Paclitaxel Ebewe

Lek Paclitaxel Ebewe je kontraindikovan kod pacijenata koji ispoljavaju teške reakcije preosetljivosti na paklitaksel, makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje) ili na bilo koju pomoćnu supstancu (Ricinusovo ulje, polioksil; etanol, bezvodni)

Primena leka Paclitaxel Ebewe je kontraindikovana tokom dojenja.

 Paklitaksel se ne sme primenjivati kod pacijenata čiji je broj neutrofila pre početka terapije < 1,5 x 10⁹/L (< 1x 10⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) ili broj trombocita <100 x 10⁹/L (<75 x 10⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, sa istovremeno prisutnim teškim, nekontrolisanim infekcijama lek Paclitaxel Ebewe je takođe kontraindikovan.

Paklitaksel ne treba primenjivati kod pacijentata sa teškim oštećenjem jetre.

Lek Paclitaxel Ebewe treba primenjivati pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni citostatika. Pošto se mogu javiti značajne reakcije preosetljivosti na lek, treba da bude dostupna i odgovarajuća oprema za reagovanje u tim situacijama.

 Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje mesta primene infuzije zbog moguće infiltracije tokom davanja leka.

Pre upotrebe paklitaksela kod svih pacijenata mora da se sprovede premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H₂-receptor antagonistima.

Paklitaksel treba primeniti pre cisplatina kada se koristi u kombinovanoj terapiji. 

Značajne reakcije preosetljivosti na lek, koje se karakterišu dispneom i hipotenzijom koje zahtevaju lečenje, angioedemom i generalizovanom urtikarijom, javile su se kod < 1% pacijenata koji su primali paklitaksel nakon odgovarajuće premedikacije. Do ovih reakcija verovatno je došlo posredstvom histamina. U slučaju teških reakcija preosetljivosti, infuziju paklitaksela treba odmah prekinuti, započeti simptomatsku terapiju, a pacijentu ne treba ponovo davati lek. Makrogolglicerolricinoleat (polioksilno ricinusovo ulje), pomoćna supstanca u leku Paclitaxel Ebewe, može da izazove navedene reakcije.

 Supresija koštane srži , primarno neutropenija, predstavlja dozno zavisan toksični efekat. Tokom primene treba često pratiti krvnu sliku pacijenta. Kod pacijenata ne treba ponovo započinjati primenu leka Paclitaxel Ebewe sve dok se broj neutrofila ne vrati na ≥ 1,5x10⁹/L (≥ 1,0x10⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok se broj trombocita ne vrati na ≥ 100x10⁹/L (≥ 75x10⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom). U kliničkim studijama kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, većina pacijenata je primala faktor stimulacije granulocitne loze (G-CSF). 

Teški poremećaji u srčanoj sprovodljivosti zabeleženi su retko kada se paklitaksel primenjuje samostalno. Ukoliko se kod pacijenta razvije značajni poremećaj u sprovodljivosti srca u toku primene paklitaksela, treba primeniti odgovarajuću terapiju i neprekidno pratiti rad srca tokom dalje primene paklitaksela. 

Tokom primene paklitaksela, uočene su hipotenzija, hipertenzija i bradikardija, koje su često asimptomatske i uglavnom ne zahtevaju lečenje. Preporučuje se često praćenje vitalnih znakova, posebno tokom prvog sata primene infuzije paklitaksela. Teški kardiovaskularni događaji uočeni su češće kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nego kod pacijenata sa kancerom dojke ili jajnika.Samo jedan slučaj srčane insuficijencije je zabeležen kao posledica davanja paklitaksela u AIDS- KS kliničkoj studiji.

  Kada se paklitaksel primenjuje u kombinovanoj terapiji sa doksorubicinom ili trastuzumabom u inicijalnoj terapiji metastatskog kancera dojke, treba obratiti pažnju na praćenje funkcija srca. Kod kandidata za terapiju paklitakselom u navedenim kombinovanim terapijama, pre početka terapije mora se izvršiti kardiološki pregled, uključujuću anamnezu, fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram, i/ili MUGA scan (Multiple Gated Acquisition scan). Srčanu funkciju treba dalje pratiti tokom terapije (npr. svaka tri meseca). Praćenje može pomoći da se pravovremeno otkriju pacijenti kod kojih je nastala srčana disfunkcija. Ordinirajući lekar na osnovu pažljive procene kumulativne doze primljenog (mg/m²) antraciklina, donosi odluku o učestalosti procene ventrikularne funkcije.  Kada testovi pokazuju pogoršanje srčane funkcije, čak iako je to pogoršanje asimptomatsko, lekar mora pažljivo da razmotri kliničku korist dalje terapije u odnosu na mogući rizik od oštećenja srca uključujući i mogućnost ireverzibilnog oštećenja. Ukoliko se sa terapijom nastavlja, kontrola srčane funkcije treba da bude češće (npr. na svaka 1-2 ciklusa). Za detaljnije informacije pogledati Sažetak karakteristika leka trastuzumab ili doksorubicina.

Periferna neuropatija: Mada se periferna neuropatija često javlja, teški simptomi se retko razvijaju. U teškim slučajevima, preporučuje se smanjenje doze za 20% (25% kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) kod svih narednih ciklusa terapije paklitakselom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća primena paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena paklitaksela kao monoterapije. Kod pacijentkinja sa kancerom ovarijuma, u prvoj liniji hemioterapije primena tročasovne infuzije paklitaksela u kombinaciji sa cisplatinom, češće je dovodila do pojave teške neurotoksičnosti nego primena kombinacije ciklofosfamida i cisplatina.

Pacijenti sa oštećenjem jetre mogu da budu izloženi većem riziku od pojave toksičnosti, posebno mijelosupresije stepen III-IV. Nema podataka da je toksičnost paklitaksela povećana kada se primenjuje kao 3-časovna infuzija kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre. Nema podataka o primeni paklitaksela kod pacijenata sa teškom holestazom. Kada se paklitaksel primenjuje kao infuzija koja traje duže, može se uočiti povećana mijelosupresija kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja teške mijelosupresije (videti odeljak 4.2). Ne postoje adekvatni podaci na osnovu kojih bi se preporučilo prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ne treba primenjivati paklitaksel. 

Etanol: Ovaj lek sadrži 50% (zapreminski procenat) etanola (alkohol), to jest do 20 g po dozi, što odgovara 520 mL piva ili 210 mL vina po dozi. Ova količina može biti rizična kod alkoholičara. Ovo se takođe mora uzeti u obzir prilikom razmatranja primene ovog leka kod dece ili visokorizičnih grupa kao što su oni koji imaju oboljenje jetre ili epilepsiju. Količina alkohola koja se nalazi u ovom leku može da promeni dejstva drugih lekova.  

Intraarterijska primena leka: Treba posebno voditi računa da ne dođe do intraarterijske primena paklitaksela, pošto su u studijama na životinjama koje su ispitivane na lokalnu podnošljivost uočene teške reakcije tkiva posle intraarterijske primene. 

Pseudomembranozni kolitis je zabeležen retko, uključujući slučajeve kod pacijenata koji nisu istovremeno bili lečeni antibioticima. Ovo neželjeno dejstvo treba uzeti u obzir kod diferencijalne dijagnoze teške ili uporne dijareje koja se javlja tokom ili ubrzo posle lečenja paklitakselom.

  Lek Paclitaxel Ebewe u kombinaciji sa radioterapijom pluća, bez obzira na njihov hronološki sled, može doprineti razvoju intersticijalnog pneumonitisa.

Paklitaksel se pokazao kao teratogen, embriotoksičan i mutagen u mnogim eksperimentima. Žene i muškarci u reproduktivnoj dobi, kao i njihovi partneri, bi trebalo da primenjuju kontraceptivna sredstva najmanje 6 meseci nakon prestanka primene paklitaksela (videti odeljak 4.6). Pacijentima muškog pola se savetuje da zatraže savet o kriokonzervaciji sperme pre terapije, zbog mogućeg irevezibilnog steriliteta uzrokovanog terapijom paklitaksela. 

Kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, teški mukozitis se retko javlja. Ako se jave teške reakcije, dozu paklitaksela treba smanjiti za 25%. 

Ovaj lek sadrži polioksil ricinusovo ulje koje može izazvati teške alergijske reakcije.

Na klirens paklitaksela ne utiče premedikacija cimetidinom.

Cisplatin: Preporučuje se da se paklitaksel primenjuje pre cisplatina. Kada se paklitaksel primeni pre cisplatina, bezbednosni profil paklitaksela odgovara zabeleženom bezbednosnu profilu kada se lek primenjuje kao monoterapija. Primena paklitaksela posle cisplatina dovodi do veće mijelosupresije i do smanjenja klirensa paklitaksela oko 20%. Pacijenti koji se leče paklitakselom i cisplatinom mogu biti izloženi većem riziku od razvoja bubrežne insuficijencije u odnosu na primenu samo cisplatina kod ginekoloških kancera. 

Doksorubicin: S obzirom da se eliminacija doksorubicina i njegovih aktivnih metabolita može smanjiti kada se paklitaksel i doksorubicin daju u kraćem vremenskom razmaku, kod započinjanja lečenja metastatskog kancera dojke, paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina (videti odeljak 5.2). 

Aktivne supstance koje se metabolišu u jetri: Potreban je oprez prilikom istovremene primene lekova koji se metabolišu u jetri, jer ove supstance mogu da inhibiraju metabolizam paklitaksela. Citohrom P450 (CYP450) izoenzimi CYP2C8 i 3A4 katabolišu, delimično, metabolizam paklitaksela (videti odeljak 5.2). Kliničke studije su pokazale da je metabolizam paklitaksela posredstvom CYP2C8, (na 6α- hidroksipaklitaksel), glavni metabolički put kod ljudi. Na osnovu sadašnjih saznanja, klinički relevantne interakcije između paklitaksela i drugih supstrata CYP2C8 nisu očekivane. Istovremena primena ketokonazola, poznati (potentni inhibitor enzima CYP3A4), ne inhibira eliminaciju paklitaksela kod pacijenata, te se oba leka mogu primenjivati zajedno bez podešavanja doze. Dalji podaci o mogućim interakcijama između paklitaksela i drugih CYP3A4 supstrata/inhibitora su ograničeni. Zbog toga treba biti oprezan kod primene paklitaksela istovremeno sa lekovima za koje se zna da inhibiraju (npr. eritromicin, fluoksetin, gemfibrozil) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, efavirenz, nevirapin) bilo CYP2C8 ili 3A4.

  Studije kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom, koji su primali više lekova istovremeno, pokazuju da je sistemski klirens paklitaksela bio znatno niži u prisustvu nelfinavira i ritonavira, ali ne i u prisustvu indinavira. Nema dovoljno podataka o interakcijama sa drugim proteaznim inhibitorima. Zbog toga paklitaksel treba primenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju inhibitore proteaza.

Trudnoća

Paklitaksel se pokazao kao embriotoksičan i fetotoksičnost kod kunića (primena leka pre ili tokom parenja dovodi do poremećaja fertiliteta kod mužjaka i ženki pacova. Pored toga, paklitaksel uzrokuje smanjuje indeksa plodnosti i reprodukcije i povećava embrio- i fetotoksičnost).

Nema podataka o primeni paklitaksela kod trudnica. Ako se primenjuje kod trudnica, paklitaksel kao i ostali citotoksični lekovi može dovesti do oštećenja fetusa. 

Paklitaksel ne treba primenjivati u trudnoći, osim ako klinička slika ne zhateva lečenje paklitakselom.

Ženama treba savetovati da tokom terapije paklitakselom izbegavaju da zatrudne, a ukoliko pacijentkinja zatrudni za vreme terapije paklitakselom treba odmah obavestiti lekara. Muškarci i žene koji su u reproduktivnom periodu, kao i njihovi partneri, treba da koriste kontraceptivna sredstva tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon terapije paklitakselom. 

Dojenje

Nije poznato da li se paklitaksel izlučuje u majčino mleko. Upotreba paklitaksela je kontraindikovana tokom dojenja. Za vreme terapije lekom Paclitaxel Ebewe, dojenje treba prekinuti (primena leka Paclitaxel Ebewe je kontraindikovana tokom dojenja). 

Fertilitet Paklitaksel je kod pacova uzrokovao smanjenje fertiliteta (videti odeljak 5.3). Muškarcima treba preporučiti da potraže savet u vezi sa kriokonzervacijom sperme pre započinjanja terapije paklitakselom, zbog mogućnosti infertiliteta.

Sposobnost za upravljanje vozilom ili rukovanje mašinama može biti smanjena zbog sadržaja alkohola u ovom leku.

Doziranje i način primene:

Premedikacija: Pre primene paklitaksela kod svih pacijenata neophodna je premedikacija kortikosteroidima, antihistaminicima i H2 antagonistima, u cilju prevencije ozbiljne hipersenzitivne reakcije. Ova premedikacija može biti sačinjena od:

* 8-20 mg za pacijente sa Kapošijevim sarkomo

**I.V.- intravenski

*** ili ekvivalentni antihistaminik, npr. hloramfeniramin 10 mg I.V., primenjen 30-60 min pre paklitaksela

Paklitaksel treba primeniti kroz sistemski filter sa mikroporoznom membranom, veličine pora ≤0,22 mikrometra. Zbog moguće ekstravazacije, savetuje se pažljivo praćenje infuzionog mesta zbog moguće infiltracije tokom davanja leka.

Prva linija hemioterapije za lečenje kancera ovarijuma: Iako se ispituju i drugi režimi doziranja, preporučuje se kombinovani režim doziranja paklitaksela i cisplatina. Prema trajanju infuzije, preporučuju se dva dozna režima paklitaksela: paklitaksel 175 mg/m² koji se daje intravenski u trajanju od 3 sata, nakon čega se daje cisplatin u dozi od 75 mg/m² i terapija se ponavlja svake treće nedelje, ili paklitaksel od 135 mg/m², koji se daje infuzijom u trajanju od 24 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin u dozi od 75 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Druga linija hemioterapije kancera ovarijuma: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se daje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

Adjuvantna hemioterapija kancera dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² putem infuzije utrajanju od 3 sata, svake treće nedelje tokom četiri ciklusa, nakon AC terapije. 

 Prva linija hemioterapije kancera dojke: Kada se koristi u kombinaciji sa doksorubicinom (50 mg/m²), paklitaksel treba primeniti 24 sata posle doksorubicina. Preporučena doza paklitaksela je 220 mg/m² koja se daje intravenski u trajanju od 3 sata, sa pauzom između ciklusa terapije od tri nedelje.

Kada se primenjuje u kombinaciji sa trastuzumabom, preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje intravenski u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa. Infuzija paklitaksela može se započeti jedan dan posle prve doze trastuzumaba ili neposredno posle primene narednih doza trastuzumaba ukoliko je pacijent prethodnu dozu dobro podneo.

 Druga linija hemoterapije kancera dojke: Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

 Terapija uzapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC): Preporučena doza paklitaksela je 175 mg/m² koja se primenjuje u trajanju od 3 sata, nakon čega se primenjuje cisplatin 80 mg/m², sa pauzom od tri nedelje između ciklusa.

 Terapija Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om: Preporučena doza paklitaksela je 100mg/m² koja se primenjuje intravenskom infuzijom tokom 3 sata svake dve nedelje.

Prilagođavanje doze:

Naredne doze paklitaksela treba da se primenjuju u zavisnosti od individualne tolerancije pacijenta. Ponovna primena paklitaksela se ne preporučuje sve dok broj neutrofila ne bude ≥ 1,5x10⁹ /L (≥1x10⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom) i dok broj trombocita ne bude ≥ 100x10⁹ /L (≥75x10⁹/L kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom).

Pacijenti koji imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 0,5x10⁹/L tokom ≥ 7 dana) ili tešku perifernu neuropatiju treba da prime 20% manju dozu u narednim ciklusima terapije (25% za pacijenate sa Kapošijevim sarkomom).

 Pacijenti sa oštećenjem jetre:

Nema adekvatnih podataka o prilagođavanju doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre (videti odeljak 4.4 i 5.2). Paklitaksel ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre.

Pedijatrijski pacijenti:

Primena paklitaksela se ne preporučuje kod dece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti.

Kod predoziranja paklitakselom nema poznatog antidota.

 U slučaju predoziranja, stanje pacijenta treba pažljivo pratiti. Terapiju bi trebalo usmeriti na prve očekivane komplikacije predoziranja kao što su supresija koštane srži, periferna neuropatija i mukozitis.

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

 Pedijatrijska populacija

Predoziranje kod pedijatrijske populacije može biti povezano sa akutnom toksičnošću koja je izazvana etanolom.

Osim ukoliko drugačije nije navedeno, sledeća razmatranja odnose se na sveukupnu bazu bezbednosnih podataka za 812 pacijenata sa solidnim tumorom koji su dobijali monoterapiju paklitaksela u kliničkim studijama. 

Učestalost i težina neželjenih efekata, osim ako drugačije nije navedeno, generalno je slična kod pacijenata koji primaju paklitaksel u lečenju kancera jajnika, kancera dojke ili nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC). Starosna dob nije imala jasan uticaj ni na jednu uočenu toksičnost. 

Najučestalije značajno neželjeno dejstvo bilo je supresija koštane srži. Teška neutropenija(<0,5 x 10⁹/L) javila se kod 28% pacijenata, ali nije bila povezana sa febrilnim epizodama. Samo 1% pacijenata imalo je tešku neutropeniju ≥ 7 dana. Trombocitopenija je zabeležena kod 11% pacijenata. 3%pacijenata imalo je najniži broj trombocita <50 x 10⁹/L barem jednom u toku studije. Anemija je uočena kod 64% pacijenata, ali se u teškom obliku (Hb <8,1 g/dL) javila samo kod 6% pacijenata. Incidenca i težina anemije su bile u vezi sa početnim vrednostima hemoglobina pre početka studije. 

Neurotoksičnost, uglavnom periferna neuropatija, javljala se češće i u težem obliku kod 3-časovne infuzije od 175 mg/m² (85% neurotoksičnost, 15% teška) nego kod 24-časovne infuzije od 135 mg/m² (25% periferna neuropatija, 3% teška) kada se paklitaksel primenjivao u kombinaciji sa cisplatinom. Kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i kod pacijentkinja sa kancerom jajnika koji su lečeni paklitakselom u trajanju od 3 sata posle koga je primenjen cisplatin, došlo je do očigledno veće incidence teške neurotoksičnosti. Periferna neuropatija može da se javi posle prvog ciklusa terapije i može da se pogorša sa povećnjem izloženosti paklitakselu. Pojava periferne neuropatije rezultirala je prekidom primene paklitaksela u nekoliko slučajeva. Senzorni simptomi obično su se ublažili ili povukli u roku od nekoliko meseci posle prekida primene paklitaksela. Prethodno postojanje neuropatije koje su bile rezultat prethodnih terapija nisu kontraindikacija za terapiju paklitakselom. 

Artralgija ili mialgija javila se kod 60% pacijenata, a u teškom obliku kod 13% pacijenata. 

Teška reakcija preosetljivosti sa mogućim fatalnim ishodom (koja se definiše kao hipotenzija koja zahteva terapiju, angioedem, respiratorni distres sindrom koji zahteva terapiju bronhodilatatorima ili generalizovana urtikarija) javila se kod dva (< 1%) pacijenta. 34% pacijenata (17% u svim ciklusima terapije) imalo je blage reakcije preosetljivosti. Ove blage reakcije, uglavnom crvenilo i osip, nisu zahtevale terapijsku intervenciju niti su sprečile nastavak terapije paklitakselom. 

Reakcije na mestu primene injekcije prilikom intravenske primene može doći do pojave lokalizovanog edema, bola, eritema i induracije, a ekstravazacija može povremeno uzrokovati celulitis. Zabeleženo je stvaranje krasta na koži i/ili ljuštenje kože, ponekad povezano sa ekstravazacijom. Može doći i do promene boje kože. Ponovna pojava kožnih reakcija na mestu prethodne ekstravazacije posle primene paklitaksela na različitim mestima, tj. ponovljena reakcija, retko je zabeležena. Specifično lečenje reakcija ekstravazacije za sada nije poznato. 

U nekim slučajevima se dogodi izbijanje reakcije na mestu uboda injekcije, odnosno na mestu ubrizgavanja ili se reakcija pojavi tokom produžene infuzije, ili se pojava te reakcije odloži za nedelju ili 10 dana.

U daljem tekstu navode se neželjena dejstva bez obzira na težinu povezanu sa primenom samo paklitaksela koji se daje kao tročasovna infuzija u terapiji metastaza (812 pacijenata iz kliničkih studija). Neželjena dejstva su zabeležena u postmarketiškom praćenju leka*.

 Učestalost neželjenih dejstava navedena u daljem tekstu utvrđena je korišćenjem sledećih konvencija: Veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 i < 1/10); povremena (≥ 1/1000 i < 1/100); retka (≥1/10000 i < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Pacijenti sa kancerom dojke koji su primali paklitaksel u adjuvantnoj terapiji posle AC terapije imaju veću učestalost: neurosenzorne toksičnosti, reakcija preosetljivosti, artralgija/mialgija, anemije, infekcija, groznice, mučnina / povraćanja i proliva od pacijenata koji su primali samo AC terapiju. Međutim, učestalost ovih slučajeva odgovarala je primeni terapije samo paklitakselom, kao što je navedeno ranije.

Kombinovana terapija Sledeći tekst se odnosi na dva velika ispitivanja prve linije hemioterapije kod kancera ovarijuma (paklitaksel + cisplatin: preko 1050 pacijenata); dva klinička ispitivanja faze III prve linije terapije metastatskog kancera dojke: u jednom se ispituje kombinovana terapija sa doksorubicinom (paklitaksel + doksorubicin: 267 pacijenata), a u drugom kombinovana terapija sa trastuzumabom (planirana analiza podgrupa paklitaksel + trastuzumab: 188 pacijenata) i dva klinička ispitivanja faze III za lečenje uznapredovalog nemikrocelularnog karcinoma pluća (paklitaksel + cisplatin: preko 360 pacijenata).

Kada se daje kao tročasovna infuzija u prvoj liniji hemioterapije kancera jajnika, neurotoksičnost, artralgija/mialgija i preosetljivost zabeležene su kao učestalije i teže kod pacijentkinja koje su lečene paklitakselom posle kog je primenjena terapija cisplatinom, nego kod pacijetkinja koje su lečene ciklofosfamidom nakon koje je primenjena terapija cisplatinom. Mijelosupresija je bila ređa i blaža kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija nakon koje je primenjena terapija cisplatinom u poređenju sa ciklofosfamidom posle koga je sledila terapija cisplatinom. 

Kod prve linije hemioterapije metastatskog kancera dojke, neutropenija, anemija, periferna neuropatija, artralgija/mialgija, astenija, groznica i dijareja su bile češće i u težem obliku kada je paklitaksel (220 mg/m²) primenjivan u vidu 3 časovne infuzije 24 sata nakon primene doksorubicina (50mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom (5-FU 500 mg/m², doksorubicin 50 mg/m²,ciklofosfamid 500 mg/m²). Mučnina i povraćanje su se javljali ređe i u blažem obliku kod terapijskog režima paklitaksel (220 mg/m²)/doksorubicin (50 mg/m²) u poređenju sa standardnom FAC terapijom. Moguće je da je primena kortikosteroida doprinela manjoj učestalosti i manjoj težini mučnine i povraćanja u grupi koja je primala kombinaciju paklitaksel /doksorubicin.

  Kada se paklitaksel davao kao 3-časovna infuzija u kombinaciji sa trastuzumabom u prvoj liniji hemioterapije kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, sledeći događaji (bez obzira na njihovu povezanost sa paklitakselom ili trastuzumabom) zabeleženi su češće nego kod terapije samo paklitakselom: srčana insuficijencija (8% u odnosu na 1%), infekcije (46% u odnosu na 27%), drhtavica (42% u odnosu na 4%), visoka temperatura (47% u odnosu na 23%), kašalj (42%u odnosu na 22%), osip (39% u odnosu na 18%), artralgija (37% u odnosu na 21%), tahikardija (12% u odnosu na 4%), dijareja (45% u odnosu na 30%), hipertonija (11% u odnosu na 3%), krvarenje iz nosa (18% u odnosu na 4%), akne (11% u odnosu na 3%), herpes simpleks (12% u odnosu na 3%), slučajne povrede (13% u odnosu na 3%), insomnija (25% u odnosu na 13%), rinitis (22% u odnosu na 5%), sinusitis (21% u odnosu na 7%) i reakcije na mestu injekcije (7% u odnosu na 1%). Neke razlike u učestalosti mogu biti zbog povećanog broja i trajanja kombinovane terapije paklitakselom/trastuzumabom u odnosu na terapiju samo paklitakselom. Teški oblici neželjenih dejstava zabeleženi su sa sličnom stopom učestalosti kod terapije paklitakselom/trastuzumabom i terapije samo paklitakselom.

Kada se primenjivao doksorubicin u kombinaciji sa paklitakselom kod metastatskog kancera dojke, poremećaj kontraktilnosti srca (≥ 20% smanjenje ejekcione frakcije leve komore) uočena je kod 15% pacijenata u odnosu na 10% pacijenata lečenih standradnim FAC režimom. Kongestivna srčana insuficijencija je uočena kod <1% u grupi koja je primala kombinovanu terapiju paklitaksel/doksorubicin i u grupi na standardnoj FAC terapiji. Primena trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji su prethodno lečeni antraciklinima dovela je do povećane učestalosti i težih oblika srčane disfunkcije u odnosu na pacijente koji su lečeni samo paklitakselom (NYHA klasa I/II 10% u odnosu na 0%; NYHA klasa III/IV 2% u odnosu na 1%), a retko je bila povezana sa smrtnim ishodom (videti Sažetak karakteristika leka trastuzumab). U svim ovim, ali retkim, slučajevima, pacijenti su reagovali na odgovarajuću medicinsku terapiju.

Radijacioni pneumonitis zabeležen je kod pacijenata koji su istovremeno primali radioterapiju. Kapošijev sarkom povezan na AIDS-om

Sa izuzetkom hematoloških i hepatičnih neželjenih dejstava (videti dalje), učestalost i težina neželjenih dejstava su generalno bile slične kod pacijenata sa Kapošijevim sarkomom i kod pacijenata sa drugim solidnim tumorima, a koji su lečeni monoterapijom paklitaksela. Podaci se baziraju na kliničkoj studiji u koju je bilo uključeno 107 pacijenata. 

Poremećaji krvi i limfnog sistema: Supresija koštane srži je bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Neutropenija je bila bila najveća dozno zavisna toksična reakcija. Tokom prvog ciklusa terapije, javila se teška neutropenija (< 0,5x10⁹ćelija/L) kod 20% pacijenata. U toku celog perioda terapije, uočena je teška neutropenija kod 39% pacijenata. Neutropenija je trajala > 7dana kod 41% pacijenata i 30-35 dana kod 8% pacijenata. Ona se povukla nakon 35 dana kod svih pacijenata koji su praćeni. Incidenca neutropenije stepena 4 koja je trajala ≥ 7 dana bila je 22%.

Neutropenijska groznica koja je bila povezana sa paklitakselom zabeležena je kod 14% pacijenata i u 1,3% ciklusa terapije. Zabeležene su 3 septičke epizode (2,8%) tokom terapije paklitakselom, povezane sa primenom leka koje su imali fatalan ishod.

Trobocitopenija je bila zabeležena kod 50% pacijenata, a kod 9% se javila u teškom obliku (<50x10⁹ćelija/L). Kod samo 14% pacijenata došlo je do pada broja trombocita na < 75x10⁹ćelija/L, najmanje jednom u toku terapije. Epizode krvarenja povezane sa paklitakselom zabeležene su kod < 3% pacijenata, ali su hamoragične epizode bile lokalizovane.

Anemija (Hb < 11 g/dL) je bila zabeležena kod 61% pacijenata i javila se u teškom obliku (Hb < 8 g/dL) kod 10% pacijenata. Kod 21% pacijenata bila je neophodna transfuzija crvenih krvnih zrnaca.

  Hepatobilijarni poremećaji: Među pacijentima (>50% na terapiji inhibitorima proteaze) sa normalnom funkcijom jetre, 28%, 43% i 44% imalo je povišeni bilirubin, alkalnu fosfatazu, odnosno AST (SGOT). Kod svakog od ovih parametara, do velikog povećanja došlo je u 1% slučajeva.

Pošto je populacija obolelih od Kapošijevog sarkoma vrlo specifična, na kraju ovog odeljka predstavljeno je posebno poglavlje koje se zasniva na kliničkim studijama u koje je bilo uključeno 107 pacijenata.

Kod lečenja Kapošijevog sarkoma povezanog sa AIDS-om, ispitivane su efikasnost i bezbednost paklitaksela u nekomparativnim studijama kod pacijenata sa uznapredovanim Kapošijevim sarkomom, koji su prethodno bili lečeni sistemskom hemioterapijom. Glavni ishod bio je bolji odgovor na terapiju. Od 107 pacijenata, za 63 se smatralo da su otporni na lipozomske antracikline. Smatra se da ova podgrupa čini ključnu populaciju pacijenata u pogledu efikasnosti. Sveukupan stepen uspeha (potpun/delimičan odgovor) posle 15 ciklusa terapije bio je 57% (CI 44 - 70%) kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline. Preko 50% ovih odgovora bilo je vidljivo nakon prva 3 ciklusa. Kod pacijenata otpornih na lipozomske antracikline, mogli su da se uporede stepeni odgovora kod pacijenata koji nikada nisu primili proteazni inhibitor (55,6%) i stepeni odgovora kod pacijenata koji su primili jedan proteazni inhibitor najmanje 2 meseca pre terapije paklitakselom (60,9%). Medijana vremena do progresije u ključnoj populaciji bilo je 468 dana (95% CI257-nije procenjivo). Medijana vremena preživljavanja nije se mogla izračunati, ali najniža granica od 95% bila je 617 dana kod ključne populacije pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcija Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).