ZYTIGA

Kontraindikacije:

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci.
• Žene koje su trudne ili koje bi mogle biti trudne (videti odeljak posvećen upotrebi ovog leka za vreme trudnoće i dojenja).
• teška insuficijencija jetre (Child-Pugh klase C (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza)).

Hipertenzija, hipokalemija, retencija tečnosti i srčana insuficijencija zbog povišenog nivoa mineralokortikoida

Lek ZYTIGA može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek) kao posledicu porasta nivoa mineralokortikoida izazvanog inhibicijom CYP17. Istovremena primena sa kortikosteroidima suprimira oslobađanje adenokortikotropnog hormona (ACTH) što dovodi do smanjene incidence i ozbiljnosti ovih neželjenih reakcija. Potreban je oprez pri lečenju pacijenata čija već postojeća medicinska stanja mogu biti kompromitovana povećanjem krvnog pritiska, hipokalijemijom (npr. pacijenti na terapiji kardiotoničnim glikozidima), ili zadržavanjem tečnosti (npr. pacijenti sa srčanom insuficijencijom), teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili ventrikularnom aritmijom i kod onih sa teškom bubrežnom insuficijencijom.

Lek ZYTIGA treba oprezno primenjivati kod pacijentata sa istorijom kardiovaskularnih bolesti. Iz studija faze 3 sprovedene sa lekom ZYTIGA isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca koja se manifestovala infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičnim događajima u prethodnih 6 meseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom (studija 301) klase III ili IV ili klase II do IV srčane insuficijencije (studija 302) po klasifikaciji Njujorškog udruženja za srce (NYHA) ili kod kojih je izmerena srčana ejekciona frakcija  < 50%. Pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim aritmijama koje zahtevaju medicinsku terapiju su bili isključeni iz studije 302. Nije utvrđena bezbednost primene kod pacijenata koji imaju srčanu ejekcionu frakciju (LVEF) < 50% ili srčanu insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu insuficijenciju NYHA klase II do IV (studija 302) (videti odeljke posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Pre lečenja pacijentata sa značajnim rizikom za kongestivnu srčanu insuficijenciju (npr. istorija srčane insuficijencije, nekontrolisana hipertenzija ili srčani događaji kao što je ishemijska bolest srca) razmotriti procenu srčane funkcije (npr. ultrazvuk srca). Pre terapije lekom ZYTIGA, treba lečiti srčanu insuficijenciju i optimizirati srčanu funkciju. Hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati. Tokom terapije, na svake 2 nedelje u toku 3 meseca i nakon toga jednom mesečno treba kontrolisati krvni pritisak, serumski kalijum, retenciju tečnosti (dobijenje na težini, periferne edeme), i druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije i korigovati abnormalnosti. Produženje QT intervala je bilo primećeno kod pacijenata koji su imali hipokalemiju povezanu sa terapijom lekom ZYTIGA. Potrebno je proceniti srčanu funkciju prema kliničkim indikacijama, sprovesti odgovarajuće mere i razmotriti ukidanje ove terapije ako postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Hepatotoksičnost i insuficijencija jetre

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do znatnog povećanja enzima jetre i posledičnog prekida terapije ili prilagođavanja doze (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek). Nivoe transaminaza u serumu treba meriti pre započinjanja terapije, na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije i potom jednom mesečno. Ako se razviju klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na razvoj hepatotoksičnosti, odmah treba odrediti nivo transaminaza u serumu. Ako u bilo kom trenutku vrednost ALT ili AST pređe  petostruku vrednost gornje granice normale (GGN), terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti samo nakon što se vrednosti funkcionalnih testova jetre vrate na predterapijski nivo i sa smanjenom dozom (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Ako se kod pacijenata razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku dok su na terapiji, terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih pacijenata. 

Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi podržali upotrebu leka ZYTIGA u ovoj populaciji.

Ne postoje podaci o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abiraterona kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh Class B ili C). Upotrebu leka ZYTIGA treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre kod kojih korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih). Lek ZYTIGA ne sme se davati pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i kontraindikacijama).

U postmarketinškom periodu bili su prijavljeni retki slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti deo posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Obustava kortikosteroida i rešavanje stresnih situacija

Savetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne insuficijencije ako se ukida terapija prednizolonom ili prednizonom. Ako se nastavi sa primenom leka ZYTIGA i nakon obustave terapije kortikosteroidima, pacijente treba pratiti na pojavu simptoma povišenog nivoa mineralokortikoida (videti informacije date gore).

Kod pacijenata na prednizonu ili prednizolonu koji trpe neuobičajeni stres može biti indikovana primena povećane doze kortikosteroida pre, tokom i posle stresnih situacija.

Gustina kostiju

Kod muškaraca sa uznapredovalim metastatskim karcinomom prostate (kancer prostate rezistentan na kastraciju) može biti smanjenja gustina kostiju. Upotreba leka ZYTIGA u kombinaciji sa glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.

Prethodna upotreba ketokonazola

Niži stepen odgovora se možda može očekivati kod pacijenata kod kojih je karcinom prostate lečen ketokonazolom.

Hiperglikemija

Upotreba glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato treba često meriti šećer u krvi kod pacijenata sa dijabetesom.

Upotreba sa hemoterapijom

Bezbednost i efikasnost istovremene upotrebe leka ZYTIGA sa citotoksičnom hemoterapijom nije utvđena.

Intolerancija na pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti koji pate od retkog naslednog problema intolerancije galaktoze, Lapp deficijencije laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek. Ovaj lek sadrži i više od 1 mmol (ili 27,2 mg) natrijuma po dozi od četiri tablete. Ovo treba da se uzme u obzir kod pacijenata koji su na ishrani sa ograničenim unosom natrijuma.

Potencijalni rizici

Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju uključujući i one koji su na terapiji lekom ZYTIGA.

Dejstva na skeletne mišiće

Slučajevi miopatije prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom ZYTIGA. Neki pacijenti su imali rabdomiolizu sa insuficijencijom bubrega. Većina slučajeva se razvila unutar prvog meseca lečenja i povukla se nakon ukidanja terapije lekom ZYTIGA. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji se uporedo leče i lekovima za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.

Interakcije sa drugim lekovima 

Primenu jakih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbegavati, osim u slučaju da ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika smanjenja izloženosti abirateronu (videti odeljak posvećen interakcijama ovog leka sa drugim lekovima).

Uticaj hrane na abirateron acetat

Uzimanje sa hranom značajno povećava apsorpciju abirateron acetata. Nisu utvrđene efikasnost i bezbednost kada se uzima sa hranom, zato se ovaj lek se ne sme uzimati sa hranom (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Interakcije sa drugim lekovima

Mogući uticaj drugih lekova na izloženost abirateronu

U kliničkom ispitivanju farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika koji su prethodno dobijali jak CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg u toku 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateron acetata od 1000 mg, srednja izloženost abirateronu u plazmi (PIK∞) je bila smanjena za 55%.

Jake induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum)) treba izbegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska alternativa.

U odvojenom kliničkom ispitivanju farmakokinetičkh interakcija kod zdravih ispitanika, istovremena primena sa ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku abiraterona.   

Mogući uticaj na izloženost drugih lekova

Abirateron je inhibitor hepatičnih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji učestvuju u biotransformaciji lekova.

U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo abirateron acetata (plus prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata dekstrometorfana, sistemsko izlaganje (PIK) dekstrometorfanu povećano je približno 2,9 puta. PIK₂₄ za dekstrorfan, aktivni metabolit dekstrometorfana povećana je za oko 33%.

Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni sa lekovima koji se aktiviraju ili metabolišu preko CYP2D6, posebno sa lekovima koji imaju uzak terapijski indeks. Treba uzeti u obzir smanjivanje doze lekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolizuju preko CYP2D6. Lekovi koji se metabolizuju preko CYP2D6 uključuju metoprolol, propranolol, desipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon, propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (poslednja tri leka iziskuju CYP2D6 za formiranje aktivnih analgetičkih metabolita).

U CYP2C8‚“lek-lek“ kliničkom ispitivanju interakcija kod zdravih ispitanika, PIK pioglitazona je bila povećana za 46% i PIK-e za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona, su bile za svaki od njih smanjene za 10%, kada se pioglitazon davao zajedno sa pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateron acetata. Iako ovi rezulati ukazuju da se ne očekuje klinički značajno povećanje u izloženosti, kada se lek ZYTIGA kombinuje sa lekovima koji se predominantno eliminišu preko CYP2C8, pacijente treba pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa uskim terapijskim indeksom, ako se koriste zajedno.

In vitro, glavni metaboliti, abirateron-sulfat i N-oxide abirateron-sulfat inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom OATP1B1 i za posledicu, mogu da povećaju koncentraciju lekova koji se eliminišu prekom OATP1B1. Ne postoje dostupni klinički podaci da bi potvrdila ova interakcija zasnovana na transporteru. 

Upotreba sa lekovima koji produžavaju QT interval

Budući da androgen deprivaciona terapija može da produži QT interval, savetuje se oprez kada se lek ZYTIGA primenjuje sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu da indukuju Torsade de pointes kao što su klasa IA antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici  itd.

Upotreba sa spironolaktonom Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća nivoe antigena specifičnog za prostatu (PSA). Upotreba sa lekom ZYTIGA se ne preporučuje.

Žene u reproduktivnom periodu

Nema podataka o upotrebi leka ZYTIGA tokom trudnoće kod žena, budući da ovaj lek nije namenjen ženama u reproduktivnom periodu.

Kontracepcija muškaraca i žena

Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne  odnose sa ženom koja može da rađa, potrebno je da koristi kondom uz još jedno delotvorno sredstvo za sprečavanje začeća. Studije kod životinja su pokazale reproduktivnu toksičnost.

Trudnoća

Lek ZYTIGA nije namenjen ženama i kontraindikovan je kod žena koje su trudne ili koje mogu potencijalno biti trudne (videti odeljak posvećen kontraindikcijama).

Dojenje

Lek ZYTIGA nije namenjen za primenu kod žena.

Fertilitet

Abirateron utiče na plodnost kod muških i ženskih pacova, ali su ovi efekti potpuno reverzibilni.

Lek ZYTIGA nema ili ima zanemarljivog uticaja na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Ovaj lek treba biti propisan od strane odgovarajućeg zdravstvenog radnika.

Doziranje

Preporučena doza je 1.000 mg (četiri tablete od 250 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne sme

uzimati sa hranom (videti “Način primene” niže). Uzimanje ovih tableta sa hranom povećava sistemsku izloženost abirateronu (videti odeljak posvećen interakcijama ovog leka sa hranom i pićima).

Lek ZYTIGA se uzima sa niskim dozama prednizona ili prednizolona. Preporučena dnevna doza prednizona ili prednizolona je 10 mg.

Medicinska kastracija sa analozima hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (engl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) treba da se nastavi tokom terapije kod pacijenata koji kojih nije izvršena hiruška kastacija.

Pre započinjanja terapije treba izmeriti nivo transaminaza u serumu, zatim to merenje ponavljati na svake dve nedelje u prva tri meseca terapije, a potom jednom mesečno. Krvni pritisak, nivo kalijuma  u serumu i retenciju tečnosti treba kontrolisati jednom mesečno. Ipak, pacijente sa značajnim rizikom 

od kongestivne srčane insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedelje u toku prva tri meseca terapije i jednom mesečno nakon toga (videti odeljak posvećen merama opreza).

Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se razvije hipokalijemija tokom terapije lekom ZYTIGA, razmotriti održavanje kalijuma kod tog pacijenta na nivou ≥ 4.0 mM.

Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost ≥ 3 stepena uključujući hipertenziju, hipokalijemiju, edeme i druge toksičnosti koje nisu izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti primenu odgovarajućih terapijskih mera za navedena neželjena dejstva. Terapiju lekom ZYTIGA ne treba ponovo započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na nivo 1 ili do potpunog povlačenja navedenih simptoma.

U slučaju da se propusti dnevna doza bilo leka ZYTIGA, prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sutradan uobičajenom dnevnom dozom.

Hepatotoksičnost

Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (alanin aminotransferaza [ALT] ili aspartat aminotransferaza [AST] pređe vrednost 5 puta veću od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba odmah obustaviti (videti odeljak posvećenmerama opreza). Kada vrednosti funkcionalnih testova jetre dostignu nivoe kao pre primene leka ZYTIGA, može se ponovo uvesti terapija, ali sa smanjenom dozom od 500mg (dve tablete) jednom dnevno. Kod pacijenata koji se ponovo podvrgavaju terapiji, vrednost transaminaza u serumu treba kontrolisati najmanje jednom u dve nedelje tokom tri meseca, a potom jednom mesečno. Ako do hepatotoksičnosti dođe ponovo, i sa smanjenom dozom od 500 mg dnevno, terapiju treba prekinuti.

Ako se kod pacijenta razvije teška hepatotoksičnost (ALT ili AST 20 puta veće od gornje granice normale) u bilo kom trenutku terapije, terapiju treba prekinuti, i više se ne sme započinjati..

Insuficijencija jetre

Nije potrebno nikakvo prilagođavanje doze kod pacijenata sa postojećom blagom insuficijencijom jetre, Child-Pugh klase A.

Pokazano je da umerena insuficijencija jetre (Child-Pugh klase B) povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon primene pojedinačne doze abirateron-acetata od 1.000 mg. Nema podataka o kliničkoj bezbednosti i efikasnosti primene višestrukih doza abirateron-acetata kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klase B ili C). Kod ovih pacijenata nije moguće predvideti podešavanje doze. Upotrebu leka ZYTIGA treba pažljivo proceniti kod pacijenata sa umerenom insufucijencijom jetre kod kojih korist treba da jasno prevazilazi mogući rizik (videti dalje ovaj odeljak). Lek ZYTIGA ne sme se primenjivati kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (videti odeljke posvećene kontraindikacijama i posebnim merama opreza).

Bubrežna insuficijencija

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Međutim, nema kliničkih iskustava sa pacijentima sa karcinomom prostate i teškom bubrežnom insuficijencijom. Kod ovih pacijenata savetuje se oprez (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Način primene

Lek ZYTIGA je namenjen za oralnu primenu.

Tablete treba uzeti najmanje dva sata posle jela, i potom, pošto se tablete progutaju, nikakvu hranu ne treba uzimati još najmanje jedan sat. Tablete treba progutati cele, sa vodom.

Pedijatrijska populacija

Upotreba leka ZYTIGA u pedijatrijskoj populaciji nije relevantna. 

Iskustva predoziranja lekom ZYTIGA kod ljudi su ograničena.

Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti davanje leka i preduzeti opšte potporne mere, uključujući monitoring za aritmije, hipokalemiju i znake i simptome retencije tečnosti. Treba kontrolisati i funkciju jetre.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeležene neželjene reakcije su periferni edemi, hipokalemija, hipertenzija i infekcija urinarnog trakta.

Druge važne neželjene reakcije uključuju, srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i alergijski alveolitis.

Lek ZYTIGA može da izazove hipertenziju, hipokalemiju i retenciju tečnosti, kao farmakodinamske posledice mehanizma dejstva. U kliničkim studijama, očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije bile su češće zabeležene kod pacijenata koji su primali abirateron-acetat nego kod onih  koji su primali placebo: hipokalemija 21% prema 11%, hipertenzija 16% prema 11% i retencja tečnosti (periferni edemi) 26% prema 20%. Kod pacijenata koji su uzimali abirateron-acetat, CTCAE (verzija 3.0) hipokalemija gradusa 3 i 4 i CTCAE (verzija 3.0) hipertenzija gradusa 3 i 4 zabeležene su kod 4%, odnosno 2% pacijenata. Po pravilu, mineralokortikoidne reakcije su uspešno medicinski 

kontrolisane. Istovremena upotreba kortikosteroida smanjuje incidenciju i težinu ovih neželjenih reakcija (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U studijama sa pacijentima sa uznapredovalim metastatskim karcinom prostate koji su koristili analoge hormona oslobađanja luteinizirajućeg hormona (LHRH), ili su prethodno lečeni orhiektomijom, lek ZYTIGA je primenjivan u dozi od 1.000 mg na dan u kombinaciji sa niskim dozama prednizona ili prednizolona (10 mg na dan).

U tabeli ispod navedene su neželjene reakcije zabeležene tokom kliničkih ispitivanja i u postmerketinškom periodu po kategorijama učestalosti. Ove kategorije učestalosti se definišu na sledeći način: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); retko (≥1/10.000 do <1/1.000); vrlo retko (<1/10.000) i nije poznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka).

U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazivana po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1: Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima i postmarketinški

* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju, disfunkciju leve komore i smanjenje ejekcione frakcije

** Frakture uključuju sve frakture osim patoloških fraktura

a Spontani izveštaji iz postmarketinškog iskustva

Kod pacijenata koji su primali abirateron-acetat zabeležene su sledeće neželjene reakcije gradusa 3 po CTCAE (verzija 3.0): hipokalemija 3%; infekcija urinarnog trakta, povišen nivo alanin aminotransferaza, hipertenzija, povišen nivo aspartat aminotransferaze, prelomi 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna fibrilacija, kod 1% pacijenata. Hipertrigliceridemija Gradusa 3 prema CTCAE (verzija 3.0) i angina pectoris Gradusa 4 prema CTCAE (verzija 3.0) javile su se u < 1%  pacijenata. Periferni edemi , hipokalemija, infekcija urinarnog trakta, srčana insuficijencija i frakture Gradusa 4 prema CTCAE (verzija 3.0) zabeleženi su u < 1% pacijenata.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Kardiovaskularne reakcije

Iz obe studije faze 3 isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca koje se manifestovalo infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičnim događajem u prethodnih 6 meseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 302) kao i pacijentikod kojih je izmerena srčana ejekciona frakcija < 50%. Svi uključeni pacijenti (i oni koji su primali aktivnu terapiju i koji su primali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti terapiji deprivacije androgena, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnih događaja i iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija u studijama faze 3 kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo bila je sledeća: hipertenzija 14,5% u odnosu na 10,5%, atrijalna fibrilacija 3,4% u odnosu na 3,4%, tahikardija 2,8% u odnosu na 1,7%, angina pektoris 1,9% u odnosu na 0,9%, srčana insuficijencija 1,9% u odnosu na 0,6% i aritmija 1,1% u odnosu na 0,4%.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost sa povišenim nivoima ALT, AST i ukupnog bilirubina prijavljena je kod pacijenata koji su primali abirateron acetat. U svim kliničkim studijama, povišene vrednosti funkcionalnih testova jetre (povećanje ALT ili AST od > 5 x gornje granice normalnih vredsti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1.5 x GGN) zabeleženo je kod približno 4% pacijenata koji su primali abirateron acetat, uglavnom tokom prva tri meseca po započinjanju terapije. U kliničkoj studiji 301, verovatnoća da će doći do povećanja vrednosti funkcionalnih testova jetre bila je veća kod pacijenata kojima je nivo ALT ili AST bio povišen i pre uvođenja ispitivane terapije nego kod onih koji su počinjali sa normalnim vrednostima ovih testova. Kada su zabeležena povećanja bilo ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrednosti bilirubina > 3 x GGN, terapija abirateron-acetatom je obustavljana privremeno ili trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja funkcionalnih testova jetre (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Kod ova dva pacijenta kod kojih su na početku vrednosti parametara funkcije jetre bile normalne došlo je do povećanja ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi abirateron-acetata, kod oba pacijenta došlo je do normalizacije testova funkcije jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi se nisu ponovili. U studiji 302, stepen 3 ili 4 ALT ili AST elevacije je bio zabeležen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su primali abirateron acetat. Elevacija aminotransferaza je rešena kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim multiplim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta sa AST elevacijom koja se desila oko 3 nedelje nakon posledenje doze abirateron acetata). Prekid terapije zbog povećanja ALT i AST je prijavljen kod 1,7% i 1,3% pacijenata lečenih abirateron acetatom i 0,2% i 0% pacijenata koji su dobijali placebo. Nisu prijavljeni smrtni ishodi zbog hepatotoksičnog događaja.

U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili značajnim abnormalnostima u ispitivanjim funkcija jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2.5 x GGN u odsustvu metastaza na jetri i pacijenti sa metastazama i vrednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nisu uključivani u studiju a pacijenti sa početnim vrednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su bili isključeni. Poremećaj parametara funkcije jetre kod pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rešavan je brzim prekidom terapije i ponovnim uvođenjem tek pošto se vrednosti ovih parametara vrate na početne za svakog pojedinog pacijenta (videti odeljak posvećan doziranjju kod odraslih). Terapija nije ponovo uvođena kod pacijenata čije su vrednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije poznato koliko je bezbedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).