ReFacto AF

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa.
Poznata alergijska reakcija na proteine hrčka. 

Kao kod bilo kog intravenskog proteinskog leka, moguće su reakcije preosetljivosti alergijskog tipa. Lek sadrži tragove proteina hrčka. Pacijente treba upoznati sa ranim znakovima reakcija preosetljivosti (uključujući osip, opštu urtikariju, pritisak u grudima, vizing, hipotenziju) i anafilakse. Ukoliko se jave reakcije alergijskog ili anafilaktičkog tipa, treba odmah prekinuti sa primenom leka ReFacto AF i započeti odgovarajuće lečenje. U slučaju šoka potrebno je pridržavati se važećih medicinskih standarda za lečenje šoka. Ukoliko se pojavi bilo koji od tih simptoma, pacijentima treba prekinuti upotrebu leka i savetovati da se obrate lekaru ili da potraže hitnu medicinsku pomoć, u zavisnosti od vrste i ozbiljnosti reakcije.
Stvaranje neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII poznata je komplikacija u lečenju pacijenata sa hemofilijom A. Ovi inhibitori su obično imunoglobulini IgG koji deluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, a izražavaju se u Bethesda-jedinicama (BU) po mililitru (ml) plazme uz primenu Nijmegenske modifikacije Bethesda-testa. Rizik razvoja inhibitora povezan je sa izloženošću faktoru VIII, a najveći je
tokom prvih 20 dana izloženosti. Inhibitori su primećeni kod prethodno lečenih pacijenata koji primaju lekove sa faktorom VIII, uključujući ReFacto AF. Slučajevi ponovne pojave inhibitora (niskog titra) opaženi su nakon prelaska sa jednog rekombinantnog leka sa faktorom VIII na drugi, kod prethodno lečenih pacijenata sa više od 100 dana izloženosti koji u istoriji bolesti imaju razvoj inhibitora. Kod pacijenata lečenih rekombinantnim faktorom koagulacije VIII treba sprovoditi odgovarajuća klinička posmatranja i laboratorijske testove da bi se otkrio razvoj inhibitora 
U kliničkim ispitivanjima je zabeležen nedostatak efekta, pretežno kod pacijenata na profilaksi, kao i u post
marketinškom iskustvu sa lekom ReFacto. Prijavljeni nedostatak efekta kod primene leka ReFacto opisan je kao krvarenje u označene zglobove, krvarenje u nove zglobove ili subjektivan osećaj pacijenta o novom početku krvarenja. Kod propisivanja leka ReFacto AF važno je pojedinačno titrirati i pratiti nivo faktora svakog pacijenta da bi se osigurao odgovarajući terapijski odgovor.
U interesu sigurnosti pacijenata preporučuje se da se pri svakoj primeni leka ReFacto AF zabeleži ime na 7 pakovanju i broj serije leka. Pacijenti mogu zalepiti jednu od nalepnica sa bočice kako bi dokumentovali broj serije u svom dnevniku ili prijavili bilo kakve neželjene reakcije.
Ovaj proizvod sadrži 1,23 mmol (29 mg) natrijuma po bočici rekonstituisanog praška, što treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma. 

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija. 

Primena faktora VIII nije ispitivana u reproduktivnim studijama na životinjama. Zbog retke pojave hemofilije A kod žena, nema dovoljno saznanja o upotrebi faktora VIII tokom trudnoće i dojenja. Stoga tokom trudnoće i dojenja faktor VIII treba primenjivati isključivo ako je to jasno indikovano. 

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog leka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama. 

Lečenje treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju hemofilije A.
Doziranje
Označena jačina ReFacto AF zasnovana je na testu hromogenog supstrata prema Evropskoj farmakopeji, kod koga je proizvodni standard jačine kalibrisan prema meñunarodnom standardu Svetske zdravstvene organizacije (SZO) uz primenu testa hromogenog supstrata. Pri praćenju nivoa aktivnosti faktora VIII kod pacijenata tokom lečenja lekom ReFacto AF izričito se preporučuje upotreba testa hromogenog supstrata prema Evropskoj farmakopeji. Hromogeni test daje više rezultate od onih opaženih pri upotrebi jednofaznog testa koagulacije krvi. Rezultati jednofaznog testa koagulacije krvi obično su 20-50% niži od rezultata testa hromogenog supstrata. Laboratorijski standard leka ReFacto AF može se koristiti za ispravljanje te
neusklañenosti .
Drugi proizvod koji sadrži moroktokog alfa odobren za upotrebu van Evrope ima drugu jačinu odreñenu primenom proizvodnog standarda jačine koji je kalibrisan prema meñunarodnom standardu Svetske zdravstvene organizacije (SZO) uz primenu jednofaznog testa koagulacije krvi. Taj lek poznat je pod
zaštićenim imenom XYNTHA. Zbog razlike u metodama korišćenim za odreñivanje jačine leka XYNTHA i
ReFacto AF, 1 i.j. leka XYNTHA (kalibrisani jednofazni test) približno je jednaka 1,38 i.j. leka ReFacto AF (kalibrisani hromogeni test). Ako se pacijentu koji je lečen lekom XYNTHA propiše ReFacto AF, lekar može razmotriti prilagoñavanje doze na osnovu vrednosti rikaveri (oporavka) faktora VIII.
Na osnovu trenutnog režima lečenja osobama sa hemofilijom A treba savetovati da na putovanje ponesu odgovarajuću količinu leka sa faktorom VIII. Pacijente takoñe treba savetovati da se pre putovanja konsultuju sa zdravstvenim radnikom.
Doza i trajanje supstitucione terapije zavise od težine nedostatka faktora VIII, mesta i opsega krvarenja kao i 4
od kliničkog stanja pacijenta. Primenjene doze treba titrirati do postizanja kliničkog odgovora pacijenta. U prisustvu inhibitora mogu biti potrebne više doze ili odgovarajuće specifično lečenje.
Broj primenjenih jedinica faktora VIII izražava se internacionalnim jedinicama (i.j.) koje se odnose na
trenutni standard Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za lekove sa faktorom VIII. Aktivnost faktora VIII u plazmi izražava se ili procentom (u odnosu na normalnu ljudsku plazmu) ili internacionalnim jedinicama (u odnosu na meñunarodni standard za faktor VIII u plazmi). Jedna internacionalna jedinica (i.j.) aktivnosti faktora VIII jednaka je količini faktora VIII u jednom mililitru normalne ljudske plazme. Izračunavanje potrebne doze faktora VIII zasniva se na empirijskom otkriću da jedna (1) internacionalna jedinica (i.j.) faktora VIII po kilogramu (kg) telesne mase povećava aktivnost faktora VIII u plazmi za 2 i.j./dl. Potrebna doza odreñuje se prema sledećoj formuli:
Potrebne jedinice (i.j.) = telesna masa (kg) x željeno povećanje faktora VIII (% ili i.j.) /dl) x 0,5 (i.j. /kg po i.j./dl), gde 0,5i.j. /kg po i.j./dl predstavlja reciprocitet od inkrementnog rikaverija koji se generalno postiže nakon infuzije faktora VIII.
Količina koja se primenjuje i učestalost primene se uvek odreñuju u cilju postizanja kliničke efikasnosti u svakom pojedinačnom slučaju.
U slučaju pojave krvarenja, aktivnost faktora VIII ne treba da bude niža od navedenih nivoa u plazmi (u % normale ili u i.j./dl) u odgovarajućem periodu. Sledeća tabela se može koristiti kao smernica za doziranje u slučajevima krvarenja i hirurških zahvata:
Stepen krvarenja/                           Potreban nivo                      Učestalost doza (sati)/
Vrsta hirurške intervencije               faktora VIII (% ili i.j./dl)      Trajanje terapije (dani)
Krvarenje                                                                                                                                             Rana hemartroza, krvarenje u               20-40                            Ponoviti na 12-24 sata. Najmanje 1 dan,   mišićima, krvarenje u usnoj duplji                                            dok ne prestane krvarenje praćeno                                                                                                         bolovima ili do izlečenja

Ekstenzivnija hemartroza,                     30-60                           Infuziju ponavljati svakih 12-24 sata
krvarenje u mišićima ili hematom                                             tokom 3-4 dana ili duže, do prestanka                                                                                                     bolova i akutne nesposobnosti.
Krvarenja opasna po život                     60-100                        Ponoviti infuziju na 8-24 sata do                                                                                                             prestanka opasnosti.
Hirurška intervencija

Manja, uključujući vañenje zuba          30-60                             Svaka 24 sata, najmanje 1 dan, do                                                                                                          izlečenja.
Veća                                                    80-100                         Infuziju ponavljati svakih 8-24 sata do                                                       (pre i nakon operacije)          adekvatnog zarastanja rane, a potom
nastaviti terapiju najmanje 7 dana da bi se aktivnost faktora VIII održala na 30% do 60% (i.j./dl).
Tokom terapije se preporučuje odgovarajuće odreñivanje faktora VIII na osnovu koga bi se odreñivala doza i učestalost infuzije. U slučaju velikih hirurških intervencija neophodno je precizno praćenje supstitucione terapije pomoću analize koagulacije (aktivnost faktora VIII u plazmi). Odgovor na faktor VIII terapiju se može razlikovati kod različitih pacijenata u smislu postizanja različitih nivoa in vivo rikaverija i različitih poluvremena eliminacije.
Uobičajene doze za dugotrajnu profilaksu krvarenja kod pacijenata sa teškom hemofilijom A iznose 20 do 40 i.j. faktora VIII po kilogramu (kg) telesne mase u intervalima od 2 do 3 dana. U nekim slučajevima, posebno kod mlañih pacijenata, može biti potreban kraći interval doziranja ili primena viših doza.
Kod pacijenata koji koriste supstitucionu terapiju faktorom VIII potrebno je pratiti razvoj inhibitora faktora VIII. Ukoliko se ne postignu očekivani nivoi aktivnosti faktora VIII u plazmi ili ako se krvarenje ne može zaustaviti odgovarajućom dozom, potrebno je uraditi test da bi se utvrdilo prisustvo inhibitora faktora VIII.
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da se, ukoliko su inhibitori prisutni u nivoima manjim od 10 Bethesda-jedinica (BU), oni mogu neutralisati primenom dodatnog antihemofilijskog faktora. Ukoliko su nivoi inhibitora iznad 10 BU, terapija faktorom VIII može biti neefikasna i tada je potrebno je razmotriti ostale mogućnosti lečenja. Lečenje takvih pacijenata treba da sprovode lekari sa iskustvom u lečenju pacijenata sa hemofilijom 
Pedijatrijski pacijenti
Ispitivanja bezbednosti i efikasnosti leka ReFacto sprovedena su i na prethodno lečenoj deci i adolescentima (n=31, uzrasta 8-18 godina) i na prethodno nelečenoj novoroñenčadi, odojčadi i deci (n=101, uzrasta < 1-52 meseca).
Pri lečenju mlañe dece lekom ReFacto AF treba očekivati potrebu za povećanom dozom u odnosu na onu primenjenu kod odraslih i starije dece. U kliničkom ispitivanju leka ReFacto kod dece mlañe od 6 godina farmakokinetička analiza pokazala je kraće poluvreme eliminacije i slabiji rikaveri od onog primećenog kod
starije dece i odraslih . Tokom kliničkih ispitivanja deca mlaña od 6 godina na profilaktičkom režimu primala su prosečnu dozu leka ReFacto od 50 i.j./kg i imala prosek od 6,1 krvarenja godišnje. Starija deca i odrasli na profilaktičkom režimu primali su prosečnu dozu od 27 i.j./kg i imali prosek od 10 krvarenja godišnje. U uslovima kliničkog ispitivanja prosečna doza po infuziji leka ReFacto za krvarenja kod dece mlañe od 6 godina bila je viša od prosečne doze primenjene kod starije dece i odraslih (51,3 i.j./kg, odnosno 29,3 i.j./kg). 

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. 

Inhibicija faktora VIII
Pojava neutrališućih antitela (inhibitora) na faktor VIII dobro je poznata u lečenju pacijenata sa hemofilijom A. Kao kod svih lekova sa faktorom koagulacije krvi VIII pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja inhibitiora koje treba titrirati u Bethesda jedinicama (BU) primenom Nijmegen modifikacije Bethesda-testa. Ukoliko se takvi inhibitori pojave, stanje se može manifestovati kao nedovoljan klinički odgovor. U takvim
slučajevima se preporučuje pacijentima da se obrate specijalizovanom centru za lečenje hemofilije.
U kliničkom ispitivanju leka ReFacto AF kod prethodno lečenih pacijenata incidenca inhibitora faktora VIII bila je primarni cilj bezbednosti. Dva klinički neprimetna, prolazna inhibitora sa niskim titrom primećena su kod 94 pacijenta sa srednjom izloženošću od 76 dana izloženosti (DI, raspon 1-92), što odgovara 2,2% od 89 pacijenata sa minimalno 50 dana izloženosti (DI). U pratećem ispitivanju leka ReFacto AF, 1 de novo i 2
rekurentna inhibitora (svi sa niskim titrom, utvrñeni u centralnoj laboratoriji) primećeni su kod 110 pacijenata ; uz srednju izloženost od 58 dana (DI) (raspon 5-140), a 98 pacijenata imalo je najmanje 50 dana izloženosti (DI) leku ReFacto AF. Devedeset osam (98) od početnih 110 pacijenata nastavilo je lečenje u
drugom pomoćnom ispitivanju i imalo naknadno produženu izloženost leka ReFacto AF sa prosečnih 169 dodatnih dana izloženosti (DI) (raspon 9-425). Primećen je jedan (1) dodatni de novo inhibitor niskog titra. Učestalost pojave inhibitora primećenih u tim ispitivanjima nalazi se u očekivanom rasponu.
U kliničkom ispitivanju leka ReFacto kod prethodno lečenih pacijenata primećen je jedan (1) inhibitor kod 113 pacijenata. U spontanim post marketinškim izveštajima zabeleženi su inhibitori visokog titra koji uključuju prethodno lečene pacijente.
Klinički podaci o primeni leka ReFacto AF kod prethodno nelečenih pacijenata ne postoje. Meñutim, planiraju se klinička ispitivanja na prethodno nelečenim pacijentima sa ReFactom AF. U kliničkom ispitivanju, kod 32 od 101 (32%) prethodno nelečenih pacijenata lečenih lekom ReFacto došlo je do razvija
inhibitora: 16 od 101 (16%) sa titrom > 5 BU i 16 od 101 (16%) sa titrom ≤ 5 BU. Prosečan broj dana izloženosti do razvoja inhibitora kod tih pacijenata iznosila je 12 (raspon 3-49). Od 16 pacijenata sa visokim titrom, 15 je dobijalo terapiju za imunu toleranciju (IT). Terapija za imunu toleranciju započeta je kod 10 od 16 pacijenata sa niskim titrirom. Lečenje je bilo efikasno kod 73% pacijenata sa visokim titrirom i 90% pacijenata sa niskim titrom. Bez obzira na razvoj inhibitora, kod ukupno 101 prethodno nelečenog pacijenta koji su primali ReFacto, prosečan broj dana izloženosti iznosi 197 (raspon 1-1299).
Neželjene reakcije dobijene na osnovu iskustava iz kliničkih ispitivanja leka ReFacto ili ReFacto AF prikazane su u tabeli ispod prema klasi sistema organa. Te učestalosti procenjene su na osnovu pojedinačnog pacijenta i opisane sledećim kategorijama: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10) i povremene (≥ 1/1000 do < 1/100).
U okviru svake kategorije neželjene reakcije su navedene od najtežih prema manje teškim.                                                      
                             Učestalost pojavljivanja  po bolesniku usled primene leka ReFacto ili                                                                                      ReFacto AF
Klasa sistema organa       Vrlo često (≥1/10)      Često (≥1/100 do <1/10)     Povremeno (≥1/1.000                                                                                                                                   do <1/100)
Poremećaji na nivou       Inhibitori faktora      Inhibitori faktora VIII
krvi i limfnog sistema       VIII – prethodno         – prethodno lečeni                                                                                              nelečeni pacijenti               pacijenti
Poremećaji
metabolizma i ishrane                                                                                        Anoreksija
Poremećaji nervnog                                            Glavobolja                         Neuropatija, vrtoglavica,                                                                                                                       somnolencija, disgeuzija
Srčani poremećaji                                                                                        Angina pektoris,                                                                                                                                 tahikardija, palpitacije
Vaskularni poremećaji                                       Hemoragija                       Hipotenzija, tromboflebitis,                                                                           Hematom                          vazodilatacija, crvenilo
Respiratorni, torakalni i
mediastinalni poremećaji                                                                        Dispneja, kašalj
Gastrointestinalni
poremećaji                      Povraćanje                  Mučnina                        Bolovi u stomaku, proliv
Poremećaji kože i
potkožnog tkiva                                                                                     Urtikarija, svrab, osip,                                                                                                                           hiperhidroza
Poremećaji mišićno
skeletnog,vezivnog i
koštanog tkiva                                                      Artralgija                    Mijalgija
Opšti poremećaji i
reakcije na mestu
primene leka                                                   Astenija, pireksija         Groznica /osećaj hladnoće,                                                                                                                    upala na mestu primene,                                                                                                                         reakcija na mestu primene,                                                                                                                   bolovi na mestu primene
Laboratorijska
ispitivanja                                                                                          Povišen nivo aspartat                                                                                                                              aminotransferaza, povišena                                                                                                                   alanin aminotransferaza,                                                                                                                        povišen bilirubin u krvi,                                                                                                                          povišena kreatinin fosfokinaza u                                                                                                             krvi
Hiruške i medicinske
procedure                                                   Komplikacija                                                                                                                                      vaskularnog pristupa 
prijavljeni su kao moguće povezani sa ReFacto AF terapijom.
Bezbednost leka ReFacto AF procenjena je kod prethodno lečene dece i adolescenata (n=18, uzrasta 12-16 u kliničkom ispitivanju, i n=49, dob 7-16 u pratećem ispitivanju). Premda je ispitan ograničen broj dece, postoji tendencija veće učestalosti neželjenih reakcija kod dece uzrasta od 7-16 godina nego kod odraslih.
Kliničko ispitivanje upotrebe moroktokog alfe (AF-CC) kod dece mlañe od 6 godina je u toku.
Primećene su i sledeće neželjene reakcije usled primene leka ReFacto: parestezija, zamor, zamućen vid, akne, gastritis, gastroenteritis i bolovi.
U reñim slučajevima su kod primene leka ReFacto zabeležene reakcije preosetljivosti ili alergijske reakcije (koje mogu uključivati angioedeme, peckanje i probadanje na mestu primene, groznicu, crvenilo, opštu urtikariju, glavobolju, osip, hipotenziju, letargiju, mučninu, uznemirenost, tahikardiju, pritisak u grudima, osećaj mravinjanja, povraćanje, vizing), a u nekim slučajevima mogu uznapredovati do teške anafilakse,
uključujući i šok 
U leku ReFacto AF mogu biti prisutni proteini hrčka u tragovima. Vrlo retko je primećen razvoj antitela na proteine hrčka, ali nije bilo kliničkih posledica. U ispitivanju leka ReFacto dvadeset od 113 (18%) prethodno lečenih pacijenata zabeležilo je porast titra anti-CHO antitela bez vidljivog kliničkog efekta.
Ukoliko doñe do pojave bilo kakve reakcije za koju se veruje da je povezana sa primenom leka ReFacto AF, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili infuziju obustaviti, u zavisnosti od reakcije pacijenta