Recombinate

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci 
Recombinate je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih se javila ozbiljna alergijska reakcija na proteine miša, goveda ili hrčka ili na bilo koji sastojak preparata.

Prijavljene su ozbiljne alergijske reakcije na Recombinate. Pacijente sa poznatom preosetljivošću na proteine miša, goveda ili hrčka trebalo bi tretirati uz oprez. Pacijente treba upoznati sa ranim znacima reakcija preosetljivosti kao što su koprivnjača, generalizovana urtikarija, stezanje u grudima, šištanje, hipotenzija, i anafilaksa. Ukoliko se alergijska ili anafilaktička reakcija jave, injekcija/infuzija treba odmah da se zaustavi.
Odgovarajuća antišok terapija trebalo bi da je uvek na raspolaganju.
Ukoliko se ne postigne očekivani nivo faktora VIII ili ako se intenzitet krvarenja ne kontroliše i pored odgovarajuće doze, neophodno je sprovesti laboratorijsko testiranje, kako bi se utvrdio nivo inhibitora.
Pojava neutralizujućih antitela, inhibitora faktora VIII poznata je komplikacija u trerapiji pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično IgG imunoglobulini koji su usmereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se izražava u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme, određenim pomoću modifikovane analize po Bethesda. Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa stepenom izlaganjem faktoru VIII, kao i sa
drugim genetskim faktorima i faktorima sredine; ovaj rizik je najveći posle prvih 20 dana tretmana. Retko, se inhibitori mogu razviti posle prvih 100 dana izlaganja.
Primećeni su slučajevi ponovne pojave inhibitora (nizak titar) nakon prelaska sa jednog proizvoda rekombinantnog faktora VIII, na drugi, u pacijenata prethodno lečenih sa više od 100 dana izlaganja, koji su već imali razvoj inhibitora.
Pacijente lečene rekobinovanim koagulacionim faktorom VIII, treba oprezno pratiti na razvoj inhibitora
odgovarajućim kliničkim pregledima i laboratorijskim testovima. 
Preporučuje se da, svaki put kad se Recombinate primeni pacijentu, zabeleži ime i serijski broj proizvoda kako
bi se održala veza između pacijenta i serijskog broja proizvoda.
Ovaj lek sadrži 1.5 mmol natrijuma po dozi. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma.
Pedijatrijska populacija
Upozorenja i mere opreza kod dece se ne razlikuju od onih koja su date za odrasle.

Nisu poznate interakcije Recombinate sa drugim lekovima.

Nisu sprovođena ispitivanja uticaja faktora VIII na reproduktivnu sposobnost životinja. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, ne postoji iskustvo vezano za upotrebu faktora VIII u toku trudnoće i dojenja. Prema tome, faktor VIII u trudnoći i dojenju se može koristiti samo ako je to jasno indikovano. 

Nisu zabeleženi uticaji Recombinate na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama

Doziranje
Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od ozbiljnosti poremećaja hemostatske funkcije, mesta i obima krvarenja i od kliničkog stanja pacijenta. Terapiju treba sprovoditi u saradnji sa lekarom koji ima iskustva u lečenju poremećaja krvarenja i laboratorijom koja ima mogućnost za određivanje koncentracije faktora VIII u plazmi.
Broj jedinica faktora VIII koji se primenjuje je izražen u Internacionalnim jedinicama (i.j.), prema standardima
SZO za proizvode faktora VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi se izražava i u procentima (koji se odnose na normalnu humanu plazmu) i u Internacionalnim jedinicama (koje se odnose na internacionalni standard faktora VIII u plazmi). Jedna Internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII je ekvivalentna količini faktora VIII u 1 mL normalne humane plazme.
Očekivani In vivo maksimalni porast koncentracije Rekombinate u plazmi izražen kao i.j./dL plazme ili u % (procentima) normalne vrednosti može se odrediti množenjem primenjene doze po kg telesne mase, i.j./kg, sa brojem 2.
Metoda određivanja doze prikazana je u sledećim primerima:
Očekivano povećanje faktora VIII (%)=broj primenjenih i.j. x 2%/i.j./kg telesna masa(kg) Primer za odraslu osobu od 70kg telesne mase: 1750i.j. x 2%/i.j./kg = ~50% 70kg Ili
Potrebna doza (i.j.): telesna masa (kg) x potreban % povećanja faktora VIII 2%/i.j./kg Primer za dete od 40 kg telesne mase: 40kg x 70% = 1400 i.j. 2%/i.j./kg
Pažljiva kontrola supstitucione terapije veoma je važna, naročito u slučaju velikih operacija ili kod krvarenja opasnih po život. Iako se doza može odrediti prema gore opisanom postupku, strogo se preporučuje da kad god je moguće, odgovarajuće testove, uključujući seriju određivanja faktora VIII u plazmi pacijenta, sprovoditi u određenim intervalima kako bi se pratilo da li su postignuti potrebni nivoi faktora VIII i da li se održavaju. Ako se ne postignu potrebni nivoi faktora VIII u plazmi pacijenta ili ako krvarenje nije pod kontrolom posle odgovarajuće doze, trebalo bi posumnjati na prisutnost inhibitora. Laboratorijskim analizama može se odrediti prisutnost inhibitora i izraziti brojem internacionalnih jedinica faktora VIII koje neutrališe svaki mL plazme (Bethesda jedinice) ili određivanjem ukupnog volumena plazme. Ukoliko je inhibitor prisutan u koncentraciji
manjoj od 10 Bethesda jedinica po mL, naknadna primena faktora VIII može neutralisati inhibitor. Zbog toga, dopunska primena faktora VIII trebalo bi da pokaže očekivani odgovor. Laboratorijska kontrola nivoa faktora VIII je u ovakvoj situaciji neophodna. Nivo inhibitora iznad 10 Bethesda jedinica po mL može kontrolu hemostaze sa faktorom VIII učiniti ili nemogućom ili nepraktičnom zbog potrebne velike doze.
Prikazana šema za doziranje u Tabeli 1 može poslužiti kao vodič za odrasle i decu. Doza i intervali primene trebalo bi da se uvek usklađuju prema kliničkoj efikasnosti kod svakog pacijenta pojedinačno.
Rekombinate se takođe može koristiti i u profilaksi (kratkotrajnoj ili dugotrajnoj) krvarenja što određuje lekar svakom pacijentu individualno.
Tabela 1: Šema doziranja
Krvarenje
Stepen krvarenja /tip              Potrebna maksimalna aktivnost            Učestalost davanja infuzije
hirurške intervencije                faktora VIII u krvi posle infuzije
                                               (% od normalne ili i.j./dL plazme)
Stepen krvarenja
Rano krvarenje u zglobove ili                     20-40             Ponavljati infuziju svakih 12 do 24
mišiće ili krvarenje u usnoj duplji                                    sata u toku 1-3 dana, sve dok
                                                                                     epizode krvarenja koje su
                                                                                     indikovane bolom ne prestanu ili se
Krvarenja opasna po život                                                ne postigne izlečenje
Jače krvarenje u zglobove,                        30-60             Ponavljati infuziju svakih 12 do 24                     mišićno krvarenje ili hematomi                                      sata tokom 3 dana ili duže, dok bol                                                                                                         i bolest ne prođu.

Krvarenja opasna po život                        60-100        Ponavljati infuziju svakih 8 do 24                           kao što su krvarenja u glavi,                                      sata sve do prestanka životne
krvarenje u grlo, teško  krvarenje u abdomenu             opasnosti.

Operacije                                                                      Pojedinačna infuzija uz oralnu
Tip operacije                                                                antifibrinolitičku terapiju u toku
Manje operacije uključujući                  30-60                 jednog sata, dovoljna je u oko 70%
vađenje zuba                                                                 slučajeva. Svakih 24 h, najmanje                                                                                                           1 dan, dok se ne postigne izlečenje.             Veće operacije                                      80-10               Pojedinačna infuzija uz oralnu                                                                       (pre i post -operativno)       Pojedinačna infuzija uz oralnu                                                                                                               antifibrinolitičku terapiju u toku jednog sata, dovoljna je u oko 70%slučajeva. Svakih 24 h, najmanje 1dan, dok se ne postigne izlečenje.Ponavljati infuziju svakih 8 do 24sata u zavisnosti od stepenaizlečenja

Ovo je prikaz maksimalnih aktivnosti faktora VIII kod pacijenata kod kojih se očekuje prosečno poluvreme eliminacije za faktor VIII. Ako se smatra potrebnim, maksimalnu aktivnost meriti unutar pola sata od primene.
Kod pacijenata sa relativno kratkim poluvremenom eliminacije za faktor VIII, može biti neophodno povećati dozu i/ili učestalost primene.
Na svakoj bočici leka Recombinate napisan je tačan sadržaj rekombinovanog koagulacionog faktora VIII,
odnosno jačina leka Recombinate je izražena u i.j. po bočici.
Jačina proizvoda je određena prema SZO Internacionalnom standardu za koncentrat faktora VIII:C.
Eksperimenti su pokazali da za postizanje odgovarajućeg nivoa aktivnosti, treba upotrebljavati plastične test epruvete i pipete kao i substrat koji sadrži normalan nivo von Willebrand-ovog faktora.
Za dugotrajnu profilaksu protiv krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A, uobičajena doza je 20 do 40
i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.
Pacijenti treba da se kontrolišu na razvoj inhibitora faktora VIII. Ako se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi, ili ako se krvarenje ne može kontrolisati odgovarajućom dozom, trebalo bi uraditi ispitivanje da se odredi da li je prisutan inhibitor faktora VIII. Kod pacijenata koji imaju visok nivo inhibitora,
terapija faktorom VIII može biti neefikasna i treba da se preduzmu druge terapijske mere. Lečenja takvih
pacijenata treba da sprovodi lekar koji ima iskustva u nezi pacijenata sa hemofilijom. 
Pedijatrijska populacija
Recombinate je pogodan za upotrebu kod dece svih uzrasta, uključujući i novorođenčad (Studije bezbednosti i
efikasnosti su izvedene i kod prethodno lečene i kod prethodno nelečene dece, videti odeljak 5.1.). Za terapiju
krvarenja, doziranje kod dece se ne razlikuje od doziranja kod odraslih. 
Za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa ozbiljnom hemofilijom A, u nekim slučajevima mogu biti neophodni kraći vremenski intervali ili veće doze od uobičajenih doza od 20 do 40 i.j. faktora VIII po kg telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana.
Način davanja
Preparat se primenjuje intravenski, posle rastvaranja sa priloženim rastvaračem (videti odeljak 6.6). Posle rastvaranja, Recombinate bi trebalo primeniti odmah, a najkasnije u roku od 3 sata. Nakon rastvaranja ne držati u frižideru. Preparat se primenjuje brzinom do 10 mL po minutu. Puls bi trebalo
izmeriti pre i za vreme primene Rekombinate. Ukoliko se pojavi značajno ubrzanje pulsa, smanjenjem brzine ili privremenim prekidom primene simptomi obično odmah nestaju. 
 

Nisu poznati slučajevi predoziranja.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Sledeća tabela pokazuje frekvencu neželjenih dejstava leka zabeleženih spontanim prikupljanjem i u toku
kliničkih studija. U okviru svake grupe frekvenci, neželjeni efekti su prikazani prema opadajućoj ozbiljnosti.
Frekvenca je određena korišćenjem sledećih kriterijuma: veoma česte (≥1/10), česte (≥1/100, <1/10), povremene
(≥1/1 000, <1/100), retke (≥1/10 000, <1 1000), veoma retke (<1/10 000) i nije poznato ( ne može se proceniti na
osnovu dostupnih podataka).
MedDRA klasa sistema organa                   Frekfenca            Neželjena dejstva
Infekcije i infestacije                             Povremeno            Infekcija uha                                      Poremećaji na nivou krvi i limfnog
sistema                                                 Česte                    Inhibicija faktora VIII¹
Poremećaji imunog sistema                    Nije poznata         Anafilaktična reakcija Preosetljivost²
Poremećaj nervnog sistema                   Povremeno            Vrtoglavica tremor
                                                            Nije poznata         Gubitak svesti Sinkopa Glavobolja parestezija
Kardiološki poremećaji                          Nije poznata          Cijanoza Tahikardija
Vaskularni poremećaji                           Povremeno             Epistaksa Crvenilo Hematom Hipotenzija                                                                                                 Bledilo  Hladni ekstremiteti
Respiratorni, torakalni i                        Povremeno             Bol u grlu
medijastinalni poremećaji                    Nije poznata           Dispneja Kašalj šištanje
Gastrointestinalni poremećaji              Povremeno              mučnina
                                                         Nij poznato               Povraćanje  Bol u abdomenu
Poremećaji na nivou kože i                 Povremeno               Hiperhidrozis
potkožnog tkiva                                                                Pruritus Osip Makulopapularni osip                                                                           Nije poznato           Angioedem Urtikarija Perutanje kože                                                                                                     eritem
Poremećaji mišićno-skeletnog,
vezivnog i koštanog tkiva                 Povremeno                Bol u ekstremitetima 
Opšti poremećaji i poremečaji na     Često                       Drhtavica
mestu primeneinfuzije                     Često                        Drhtavica                                                                                                               Povremeno               Zamor pireksija                                                                                                      Nije poznato             Malaksalost Reakcija na mestu primene                                                                                                 Bol u grudima Osećaj nelagodnosti u grudima
Ispitivanja                                     Povremeno                 Loši rezultati prilikom provere sluha
¹U PTP ispitivanju (prethodno tretitani pacijenti), ni jedan od 71 pacijenta nije de novo razvio neutrališuća antitela, ali je 22 od 72 prethodno netretiranih pacijenata u PUP ispitivanju sa Recombinate razvilo inhibitore faktora VIII i gore prikazane frekvence se baziraju na PUP podacima. Od 22, 10 pacijenata je imalo visok titar (≥ 5 Bethesda jedinica) i 12 pacijenata nizak titar (<5 Bethesda jedinica).
²Rani znaci reakcije preosetljivosti su na primer urtikarija, dispneja, kašalj, osećaj nelagodnosti u grudima,
šištanje, anafilaksa, osip, hipotenzija, pruritus, drhtavica, crvenilo, pireksija, cijanoza, tahikardija, povraćanje,
sinkopa, glavobolja. Pojačan oprez kod primene ovog leka potreban je kod bolesnika sa poznatim alergijskim
reakcijama na sastojke ovog leka. 
Opis izdvojenih neželjenih reakcija
Nastajanje neutralizujućih antitela, inhibitora faktora VIII poznata je komplikacija u tretmanu pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su nepromenljivi IgG imunoglobulini koji su upereni protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, što se izražava u Bethesda jedinicama (B.j.) po mL plazme.
Rizik od razvoja inhibitora je u korelaciji sa izlaganjem antihemofilijskom faktoru VIII; ovaj rizik je najveći
posle prvih 20 dana tretmana. Učestalost pojave inhibitornih antitela kod pacijenata sa ozbiljnom hemofilijom A, Broj rešenja: sa visokim rizikom za razvoj inhibitora (tj. prethodno netretirani pacijenti), utvrđeno je za Recombinate, da
iznosi 31%, što je unutar opsega faktora VIII poreklom iz plazme. Pacijenti tretirani sa Recombinate trebalo bi pažljivo da se prate radi eventualnog razvoja inhibitora, odgovarajućim kliničkim metodama i laboratorijskim testovima.
Pedijatrijska populacija
U kliničkim studijama, osim razvoja inhibitora kod pacijenata koji prethodno nisu tretirani, nisu primećene druge
neželjene reakcije povezane sa starošću pacijenata.