Ranisan ESO

Preosetljivost na esomeprazol, supstituisane benzimidazole ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka.

Esomeprazol se ne sme koristiti istovremeno sa nelfinavirom .

Pacijente treba savetovati da se obrate lekaru ako:

· Imaju značajni nenamerni gubitak telesne mase, ponavljano povraćanje, disfagiju, hematemezu ili melenu, kada se sumnja ili je potvrđen čir na želucu, treba isključiti malignitet, jer terapija esomeprazolom može da ublaži simptome i odloži dijagnozu.

· Ako su imali prethodno čir na želucu ili gastrointestinalnu operaciju.

 · Ako su bili na kontinuiranoj simptomatskoj terapiji poremećaja varenja ili gorušice u trajanju od 4 nedelje ili više.

· Imaju žuticu ili teško oboljenje jetre.

· Ako su stariji od 55 godina sa novim ili nedavno promenjenim simptomima.

Pacijentni sa dugotrajnim rekurentnim simptomima poremećaja varenja ili gorušice treba da se redovno javljaju lekaru. Pacijenti stariji od 55 godina koji svakodnevno uzimaju bilo koji lek bez recepta za poremećaj varenja ili gorušicu treba o tome da obaveste svog farmaceuta ili lekara. 

Pacijenti ne treba da koriste lek Ranisan ESO za dugotrajnu prevenciju.

Terapija inhibitorima protonske pumpe (IPP) može da dovede do neznatno povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, i kod hospitalizovanih pacijenata verovatno i Clostridium difficile. 

Pacijenti treba da konsultuju svog lekara pre uzimanja ovog leka ako treba da imaju endoskopiju ili urea izdisajni test.

Kombinacija sa drugim lekovima

Istovremena primena esomeprazola sa atazanavirom se ne preporučuje. Ukoliko se proceni da je kombinacija atazanavira sa inhibitorom protonske pumpe neizbežna, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje u kombinaciji sa povećanjem doze atazanavira na 400 mg, uz primenu 100 mg ritonavira.Doza esomeprazola od 20 mg se ne sme prekoračiti. 

Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Kada se započinje ili završava terapija esomeprazolom, treba uzeti u obzir mogućnost interakcija sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2C19. Primećeno je da postoji interakcija između klopidogrela i esomeprazola. Klinički značaj ove interakcije nije tačno utvrđen. Iz predostrožnosti, treba izbegavati istovremenu primenu esomeprazola i klopidogrela.

Pacijenti ne treba da uzimaju istovremeno neki drugi IPP ili H₂ antagoniste. 

Saharoza

Ovaj lek sadrži šećerne sfere (saharozu). Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek. 

Uticaj na vrednosti laboratorijskih analiza

Povećani nivo hromogranina A (CgA) može da utiče na rezultate analiza prisustva neuroendokrinih tumora. Da bi se ovaj uticaj izbegao, terapiju esomeprazolom treba privremeno prekinuti najmanje 5 dana pre merenja nivoa CgA.

Studije interakcije su sprovedene samo sa odraslima. 

Uticaj esomeprazola na farmakokinetiku drugih lekova

Kako je esomeprazol jedan od enantiomera omeprazola, razumno je savetovati o interakcijama koje su prijavljene kod upotrebe omeprazola. 

Inhibitori proteaza

Prijavljene su interakcije omeprazola sa nekim inhibitorima proteaze. Klinički značaj i mehanizmi ovih prijavljenih interakcija nisu uvek poznati. Povećana gastrična pH vrednost za vreme terapije omeprazolom može da izmeni resorpciju inhibitora proteaze. Drugi mogući mehanizmi interakcije su putem inhibicije CYP2C19. 

Kada su atazanavir i nelfinavir primenjivani istovremeno sa omeprazolom, prijavljeni su njihovi smanjeni nivoi u serumu i stoga se istovremena primena ovih lekova ne preporučuje. Istovremeno davanje omeprazola (40 mg jednom dnevno) uz atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg zdravim dobrovoljcima dovodilo je do znatnog smanjivanja izlaganja atazanaviru (približno smanjenje od 75% u parametrima PIK, C_max i C_min). Povećavanje doze atazanavira do 400 mg nije kompenzovalo uticaj omeprazola na izloženost atazanaviru. Istovremena primena omeprazola (20 mg jednom dnevno) sa lekovima atazanavir 400 mg/ ritonavir 100 mg kod zdravih dobrovoljaca dovela je do smanjene izloženosti atazanaviru za oko 30% u poređenju sa primenom lekova atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg jednom dnevno bez omeprazola 20 mg jednom dnevno. Istovremena primena omeprazola (40 mg jednom dnevno) je dovela do smanjenja srednjih vrednosti PIK, C_max i C_min nelfinavira za 36-39%, dok su srednje vrednosti PIK, C_max i C_min aktivnog metabolita M8 smanjene za 75-92%. Zbog sličnih farmakodinamskih efekata i farmakokinetičkih osobina omeprazola i esomeprazola, ne preporučuje se istovremena primena esomeprazola i atazanavira, a istovremena primena esomeprazola i nelfinavira je kontraindikovana. 

Kada je sakvinavir (zajedno sa ritonavirom) primenjivan istovremeno sa omeprazolom (40 mg jednom dnevno) prijavljeni su njegovi povećani nivoi u serumu (80-100%). Terapija omeprazolom 20 mg jednom dnevno nije imala uticaja na izloženost lekovima darunavir (istovremeno sa ritonavirom) i amprenavir (istovremeno sa ritonavirom). 

Terapija esomeprazolom 20 mg jednom dnevno nije imala uticaja na izloženost leku amprenavir (sa ili bez istovremene primene ritonavira). Terapija omeprazolom 40 mg jednom dnevno nije imala uticaja na izloženost leku lopinavir (istovremeno sa ritonavirom). 

Metotreksat

Kod nekih pacijenata je prijavljeno povećanje nivoa metotreksata, kada je primenjivan sa inhibitorima protonske pumpe. Prilikom primene visokih doza metotreksata treba razmotriti privremeni prekid terapije esomeprazolom. 

Takrolimus

Prijavljeno je da istovremena primena esomeprazola dovodi do povećanja nivoa takrolimusa u serumu. Potrebno je pojačano praćenje koncentracije takrolimusa kao i bubrežne funkcije (klirens kreatinina), pa po potrebi prilagođavanje doze takrolimusa.

Lekovi čija resorpcija zavisi od pH

Supresija lučenja želudačne kiseline tokom terapije esomeprazolom i drugim IPP može da poveća ili smanji resorpciju lekova čija resorpcija zavisi od pH vrednosti u želucu. Resorpcija oralno primenjenih lekova, kao što su ketokonazol, itrakonazol i erlotinib može da bude smanjena tokom terapije esomeprazolom, a resorpcija digoksina može da se poveća tokom terapije esomeprazolom. 

Istovremena terapija omeprazolom (20 mg jednom dnevno) i digoksinom kod zdravih dobrovoljaca je dovela do povećanja bioraspoloživosti digoksina za 10% (čak i do 30% kod 2 od 10 ispitanika). Retko je prijavljena toksičnost digoksina. Ipak, treba biti obazriv prilikom primene visokih doza esomeprazola kod starijih pacijenata. U tom slučaju treba pojačati praćenje terapijskih efekata digoksina. 

Lekovi koji se metabolišu putem CYP2C19

Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim koji učestvuje u metabolizmu esomeprazola. Prema tome, kada se esomeprazol kombinuje sa lekovima koji se metabolišu putem CYP2C19, kao što su varfarin, fenitoin, citalopram, imipramin, klomipramin, diazepam itd. , koncentracije ovih lekova u plazmi mogu da budu povećane, i može biti potrebno smanjenje doze. U slučaju klopidogrela, proleka koji se transformiše u aktivni metabolit putem CYP2C19, koncentracije aktivnog metbolita u plazmi mogu da budu smanjene. 

Varfarin

Istovremena primena 40 mg esomeprazola pacijentima koji su lečeni varfarinom u jednom kliničkom ispitivanju pokazala je da su vremena koagulacije bila u prihvatljivom rasponu. Međutim, nakon stavljanja leka u promet, prijavljeno je nekoliko izolovanih slučajeva povišenih vrednosti INR u klinički značajnoj meri kada su ova dva leka korišćena istovremeno. Preporučuje se praćenje kada se uvodi i prekida istovremena terapija esomeprazolom kod pacijenata lečenih varfarinom ili drugim kumarinskim derivatima. 

Klopidogrel

Rezultati studija kod zdravih ispitanika su pokazali da farmakokinetičke/farmakodinamske interakcije između klopidogrela (početna doza od 300mg, a nakon toga doza održavanja od 75 mg dnevno) i esomeprazola (40 mg oralno jednom dnevno) rezultira u smanjenju izloženosti aktivnog metabolita klopidogrelu u proseku za 40%, i dovodi do smanjenja maksimalne inhibicije (indukovane ADP-om) agregacije trombocita u proseku za 14%.

 U studiji kod zdravih ispitanika, bilo je smanjeno izlaganje aktivnog metabolita klopidogrela za skoro 40 % kada su fiksne doze kombinacije esomeprazole 20 mg + ASA 81 mg primenjene sa klopidogrelom, u odnosu na primenu samo klopidogrela. Međutim maksimalni nivoi inhibicija (indukovanih ADP-om) agregacije trombocita kod ovih ispitanika su bili isti u obe grupe. 

Prijavljeni podaci iz opservacionih i kliničkih studija o kliničkim značaju ove farmakokinetičko/farmakodinamske interakcije u smislu velikih kardiovaskularnih događaja nisu konzistentni. Iz predostrožnosti, istovremenu primenu esomeprazola i klopidogrela ne treba podržati. 

Fenitoin

Istovremena primena 40 mg esomeprazola povećala je za 13% koncentracije fenitoina u plazmi pred narednu dozu kod pacijenata sa epilepsijom. Preporučuje se da se prate koncentracije fenitoina u plazmi kada se uvodi ili prekida terapija esomeprazolom. 

Vorikonazol

Omeprazol (40 mg jednom dnevno) je povećavao C_max vorikonazola (supstrat CYP2C19) za 15%, a PIK za 41%. 

Cilostazol

Omeprazol, kao i esomeprazol deluju kao inhibitori CYP2C19. Omeprazol, primenjen u dozi od 40 mg zdravim ispitanicima u ukrštenoj studiji, povećavao je C_max i PIK cilostazola za 18% i 26%, a C_max i PIK jednog od svojih aktivnih metabolita za 29% i 69%. 

Cisaprid

Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena 40 mg esomeprazola dovodila je do povećanja površine ispod krive koncentracije u plazmi u funkciji vremena (PIK) za 32% i do produženja poluvremena eliminacije (t _1/2) za 31%, ali ne i do značajnijih povećanja maksimalnih nivoa cisaprida u plazmi. Neznatno produženi QTc interval koji se beleži nakon primene samog cisaprida nije dodatno produžen kada je cisaprid primenjivan u kombinaciji sa esomeprazolom.

Diazepam

Istovremena primena 30 mg esomeprazola dovodila je do 45% smanjenja klirensa diazepama, CYP2C19 supstrata. 

Ispitivani lekovi bez klinički značajnih interakcija Amoksicilin i hinidin

Pokazano je da esomeprazol nema klinički značajnih dejstava na farmakokinetiku amoksicilina i hinidina. 

Naproksen ili rofekoksib

Ispitivanja u kojima je proučavana istovremena primena esomeprazola i bilo naproksena ili rofekoksiba nije identifikovalo nikakve klinički značajne farmakokinetičke interakcije tokom kratkotrajnih studija. 

Dejstva drugih lekova na farmakokinetiku esomeprazola Lekovi koji inhibiraju CYP2C19 i/ili CYP3A4

Esomeprazol se metaboliše putem CYP2C19 i CYP3A4. Istovremena primena esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritromicina, (500 mg, dva puta na dan), dovela je do udvostručavanja izloženosti (PIK) esomeprazolu. Istovremena primena esomeprazola i kombinovanog inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 može da dovede do povećanja izlaganja esomeprazolu većeg od dvostrukog. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 vorikonazol povećava PIK_t omeprazola za 280%. Prilagođavanje doze esomeprazola obično nije potrebno ni u jednom od ovih slučajeva. Međutim, o prilagođavanju doze treba razmisliti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre i ako je indikovana dugotrajna terapija. 

Lekovi koji indukuju CYP2C19 i/ili CYP3A4

Primena lekova za koje je poznato da indukuju izoenzime CYP2C19 ili CYP3A4 ili oba izoenzima (kao što su rifampicin i kantarion (Hypericum perforatum)) mogu povećati metabolizam esomeprazola i dovesti do smanjenja nivoa esomeprazola u serumu.

Trudnoća

Umerena količina podataka o upotrebi kod trudnica (između 300-1000 trudnoća) pokazuje da esomeprazol ne prouzrokuje malformacije niti feto/neonatalnu toksičnost.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u pogledu reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3).

Kao mera predostrožnosti, poželjno je da se izbegne upotreba leka Ranisan ESO tokom trudnoće. 

Dojenje

Nije poznato da li se esomeprazol ili metaboliti izlučuju u majčino mleku kod ljudi. Nema dovoljno informacija o efektima esomeprazola kod novorođenčadi/odojčadi. Lek Ranisan ESO ne treba upotrebljavati u periodu dojenja. 

Plodnost

Ispitivanja na životinjama u kojima se ispitivala oralna primena racemske smeše omeprazola nisu ukazala na posledice povezane sa fertilitetom.

Esomeprazol ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama. Neželjene reakcije kao što su vrtoglavica i vizuelni poremećaji su povremene (vidi odeljak 4.8). Ako do njih dođe, pacijenti ne bi trebalo da voze niti da upravljaju mašinama.

Preporučena doza je 20 mg esomeprazola (jedna tableta) dnevno.

Možda će biti potrebno da se tablete uzimaju 2-3 dana uzastopno da se postigne poboljšanje simptoma. Trajanje terapije je do 2 nedelje. Kada se simptomi povuku terapiju treba prekinuti. 

Ako se simptomi ne povuku u toku 2 nedelje kontinuirane terapije, pacijenta treba posavetovati da se javi lekaru. 

Posebne populacije

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Zbog ograničenog iskustva kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom, ovu grupu pacijenata treba lečiti uz oprez.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre treba da se konsultuju sa lekarom pre uzimanja leka Ranisan ESO

Stariji pacijenti ( ≥ 65 godina )

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.

Nema relevantne upotrebe leka Ranisan ESO u pedijatrijskoj populaciji, ispod 18 godina starosti, za indikaciju: “kratkotrajno lečenje refluksnih simptoma ( npr. gorušica i regurgitacija kiseline)”.

Dosadašnje iskustvo sa namernim predoziranjem je veoma ograničeno. Simptomi opisani kod primene doze od 280 mg esomeprazola bili su gastrointestinalni simptomi i slabost. Pojedinačne doze od 80 mg esomeprazola nisu izazvale značajne tegobe. Nije poznat specifični antidot. Esomeprazol se ekstenzivno vezuje za proteine plazme i zbog toga se ne može lako ukloniti dijalizom. Terapija treba da bude simptomatska i treba primeniti opšte suportivne mere.

Sažetak bezbednosnog profila

Glavobolja, bol u stomaku, dijareja i mučnina su među onim neželjenim reakcijama koje su najčešće prijavljene u kliničkim ispitivanjima (i takođe nakon stavljanja leka u promet). Pored toga, bezbednosni profil je sličan za različite formulacije, indikacije za lečenja, starosne grupe i populacije pacijenata. Nijedna dozno zavisna neželjena reakcija nije identifikovana. 

Tabelarni spisak neželjenih reakcija Sledeće neželjene reakcije na lek su identifikovane ili se na njih sumnjalo u programu kliničkih ispitivanja za esomeprazol i nakon stavljanja leka u promet. Reakcije su prikazane prema MedDRA kategorijama učestalosti: (veoma česte ≥ 1/10; česte ≥ 1/100 do < 1/10; povremene ≥ 1/1000 do < 1/100; retke ≥ 1/10000 do < 1/1000; veoma retke < 1/10000; nepoznate (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).