Veće brzine infuzije potrebne su u stanjima sa povećanim klirensom tokom većih krvarenja ili obimnih povreda tkiva tokom hirurških intervencija.
Nakon inicijalnih 24 sata kontinuirane infuzije, klirens treba ponovo izračunavati svaki dan na osnovu izmerenog novoa FVIII i brzine infuzije, a na osnovu sledeće jednačine:
klirens = brzina infuzije/aktuelni nivo FVIII.
Tokom kontinuirane infuzije, infuzione kese treba menjati na svaka 24 sata.

Nisu zabeleženi simptomi predoziranja sa faktorom koagulacije VIII, rekombinantnim

Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo je pojava neutralizujućih antitela (posebno kod prethodno nelečenih ili
minimalno lečenih pacijenata).
Učestalost neželjenih dejstava prijavljenih kod upotrebe leka Kogenate Bayer je data zbirno u tabeli koja sledi.
Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana
kao česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retka
(<1/10000) ili incidenca nepoznata.
MedDRA standardna klasifikacija sistema organa
Česta Povremena Retka Veoma retka/Incidenca nepoznata
Poremećaji na nivou
krvi i limfnog sistema
         Stvaranje inhibitora
         FVIII (prijavljeno u
         PUP i kod minimalno lečenih
                       Stvaranje inhibitora FVIII
                      (Prijavljeno kod PTP u kliničkim 
                      pacijenata u kliničkim ispitivanjima)*
                   ispitivanjima i
                  postmarketinškim  studijama)*
Opšti poremećaji i promene na mestu primene
Reakcija na mestu primene infuzije
Febrilna reakcija povezana sa infuzijom (pireksija)
Poremećaji imunog sistema
Reakcije preosetljivosti na koži (pruritus, urticaria i raš)
Sistemske reakcije preosetljivosti (uključujući anafilaktičke
reakcije, nauzeja, abnormalan krvni pritisak i vrtoglavica)
Poremećaji nervnog sistema
Disgeuzija *Videti deo dole
Opis pojedinih neželjenih reakcija
Stvaranje neutralizujućih antitela, inhibitora faktora VIII je poznata komplikacija u terapiji pacijenata sa hemofilijom A. U ispitivanjima sa preparatima rekombinantog faktora VIII, razvoj inhibitora pretežno je registrovan kod prethodno nelečenih hemofiličara. Pacijenti bi trebalo pažljivo da se prate radi eventualnog razvoja inhibitora odgovarajućim kliničkim metodama i laboratorijskim testovima.
U kliničkim ispitivanjima, KogenateBayer je korišćen za terapiju epizoda krvarenja kod 37 prethodno nelečenih
pacijenata (PUP – previously untreated patients) i 23 minimalno lečena pedijatrijska pacijenta (MTP -
minimally treated pediatric patients, definisani kao oni koji su imali 4 ili manje dana ekspozicije). Kod 5 od 37
(14%) nelečenih i kod 4 od 23 (17%) minimalno lečenih pacijenata koji su dobijali Kogenate Bayer došlo je do
razvoja inhibitora: ukupno 9 od 60 (15%) je razvilo inhibitore, 6 od 60 (10%) sa titrom koji je prelazio 10
Bethesda jedinica i 3 od 60 (5%) sa titrom manjim od 10 Bethesda jedinica. Prosečan broj dana ekspozicije u
momentu kada je inhibitor otkriven kod ovih pacijenata bio je 9 (interval 3-18 dana).
Prosečan broj dana ekspozicije u kliničkim ispitivanjima bio je 114 (interval: 4-478). Četiri od pet pacijenata,
koji nisu dostigli 20 dana ekspozicije do kraja ispitivanja, konačno su dostigli više od 20 dana ekspozicije u
periodu praćenja nakon ispitivanja i kod jednog od njih se razvio nizak titar inhibitora. Peti pacijent nije dalje
praćen.
U kliničkim ispitivanjima sa 73 prethodno lečena pacijenta (PTP – previously treated patients, definisani kao oni 
koji imaju više od 100 dana ekspozicije), praćenih više od četiri godine, nije primećen razvoj de-novo inhibitora.
U obimnoj post-registracionoj studiji sa lekom KogenateBayer, u kojoj je bilo uključeno više od 1000 pacijenata
primećeno je sledeće: kod manje od 0,2 % prethodno lečenih pacijenata došlo je do razvoja novih inhibitora. U
podgrupi definisanoj kao pacijenti koji su imali manje od 20 dana ekspozicije na početku studije, kod manje od
11 % došlo je do razvoja de-novo inhibitora.
Tokom ispitivanja, ni kod jednog pacijenta nije došlo do razvoja klinički značajnog titra antitela protiv proteina
miša i hrčka koji su u tragovima prisutni u preparatu. Međutim, kod izvesnih predisponiranih pacijenata postoji
mogućnost alergijskih reakcija na sastojke, npr. proteine miša i hrčka koji su prisutni u tragovima