Nimvastid

Primena ovog leka je kontraindikovana kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu rivastigmin, druge derivate karbamata ili na bilo koju od pomoćnih supstanci .

Prethodna anamneza reakcija na mestu primene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis prilikom primene flastera sa rivastigminom 

Incidenca i težina neželjenih reakcija generalno se povećavaju sa većim dozama. Ako se terapija prekine na duže od tri dana, treba je ponovo započeti sa 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost pojave neželjenih reakcija (npr. povraćanja).

Prilikom primene flastera sa rivastigminom mogu se javiti reakcije na koži na mestu primene i one su po intenzitetu obično blage ili umerene. Ove reakcije same po sebi nisu indikacija preosetljivosti. Međutim, primena flastera sa rivastigminom može dovesti do pojave alergijskog kontaktnog dermatitisa.

Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mestu primene prošire preko dimenzija flastera, ako postoji dokaz za intenzivniju lokalnu reakciju (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) i ako se simptomi ne povuku značajno u roku od 48 sati posle uklanjanja flastera. U tim slučajevima terapiju treba prekinuti

Pacijente, kod kojih se jave reakcije na mestu primene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na flaster sa rivastigminom, a kojima i dalje treba terapija rivastigminom, treba prebaciti na oralni rivastigmin samo posle negativnog nalaza na alergijskom testu i pod strogim medicinskim nadzorom. Može se desiti da neki pacijenti koji su preosetljivi na rivastigmin usled izlaganja flasteru sa rivastigminom, možda neće moći da uzimaju rivastigmin ni u jednom obliku.

U postmarketinškom periodu zabeleženi su i retki slučajevi pacijenata koji su imali alergijski dermatitis (diseminovan) kada se primenjivao rivastigmin bez obzira na način primene (oralno, transdermalno). U tim slučajevima, terapiju treba prekinuti .

Pacijenti i negovatelji treba da dobiju odgovarajuća uputstva.

Titriranje doze: Neželjene reakcije (npr. hipertenzija i halucinacije kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom i pogoršanjem ekstrapiramidalnih simptoma, posebno tremora, kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću) uočene su ubrzo posle povećanja doze. Ove neželjene reakcije mogu reagovati na smanjenje doze leka. U ostalim slučajevima, terapija rivastigminom je bila prekinuta 

Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja su dozno-zavisni i mogu se javiti naročito na početku terapije i/ili pri povećavanju doze . Ove neželjene reakcije javljaju se češće kod žena. Pacijenti koji pokazuju znake ili simptome dehidratacije usled produženog povraćanja ili dijareje, mogu se zbrinuti intravenskom infuzijom tečnosti i smanjenjem doze ili prekidom terapije, ako se ovi znaci ili simptomi odmah prepoznaju i leče. Dehidratacija može biti povezana sa ozbiljnim ishodima.

Kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću moguć je gubitak telesne mase. Primena inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin, dovodi se u vezu sa gubitkom telesne mase kod ovih pacijenata. Tokom terapije potrebno je kontrolisati telesnu masu pacijenata.

U slučaju teškog povraćanja povezanog s terapijom rivastigminom, doze se moraju prilagoditi u skladu s preporukama . Neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani sa rupturom ezofagusa. Izgleda da se takvi događaji javljaju naročito posle povećanja doze ili posle primene velikih doza rivastigmina.

Rivastigmin može uzrokovati nastanak bradikardije što predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, pretežno kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika. Oprez se savetuje kod pacijenata sa većim rizikom od pojave torsade de pointes; npr. kod onih sa nekompenzovanom srčanom insuficijencijom, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju, ili pri istovremenoj primeni sa lekovima za koje se zna da izazivaju produženje QT intervala i/ili torsade de pointes .

Mora se obratiti pažnja prilikom primene rivastigmina kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa ili sa poremećajima sprovođenja (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok) .

Rivastigmin može izazvati povećanu sekreciju želudačne kiseline. Treba obratiti pažnju prilikom lečenja pacijenata sa aktivnim gastričnim ili duodenalnim ulkusom odnosno kod pacijenata s predispozicijama za ova stanja.

Inhibitore holinesteraze treba pažljivo propisivati pacijentima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktvnu bolest pluća.

Holinomimetici mogu indukovati ili pogoršati urinarnu opstrukciju i konvulzije. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa predispozicijama za takva oboljenja.

Primena rivastigmina kod pacijenata sa teškom demencijom usled Alchajmerove bolesti ili povezanom sa Parkinsonovom bolešću, drugim tipovima demencije ili drugim tipovima poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivnih sposobnost povezano sa godinama) nije ispitivana i stoga se njegova primena ne preporučuje kod ovih grupa pacijenata.

Kao i drugi holinomimetici, rivastigmin može pogoršati ili indukovati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, poremećaj hoda) i povećanje incidence ili težine tremora uočeno je kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću . Ovi događaji doveli su do obustave terapije rivastigminom u nekim slučajevima (npr. obustava zbog tremora kod 1,7% pacijenata na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za ove neželjene reakcije preporučuje se kliničko praćenje pacijenta.

Posebne populacije

Kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre može se ispoljiti više neželjenih reakcija . Moraju se pažljivo pratiti preporuke za doziranje i titraciju doze u skladu sa individualnom podnošljivošću. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Međutim, u ovoj grupi pacijenata može se primenjivati lek Nimvastid, ali je pažljivo praćenje neophodno.

Kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 50 kg može se ispoljiti više neželjenih reakcija i postoji veća verovatnoća da će biti potrebno obustava terapije zbog neželjenih reakcija.

Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može pojačati dejstva mišićnih relaksanasa tipa sukcinilholina tokom anestezije. Preporučuje se oprez pri izboru anestetika. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze ili privremeno obustavljanje terapije.

Obzirom na njegova farmakodinamska dejstva i moguća aditivna dejstva, rivastigmin ne treba davati istovremeno sa drugim holinomimeticima. Rivastigmin može uticati na dejstvo antiholinergičkih lekova (npr. oksibutinin, tolterodin).

Aditivna dejstva koja dovode do bradikardije (koja može rezultovati sinkopom) prijavljena su pri kombinovanoj primeni različitih beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta-blokatore se očekivalo da budu povezani sa najvećim rizikom, ali zabeleženi su slučajevi i kod pacijenata koji su koristili druge beta-blokatore. Stoga, potreban je oprez kada se rivastigmin kombinuje sa beta-blokatorima i drugim lekovima koji dovode do bradikardije (npr. antiaritmici iz grupe III, antagonisti kalcijumskih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).

Obzirom da bradikardija predstavlja faktor rizika za pojavu torsades de pointes, kombinovanu primenu rivastigmina sa lekovima koji mogu da indukuju nastanak torsades de pointes, kao što su antipsihotici, npr. neki fenotiazini (hlorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin (primenjen intravenski), halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin, treba pažljivo pratiti, a može biti potrebno i kliničko praćenje (EKG).

Nije uočena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina u studijama na zdravim dobrovoljcima. Primena rivastigmina ne utiče na povećanje protrombinskog vremena indukovanog varfarinom. Nisu uočena neželjena dejstva na srčanu provodljivost posle istovremene primene digoksina i rivastigmina.

Uzimajući u obzir metabolizam rivastigmina, malo su verovatne metaboličke interakcije sa ostalim lekovima, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih supstanci ostvaren posredstvom butirilholinesteraze.

Trudnoća

Kod gravidnih životinja, rivastigmin i/ili metaboliti prolaze placentu. Nije poznato da li se ovo dešava i kod ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti tokom trudnoće. U perinatalnim/postnatalnim studijama na pacovima, uočeno je produženo vreme gestacije. Rivastigmin ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno neophodno.

Dojenje

Kod životinja rivastigmin se izlučuje u mleko. Nije poznato da li se rivastigmin izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, žene koje su na terapiji rivastigminom ne treba da doje.

Plodnost

Nisu zabeležena neželjena dejstva rivastigmina na plodnost ili reproduktivnu funkciju kod pacova ). Dejstva rivastigmina na plodnost kod ljudi su nepoznata.

Alchajmerova bolest može dovesti do postepenog smanjenja sposobnosti upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rukovanja mašinama. Štaviše, rivastigmin može da izazove vrtoglavicu i somnolenciju, uglavnom na početku terapije ili prilikom povećanja doze. Kao posledica toga, rivastigmin ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Stoga, lekar treba rutinski da procenjuje sposobnost pacijenata sa demencijom koji je na terapiji rivastigminom, za nastavak upravljanja vozilima ili rukovanja složenim mašinama.

Terapiju treba da otpočne i nadgleda lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije ili demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću. Dijagnoza treba da bude postavljena u skladu sa aktuelnim smernicama. Terapiju rivastigminom treba započeti samo ako postoji negovatelj koji će redovno nadzirati da li pacijent uzima ovaj lek.

Doziranje

Rivastigmin se primenjuje dva puta na dan, tokom jutarnjeg i večernjeg obroka. Kapsule treba progutati cele.

Početna doza

1,5 mg dva puta na dan.

Titriranje doze

Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza dobro podnosi posle najmanje dve nedelje terapije, doza se može povećati na 3 mg dva puta na dan. Sledeće povećanje doze na 4,5 mg, pa na 6 mg dva puta na dan treba da bude zasnovano na dobroj podnošljivosti trenutne doze i može se razmotriti nakon najmanje dve nedelje terapije tom dozom.

Ako se kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću tokom terapije uoče neželjene reakcije (npr. mučnina, povraćanje, abdominalni bol ili gubitak apetita), smanjenje telesne mase ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremor), ove neželjene reakcije mogu da se izbegnu izostavljanjem jedne ili više doza. Ako neželjene reakcije potraju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je pacijent prethodno dobro podnosio ili se terapija može prekinuti.

Doza održavanja

Efektivna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna terapijska korist, kod pacijenta treba održavati najveću dozu koju dobro podnosi. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta na dan.

Terapija održavanja se može nastaviti sve dok postoji terapijska korist za pacijenta.

Zato kliničku korist rivastigmina treba redovno ponovo procenjivati, posebno kod pacijenata koji su na terapiji dozama manjim od 3 mg dva puta na dan. Ako se, posle 3 meseca terapije dozom održavanja, stopa smanjenja simptoma demencije kod pacijenata ne izmeni u zadovoljavajućoj meri, terapiju treba prekinuti. Prekid terapije treba razmotriti i kada više ne postoje dokazi terapijskog dejstva leka.

Ne može se predvideti individualni odgovor na rivastigmin. Međutim, bolji efekat terapije je uočen kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti sa umerenom demencijom. Slično tome, veći efekat je primećen kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti sa vizuelnim halucinacijama .

Terapijski efekat nije ispitivan u placebo kontrolisanim ispitivanjima dužim od 6 meseci. Ponovno započinjanje terapije

Ako se terapija prekine duže od tri dana, treba je ponovo započeti sa 1,5 mg dva puta na dan. Titriranje doze treba obaviti kako je već opisano.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Međutim, zbog veće izloženosti kod ovih pacijenata, preporuke su da se doziranje titrira prema individualnoj podnošljivosti koju treba pažljivo pratiti, jer se kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre mogu javiti dozno zavisne neželjene reakcije. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani međutim, rivastigmin se može primeniti kod ove populacije pacijenata pod uslovom da se redovno prate .

Pedijatrijska populacija

Primena leka Nimvastid nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u terapiji Alchajmerove bolesti.

Primena leka Nimvastid nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u terapiji Alchajmerove bolesti.

Simptomi

Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana ni sa kakvim kliničkim znacima ili simptomima i skoro svi pacijenti su nastavili terapiju rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.

Prijavljena je holinergička toksičnost sa muskarinskim simptomima koji su primećeni kod umereno teških trovanja poput mioze, naleta crvenila, digestivnih poremećaja uključujući abdominalni bol, mučninu, povraćanje i dijareju, bradikardije, bronhospazma i povećanog izlučivanja bronhijalnog sekreta, hiperhidroze, nevoljnog uriniranja i/ili defekacije, lakrimacije, hipotenzije i hipersekrecije salive.

U težim slučajevima može doći do pojave nikotinskih efekata poput mišićne slabosti, fascikulacija, konvulzija i respiratornog zastoja sa mogućim smrtnim ishodom.

Dodatno, u post-marketinškom periodu, prijavljivani su slučajevi vrtoglavice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacija i malaksalosti.

Terapija

Obzirom na poluvreme eliminacije rivastigmina u plazmi od oko 1 sat i dužine inhibicije acetilholinesteraze od oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja ne primenjuju dalje doze rivastigmina u naredna 24 sata. Kod predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem treba razmotriti primenu antiemetika. Za druge neželjene reakcije po potrebi treba primeniti simptomatsku terapiju.

Kod masivnog predoziranja može se primeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg intravenskog atropin-sulfata, dok naredne doze zavise od kliničkog odgovora. Ne preporučuje se primena skopolamina kao antidota.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), naročito tokom titracije. U kliničkim studijama je utvrđeno da su žene podložnije gastrointestinalnim neželjenim reakcijama i gubitku telesne mase, od muškaraca.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije u Tabeli 1 i Tabeli 2 navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom lečenom rivastigminom.

Tabela 1

Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću lečenom rivastigmin kapsulama.

Tabela 2

U Tabeli 3 navode se broj i procenat pacijenata iz posebne 24-nedeljne kliničke studije sprovedene sa rivastigminom kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću sa unapred definisanim neželjenim događajima koji mogu predstavljati pogoršanje simptoma parkinsonizma.

Tabela 3