Nexium

Poznata preosetljivost na esomeprazol, supstituisane benzimidazole ili ma koji drugi sastojak ove formulacije. Esomeprazol ne treba koristiti istovremeno sa nelfinavirom .

U prisustvu ma kog alarmnog simptoma (npr. značajni nenamerni gubitak telesne težine, često povraćanje, disfagija, hematemeza ili melena) i kada se sumnja na čir na želucu ili kada je on potvrđen, treba isključiti malignitet, jer terapija Nexiumom može da ublaži simptome i odloži dijagnozu. 

Pacijente na dugotrajnoj terapiji (posebno one koji se leče duže od godine dana) treba redovno kontrolisati. 

Pacijente koji uzimaju terapiju po potrebi treba uputiti da se obrate svom lekaru ako se priroda njihovih simptoma promeni. Kada se prepisuje esomeprazol za uzimanje po potrebi, implikacije na interakciju sa drugim lekovima treba uzeti u obzir zbog fluktuirajućih koncentracija esomeprazola u plazmi. 

Kada se esomeprazol propisuje radi eradikacije Helicobacter pylori treba uzeti u obzir moguće interakcije sa lekovima za sve delove trokomponentne terapije. Klaritromicin je snažan inhibitor CYP3A4, pa stoga treba uzeti u obzir sve kontraindikacije i interakcije za klaritromicin kada se koristi trokomponentna terapija kod pacijenata koji uzimaju i druge lekove koji se metabolizuju preko CYP3A4 kao što je cisaprid. 

Ovaj lek sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili insuficijencijom saharaze-izomaltaze ne smeju da uzimaju ovaj lek. 

Terapija inhibitorima protonske pumpe može da dovede do neznatno povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter 

Istovremena primena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje. Ukoliko se proceni da je kombinacija atazanavira sa inhibitorom protonske pumpe neophodna, neophodno je blisko kliničko praćenje u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira na 400 mg sa 100 mg ritonavira, a dozu esomeprazola ne bi trebalo povećavati na više od 20 mg. 

Esomeprazol, kao i svi lekovi koji smanjuju lučenje želudačne kiseline, može smanjiti apsorpciju vitamina B12 (cijanokobalamin) usled hipohlorhidrije ili ahlorhidrije. To treba uzeti u obzir kod pacijenata sa smanjenim depoima ili faktorima rizika za smanjenu apsorpciju vitamina B12 pri dugotrajnoj terpaiji. 

Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir potencijal za interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primećeno je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola. Klinički značaj ove interakcije nije izvestan. Za svaki slučaj, ne treba savetovati istovremenu primenu esomeprazola i klopidogrela. 

Prijavljeni su slučajevi teške hipomagnezijemije kod pacijenata lečenih inhibitorima protonske pumpe, kao što je esomeprazol, u trajanju od najmanje tri meseca, a u većini slučajeva do godinu dana. Mogu se javiti ozbiljni znaci hipomagnezijemije kao što su iscrpljenost, tetanija, delirijum, konvulzije, vrtoglavice i ventrikularna aritmija, ovi znaci u početku mogu biti prikriveni, te ih je lako prevideti. Kod većine pacijenata hipomagnezijemija se popravlja nakon suplementacije magnezijumom i prekida terapije inhibitorima protonske pumpe. 

Kod pacijenata za koje se očekuje da će biti na produženoj terapiji inhibitorima protonske pumpe, ili koji uzimaju inhibitore protonske pumpe sa digoksinom ili lekovima koji izazivaju hipomagnezijemiju (npr. diuretici), lekari bi trebalo da razmotre određivanje nivoa magnezijuma pre terapije inhibitorima protonske pumpe i periodično u toku terapije.

Inhibitori protonske pumpe, posebno ako se koriste u visokim dozama i tokom dužeg perioda (>1 godine), mogu u manjoj meri povećati rizik od fraktura kuka, ručnog zgloba i kičme, posebno kod starijih pacijenata ili ako postoje drugi faktori rizika. U opservacionom studijama uočeno je da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupni rizik od fraktura za 10-40%. Delimično, ovo povećanje rizika može biti posledica drugih faktora rizika. Pacijente sa rizikom od osteoporoze treba lečiti u skladu sa važećim smernicama uz adekvatnu suplementaciju vitamina D i kalcijuma. 

Uticaj na vrednosti laboratorijskih analiza

Povećani nivo humanog hromogranina A (CgA) može da utiče na rezultate analiza na neuroendokrine tumore. Da bi se ovaj uticaj izbegao, terapiju esomeprazolom treba privremeno prekinuti najmanje 5 dana pre CgA analize.

Studije interakcije su rađene samo sa odraslima.

Dejstva esomeprazola na farmakokinetiku drugih lekova 

Lekovi čija apsorpcija zavisi od pH

Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i drugim inhibitorima protonske pumpe može da poveća ili smanji apsorpciju lekova čija apsorpcija zavisi od pH vrednosti u želucu. Kao i u slučaju drugih lekova koji smanjuju kiselost želuca, apsorpcija ketokonazola, itrakonazola i erlotiniba može da bude smanjena, a resorpcija digoksina povećana tokom terapije esomeprazolom. Istovremena terapija omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10% (čak i do 30% kod 2 od 10 učesnika). Retko je zabeležena toksičnost digoksina. Ipak, treba biti obazriv prilikom primene visokih doza esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba pratiti koncentracije digoksina u krvi. 

Zabeležene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze. Klinički značaj i mehanizam ovih interakcija nisu uvek poznati. Povećana gastrična pH vrednost za vreme terapije omeprazolom može da utiče na apsorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizam interakcije je preko inhibicije CYP 2C19. Kada su atazanavir i nelfinavir primenjivani istovremeno sa omeprazolom, primećeni su njihovi smanjeni nivoi u serumu i stoga se istovremena primena ovih lekova ne preporučuje. Istovremeno davanje omeprazola (40 mg jednom dnevno) uz atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg zdravim dobrovoljcima dovodilo je do znatnog smanjivanja izlaganja atazanaviru (približno smanjenje od 75% u parametrima PIK, C_max i C_min). Povećavanje doze atazanavira do 400 mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru. Istovremena primena omeprazola (20 mg dnevno) sa lekovima atazanavir 400 mg/ ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca je rezultovala smanjenjem izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa primenom lekova atazanavir 300mg/ ritonavir 100 mg dnevno bez omeprazola 20 mg dnevno. Istovremena primena omeprazola (40 mg dnevno) je dovela do smanjenja srednjih vrednosti PIK, c_max i c_min nelfinavira za 36-39%, dok su srednje vrednosti PIK, c_max i c_min aktivnog metabolita M8 smanjene za 75-92%. Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primenjivan istovremeno sa omeprazolom (40 mg dnevno) primećeni su njegovi povećani nivoi u serumu (80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja na izloženost lekovima darunavir (primenjen zajedno sa ritonavirom) i amprenavir (primenjen zajedno sa ritonavirom). Terapija omeprazolom 20 mg dnevno nije imala uticaja na izloženost leku amprenavir (sa ili bez istovremene primene ritonavira). Terapija omeprazolom 40 mg dnevno nije imala uticaja na izloženost leku lopinavir (primenjen zajedno sa ritonavirom). Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i farmakokinetskih osobina omeprazola i esomeprazola, istovremena primena esomeprazola i atazanavira se ne preporučuje, a istovremena primena esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana. 

Lekovi koji se metabolšu preko CYP2C19

Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji metabolizuje esomeprazol. Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa lekovima koje metabolizuje CYP2C19, kao što su diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenitoin itd., koncentracije ovih lekova u plazmi mogu da budu povećane, i može biti potrebno smanjenje doze. Ovo treba posebno imati na umu kada se esomeprazol prepisuje za uzimanje po potrebi. Istovremeno davanje 30 mg esomeprazola dovodilo je do 45% smanjenja klirensa CYP2C19 supstrata diazepama. Istovremeno davanje 40 mg esomeprazola dovodilo je do 13% povećanja minimalnih nivoa fenitoina kod epileptičnih bolesnika. Preporučuje se da se prate koncentracije fenitoina u plazmi kada se uvodi ili obustavlja terapija esomeprazolom. Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao C_max vorikonazola (supstrat CYP2C19) za 15% , a PIK_t za 41%. 

Istovremeno davanje 40 mg esomeprazola pacijentima koji su lečeni varfarinom u jednom kliničkom ispitivanju pokazalo je da vreme koagulacije ostaje u prihvatljivim rasponima. Međutim, po stavljanju leka u promet, prijavljeno je nekoliko izolovanih slučajeva povišenih vrednosti INR u klinički značajnoj meri kada su ova dva leka korišćena zajedno. Preporučuje se praćenje kada se uvodi ili obustavlja istovremena terapija esomeprazolom kod pacijenata na varfarinu ili drugim kumarinskim derivatima. 

Omeprazol i esomeprazol deluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol, primenjen u dozi od 40 mg zdravim dobrovoljcima u ukrštenoj studiji, povećavao je c_max i PIK cilostazola za 18% i 26%, a c_max i PIK svog aktivnog metabolita za 29% i 69%. 

Kod zdravih dobrovoljaca istovremeno davanje 40 mg esomeprazola dovodilo je do 32% povećanja površine ispod krive koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) i do 31% povećanja polu-vremena eliminacije (t_1/2), ali ne i do značajnijih povećanja vršnih nivoa cisaprida u plazmi. Neznatno produženi QTc interval koji se beleži i po davanju samog cisaprida nije dodatno produžen kada je cisaprid davan u kombinaciji sa esomeprazolom.

 Pokazano je da esomeprazol nema klinički relevantnih dejstava na farmakokinetiku amoksicilina, ili kinidina. 

Ispitivanja u kojima je proučavano istovremeno davanje esomeprazola i bilo naproksena ili rofekoksiba nije identifikovalo nikakve klinički relevantne farmakokinetičke interakcije tokom kratkotrajnih studija. 

U ukrštenoj kliničkoj studiji je primenjivan klopidogrel (početna doza od 300mg, a nakon toga 75 mg dnevno) ili sam ili u kombinaciji sa omeprazolom (80 mg, primenjen u isto vreme kada i klopidogrel) tokom 5 dana. Izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela je smanjena za 46% (dan 1) i 42% (dan 5) kada su klopidogrel i omeprazol primenjivani zajedno. Srednja inhibicija agregacije trombocita je smanjena za 47% (24h) i 30% (dan 5) kada su klopidogrel i omeprazol primenjivani zajedno. Druga studija je pokazala da primena klopidogrela i omeprazola u različito vreme nije sprečila njihovu interakciju koja je verovatno posledica inhibitornog efekta omeprazola na CYP2C19. Podaci iz opservacionih i kliničkih studija o kliničkim implikacijama ove farmakokinetičko/farmakodinamske interakcije u smislu velikih kardiovaskularnih događaja nisu konzistentni. 

Nepoznati mehanizam

Kod nekih pacijenata je došlo do povišenih nivoa metotreksata, kada je primenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primene visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije esomeprazolom. 

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku esomeprazola

Esomeprazol metabolizuju CYP2C19 i CYP3A4. Istovremeno davanje esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina (500 mg, dva puta na dan), dovelo je do udvostručavanja izlaganja (PIK) esomeprazolu. Istovremeno davanje esomeprazola i kombinovanog inhibitora CYP2C19 i CYP 3A4 može da dovede do povećanja izlaganja esomeprazolu većeg od dvostrukog. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 vorikonazol povećava PIK_t omeprazola za 280%. Po pravilu, podešavanje doze esomeprazola nije potrebno ni u jednoj od ovih situacija. Međutim, o podešavanju doze treba razmisliti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ako je indikovana dugotrajna terapija. 

Primena lekova za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 i CYP3A4 (kao što su rifampicin i kantarion) može da dovede do smanjenja koncentracija esomeprazola u serumu, stimulišući metabolizam esomeprazola.

Klinički podaci o trudnoćama izloženim leku Nexium nisu dovoljni. Sa racemskom smešom, omeprazolom, podaci o većem broju izloženih trudnoća iz epidemioloških studija ne ukazuju ni na kakvo malformativno ili fetotoksično dejstvo. Ispitivanja na životinjama sa esomeprazolom ne ukazuju ni na direktno, ni na indirektno štetno dejstvo na embriofetalni razvoj. Ispitivanja na životinjama sa racemskom smešom ne ukazuju ni na direktno, ni na indirektno štetno dejstvo na trudnoću, porođaj ili postnatalni razvoj. Kada se lek prepisuje trudnicama, treba biti oprezan. 

Nije poznato da li se esomeprazol izlučuje u mleku majki dojilja. Nije sprovedena nijedna studija na ovoj populaciji. Stoga lek Nexium ne treba koristiti u periodu dojenja.

Nisu zabeležena nikakva dejstva.

Tablete treba progutati cele sa tečnošću. Tablete se ne smeju žvakati, niti mrviti. Za pacijente koji imaju problema sa gutanjem, tablete treba dispergovati u pola čaše negazirane vode. Ne sme se koristiti niti jedna druga tečnost jer može doći do rastvaranja gastrorezistentne obloge. Mešati sve dok se tablete ne dezintegrišu, a zatim popiti tečnost sa peletama odmah ili u roku od 30 minuta. Zatim isprati čašu sa još malo vode i popiti. Pelete se ne smeju žvakati, niti mrviti. Za pacijente koji ne mogu da gutaju, tablete se mogu dispergovati u negaziranoj vodi i primeniti kroz gastričnu sondu. Važno je pažljivo proveriti adekvatnost odabranog šprica i sonde.

Odrasli i adolescenti stariji od 12 godina

Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)

• Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa 

40 mg jednom dnevno tokom 4 nedelje.

Za pacijente kod kojih ezofagitis nije potpuno izlečen ili koji imaju perzistentne simptome preporučuju se još 4 nedelje terapije.

• -Dugotrajan tretman pacijenata sa zalečenim ezofagitisom kako bi se sprečio relaps 

20 mg jednom dnevno.

• -Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)

 20 mg jednom dnevno kod pacijenata koji nemaju ezofagitis. Ukoliko se ne postigne kontrola simptoma posle 4 nedelje, treba izvršiti dodatne pretrage. Kada se simptomi povuku, dalja kontrola simptoma može se održavati dozom od 20 mg jednom dnevno. Kod odraslih se može koristiti i režim uzimanja leka po potrebi: 20 mg jednom dnevno kada se pojave simptomi. Kod pacijenata koji su na terapiji NSAIL i pod rizikom od razvoja gastričnog i duodenalnog ulkusa, ne preporučuje se dalja kontrola simptoma primenom režima uzimanja leka po potrebi.

U kombinaciji sa odgovarajućim antibakterijskim terapijskim režimima za eradikaciju Helicobacter pylori i

• Lečenje ulkusa na duodenumu koji je izazvan sa Helicobacter pylori, i
• Prevenciju relapsa peptičkog ulkusa kod pacijenata sa uklusima izazvanim sa Helicobacter pylori
• 20 mg leka Nexium uz 1 g amoksicilina i 500 mg klaritromicina, sve dva puta na dan tokom 7 dana.

Pacijenti kojima je potrebna kontinuirana terapija NSAIL 

Lečenje gastričnih ulkusa povezanih sa terapijom NSAIL: uobičajena doza je 20 mg jednom dnevno, trajanje terapije je 4-8 nedelja.

Prevencija gastričnih i duodenalnih ulkusa povezanih sa uzimanjem NSAIL kod pacijenata sa rizikom: 20 mg jednom dnevno. 

Produžena terapija posle i.v. indukovane prevencije ponovnog krvavljenja peptičkih ulkusa

40 mg jednom dnevno tokom 4 nedelje nakon i.v. indukovane prevencije ponovnog krvarenja peptičkih ulkusa. 

Terapija Zollinger Ellison-ovog sindroma

Preporučena početna doza je Nexium 40 mg dva puta na dan. Dozu potom treba individualno podesiti i terapiju nastaviti dokle god je indikovano. Na osnovu dostupnih kliničkih podataka, kod većine pacijenata kontrola se može uspostaviti sa dozama između 80 i 160 mg esomeprazola dnevno. Ako je dnevna doza veća od 80 mg dnevno , treba je podeliti i uzimati dva puta na dan.

Oslabljena funkcija bubrega

Kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega nije potrebno podešavanje doze. Zbog ograničenog iskustva kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, ovu grupu bolesnika treba lečiti uz oprez.

Oslabljena funkcija jetre

Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre nije potrebno podešavanje doze. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre ne sme se prekoračiti doza od 20 mg. (videti odeljak 5.2).

Gerijatrijski bolesnici

Kod pacijenata starijeg životnog doba nije potrebno podešavanje doze.

Adolescenti stariji od 12 godina

Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)

• Terapija erozivnog refluksnog ezofagitisa 

40 mg jednom dnevno tokom 4 nedelje.

Za pacijente kod kojih ezofagitis nije potpuno izlečen ili koji imaju perzistentne simptome preporučuju se još 4 nedelje terapije.

• -Dugotrajan tretman pacijenata sa zalečenim ezofagitisom kako bi se sprečio relaps 

20 mg jednom dnevno.

• -Simptomatska terapija gastroezofagealne refluksne bolesti (GERB)

 20 mg jednom dnevno kod pacijenata koji nemaju ezofagitis. Ukoliko se ne postigne kontrola simptoma posle 4 nedelje, treba izvršiti dodatne pretrage. Kada se simptomi povuku, dalja kontrola simptoma može se održavati dozom od 20 mg jednom dnevno. Kod odraslih se može koristiti i režim uzimanja leka po potrebi: 20 mg jednom dnevno kada se pojave simptomi. Kod pacijenata koji su na terapiji NSAIL i pod rizikom od razvoja gastričnog i duodenalnog ulkusa, ne preporučuje se dalja kontrola simptoma primenom režima uzimanja leka po potrebi.

Deca i adolescenti preko 12 godina starosti

Lečenje duodenalnog ulkusa izazvanog Helicobacter pylori infekcijom

Prilikom odabira odgovarajuće kombinovane terapije, treba uzeti u obzir zvanične nacionalne, regionalne i lokalne smernice koje se odnose na bakterijsku rezistenciju, trajanje terapije (uobičajeno 7 dana, ali nekada i do 14 dana) i adekvatnu primenu antibiotika. Terapija treba da bude pod nadzorom lekara specijaliste.

Preporuke za doziranje esomeprazola:

Telesna masa 30 – 40 kg: 

Kombinacija sa 2 antibiotika: Nexium 20 mg, amoksicilin 750 mg i klaritromicin 7.5 mg/kg telesne mase; svi lekovi se primenjuju u isto vreme, dva puta dnevno, tokom 1 nedelje. 

Telesna masa > 40 kg: 

Kombinacija sa 2 antibiotika: Nexium 20 mg, amoksicilin 1 g i klaritromicin 500 mg; svi lekovi se primenjuju u isto vreme, dva puta dnevno, tokom 1 nedelje.

Deca mlađa od 12 godina 

Primena Nexium tableta kod dece mlađe od 12 godina nije indikovana.

Za sada ima vrlo malo podataka sa namernim predoziranjem. Simptomi opisani u vezi sa 280 mg bili su gastrointestinalni simptomi i slabost. Pojedinačna doza od 80 mg esomeprazola nije pravila probleme. Nije poznat nikakav specifični antidot. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine plazme i stoga se ne može lako dijalizirati. Kao što je slučaj sa svakim predoziranjem, treba dati simptomatsku terapiju i primeniti opšte potporne mere.

Sledeće neželjene reakcije na lek su identifikovane ili se na njih sumnjalo u programu kliničkih ispitivanja za esomeprazol i po stavljanju leka u promet. 

Ni za jednu od ovih reakcija nije utvrđeno da je srazmerna dozi. 

Reakcije su klasifikovane po učestalosti (vrlo česte >1/10; česte >1/100, <1/10; povremene >1/1000, <1/100; retke >1/10000, <1/1000; veoma retke <1/10000; nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). 

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema Retko: Leukopenija, trombocitopenija Veoma retko: Agranulocitoza, pancitopenija 

Imunološki poremećaji

Retko: reakcije preosetljivosti, npr. povišena telesna temperatura, angioedem i anafilaktička reakcija/šok 

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno: Periferni edem Retko: Hiponatrijemija

Nepoznato: Hipomagnezijemija ; izražena hipomagnezijemija može korelirati sa hipokalcemijom.

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: Nesanica

Retko: Agitiranost, konfuznost, depresija Veoma retko: Agresivnost, halucinacije

Poremećaji nervnog sistema

Često: Glavobolja

Povremeno: Omaglice, parestezija, pospanost Retko: Poremećaj ukusa 

Poremećaji na nivou oka

Retko: Zamagljeni vid 

Poremećaji uha i centra za ravnotežu

Povremeno: Vrtoglavica 

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Retko: Bronhospazam 

Gastrointestinalni poremećaji

Često: Abdominalni bol, konstipacija, dijareja, flatulencija, mučnina/ povraćanje Povremeno: Suva usta

Retko: Stomatitis, gastrointestinalna kandidijaza Nepoznato: Mikroskopski kolitis 

Hepatobilijarni poremećaji 

Povremeno: Povišeni enzimi jetre Retko: Hepatitis uz žuticu ili bez nje

Veoma retko: Hepatička insuficijencija, encefalopatija kod pacijenata koji su već imali oboljenje jetre 

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva 

Povremeno: Dermatitis, pruritus, ospa, urtikarija Retko: Alopecija, osetljivost na svetlost

Veoma retko: Erythema multiforme, Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN) 

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva 

Povremeno: frakture kuka, ručnog zgloba ili kičme 

Retko: Artralgija, mijalgija

Veoma retko: Slabost mišića 

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Veoma retko: Intersticijalni nefritis

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki

Veoma retko: Ginekomastija 

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Retko: Slabost, pojačano znojenje