Synjardy

Lek Synjardy se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1.

• Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.
• Bilo koja vrsta akutne metaboličke acidoze (kao što je laktatna acidoza, dijabetesna ketoacidoza).
• Prekomatozno dijabetesno stanje.
• Teška bubrežna insuficijencija (GFR <30 mL/min)
• Akutna stanja koja bi mogla da izmene funkciju bubrega, kao što su: dehidratacija, teška infekcija, šok.
• Bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva (naročito akutna bolest ili pogoršanje hronične bolesti) kao što su: dekompenzovana srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok.
• Oštećenja funkcija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam 

Dijabetesna ketoacidoza
Tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja leka u promet, kod pacijenata na terapiji SGLT2 inhibitorima, uključujući empagliflozin, prijavljeni su retki slučajevi dijabetesne ketoacidoze (DKA), uključujući i slučajeve opasne po život. U brojnim slučajevima, stanje se ispoljilo atipično, uz samo umereno povišene vrednosti glukoze u krvi, ispod 14 mmol/L (250 mg/dL). Nije poznato da li je verovatnoća pojave DKA veća pri višim dozama empagliflozina.
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja, anoreksije, bola u abdomenu, prekomerne žeđi, otežanog disanja, konfuzije, neuobičajenog umora ili pospanosti trebalo bi razmotriti rizik od dijabetesne ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi da li je kod pacijenata u pitanju ketoacidoza, nezavisno od nivoa glukoze u krvi.
Kod pacijenata kod kojih postoji sumnja na DKA ili je DKA dijagnostikovana, terapiju empagliflozinom treba odmah prekinuti.
Terapiju treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih bolesti. U oba slučaja, terapija empagliflozinom može se ponovno započeti nakon što se stanje pacijenta stabilizuje.
Pre započinjanja terapije empagliflozinom, potrebno je u anamnezi pacijenata razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.
Pacijenti kod kojih može postojati povećan rizik od DKA uključuju pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija (npr. pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2, koji imaju nizak nivo C-peptida ili pacijenti sa latentnim autoimunskim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi), pacijente sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške dehidratacije, pacijente kojima su snižene doze insulina i pacijente sa povećanim potrebama za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata ili zloupotrebe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.
Ponovno započinjanje terapije SGLT2 inhibitorima kod pacijenata sa prethodnom pojavom DKA tokom terapije SGLT2 inhibitorima se ne preporučuje, osim ako nije identifikovan i razrešen drugi jasan precipitirajući faktor.
Bezbednosti i efikasnost empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 nisi ustanovljene, pa empagliflozin ne treba primenjivati u terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1. Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju da se DKA javlja sa čestom učestalošću kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1, koji su na terapiji SGLT2 inhibitorima.
Laktatna acidoza
Laktatna acidoza, veoma retka, ali ozbiljna metabolička komplikacija, najčešće nastaje kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. Kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega dolazi do nakupljanja metformina, što povećava rizik od laktatne acidoze.
U slučaju dehidratacije (teška dijareja ili povraćanje, groznica ili smanjen unos tečnosti), potrebno je privremeno prekinuti primenu metformina i preporuka je da se pacijent obrati zdravstvenom radniku.
Kod pacijenata na terapiji metforminom potreban je oprez kad se započinje sa primenom lekova koji mogu akutno oštetiti funkciju bubrega (kao što su antihipertenzivi, diuretici i NSAIL). Drugi faktori rizika za laktatnu acidozu su prekomerni unos alkohola, insuficijencija jetre, neadekvatno kontrolisan dijabetes melitus, ketoza, dugotrajno gladovanje i svako stanje u vezi sa hipoksijom, kao i istovremena primena lekova koji mogu da izazovu laktatnu acidozu (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Pacijenti i/ili negovatelji moraju da budu informisani o riziku od laktatne acidoze. Laktatnu acidozu karakterišu acidozna dispnea, bol u abdomenu, grčevi u mišićima, astenija i hipotermija nakon koje sledi koma. U slučaju sumnje na ove simptome, pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i odmah potraži pomoć lekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi pokazuju snižen pH krvi (<7,35), povišene nivoe laktata u plazmi (>5 mmol/L) i povećan anjonski „gap” i odnos laktata i piruvata.
Primena kontrastnog sredstva sa jodom
Intravaskularna primena kontrastnog sredstva sa jodom može da dovede do nefropatije izazvane kontrastom, što dovodi do nakupljanja metformina i povećanja rizika od laktatne acidoze. Terapija metforminom mora se prekinuti pre ili za vreme radiološkog snimanja i ne sme se ponovo uvoditi pre isteka 48 sati posle intervencije, i to tek nakon što se ponovo proveri funkcija bubrega i utvrdi da je stabilna.
Funkcija bubrega
GFR je potrebno proceniti pre početka terapije i redovno posle toga, videti odeljak 4.2. Primena leka Synjardy je kontraindikovana kod pacijenata sa GFR<30 mL/min i njegovu je primenu potrebno privremeno prekinuti ako su prisutna stanja koja menjaju funkciju bubrega, videti odeljak 4.3.
Funkcija srca
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veći rizik od hipoksije i insuficijencije bubrega. Kod pacijenata sa stabilnom hroničnom srčanom insuficijencijom, lek Synjardy se može primenjivati uz redovnu kontrolu funkcije srca i bubrega. Za pacijente sa akutnom i nestabilnom srčanom insuficijencijom, lek Synjardy je kontraindikovan zbog prisutnog metformina . 
Oštećenje jetre
Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tokom primene empagliflozina u kliničkim ispitivanjima. Uzročnoposledični odnos između empagliflozina i oštećenja jetre nije ustanovljen.
Hirurški zahvat
Primena metformina mora da se prekine za vreme hirurškog zahvata pod opštom, spinalnom ili epiduralnom anestezijom. Sa terapijom se sme ponovno početi tek nakon što je od hirurškog zahvata ili ponovnog uspostavljanja peroralnog unosa hrane prošlo najmanje 48 sati, pod uslovom da je funkcija bubrega ponovno procenjena i da je potvrđeno da je stabilna.
Rizik od deplecije volumena
Na osnovu mehanizma dejstva inhibitora SGLT2, osmotska diureza, koja prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog sniženja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1). Stoga je potreban oprez kod pacijenata kod kojih bi pad krvnog pritiska izazvan lekom empagliflozin mogao predstavljati rizik, kao što su pacijenti sa poznatom kardiovaskularnom bolešću, pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji sa hipotenzijom u anamnezi ili pacijenti starosne dobi od 75 godina i više.
Kod pacijenata koji primaju lek Synjardy i imaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tečnosti (npr. gastrointestinalna bolest) preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. lekarski pregled, kontrola krvnog pritiska, laboratorijski nalazi uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije lekom Synjardy sve dok se gubitak tečnosti ne koriguje.
Infekcije urinarnog trakta
U objedinjenim, placebom kontrolisanim, dvostruko slepim ispitivanjima u trajanju 18 do 24 nedelje, ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta koje su prijavljene kao neželjeni događaj bila je veća kod pacijenata koji su bili na terapiji empagliflozinom 10 mg uz osnovnu terapiju metforminom u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo ili empagliflozin 25 mg uz osnovnu terapiju metforminom .
Komplikovane infekcije urinarnog trakta (uključujući ozbiljne urinarne infekcije, pijelonefritis ili urosepsu)javile su se sa sličnom učestalošću kod pacijenata na terapiji lekom empagliflozin u poređenju sa placebom.
Međutim, kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama urinarnog trakta potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije.
Amputacije donjih ekstremiteta
U tekućim dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa drugim SGLT2 inhibitorom, uočeno je povećanje broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno nožnog prsta). Nije poznato da li su ovi događaji u vezi sa dejstvom farmakoterapijske grupe lekova (engl. class effect). Svim pacijentima sa dijabetesom važno je dati savete o rutinskoj, preventivnoj nezi stopala.
Povećan hematokrit
Tokom terapije lekom empagliflozin uočeno je povećanje hematokrita .
Pacijenti starijeg životnog doba
Efekat leka empagliflozin na izlučivanje glukoze putem urina u vezi je sa osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije. Pacijenti starosne dobi od 75 i više godina mogu imati povećan rizik od deplecije volumena. Stoga je potrebno naročito paziti na njihov unos volumena u slučaju istovreme primene lekova koji mogu dovesti do deplecije volumena (npr. diuretici, ACE inhibitori). Terapijsko iskustvo kod pacijenata starosne dobi od 85 i više godina je ograničeno. Ne preporučuje se započinjanje terapije u ovoj populaciji.
Srčana insuficijencija
Iskustvo sa pacijentima klase I-II prema NYHA (engl. New York Heart Association) klasifikaciji je ograničeno, a ne postoje ni iskustva iz kliničkih studija u vezi sa primenom empagliflozina kod pacijenata klase III-IV prema NYHA klasifikaciji. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, na početku ispitivanja je bilo prijavljeno 10,1% pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Smanjenje kardiovaskularne smrti kod ovih pacijenata bilo je u skladu sa sveukupnom populacijom u ispitivanju.
Laboratorijska ispitivanja urina
Pacijenti koji uzimaju lek Synjardy, zbog njegovog mehanizma dejstva, će imati pozitivan nalaz glukoze u urinu.

Istovremena primena ponovljenih doza empagliflozina i metformina ne menja značajno farmakokinetiku empagliflozina ni metformina kod zdravih ispitanika.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija za lek Synjardy. Sledeće tvrdnje predstavljaju dostupne podatke o pojedinačnim aktivnim supstancama.
Empagliflozin
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
S obzirom na to da lek Synjardy sadrži empagliflozin, može pojačati diuretski efekat tiazida i diuretika Henleove petlje, pa može povećati rizik od dehidratacije i hipotenzije.
Insulin i insulinski sekretagozi
Insulin i insulinski sekretagozi, kao što su derivati sulfoniluree, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Zato, može biti potrebna niža doza insulina ili insulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se empagliflozin primenjuje u kombinaciji sa ovim lekovima (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije
Dejstva drugih lekova na empagliflozin
In vitro podaci ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina kod ljudi glukuronidacija pomoću uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih transportera za unos OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne OAT1 i OCT2. Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji izaziva rezistenciju tumora dojke na terapiju (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).
Istovremena primena leka empagliflozin sa probenecidom, inhibitorom enzima UGT i transportera OAT3,imala je za posledicu 26%-tno povećanje maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi (Cmax) i 53%-tno povećanje površine ispod krive koncentracija-vreme (PIK). Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.
Efekat indukcije UGT-a na empagliflozin nije ispitan. Potrebno je izbegavati istovremeno lečenje poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika od smanjene efikasnosti leka.
Ispitivanje interakcija sa gemfibrozilom, in vitro inhibitorom transportera OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je Cmax empagliflozina povećana za 15%, a PIK za 59% nakon istovremene primene. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.
Inhibicija transportera OATP1B1/1B3 kod istovremene primene rifampicina imala je za posledicu 75%-tno povećanje vrednosti Cmax i 35%-tno povećanje vrednosti PIK za empagliflozin. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.
Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istovremene primene verapamila, koji je inhibitor P-gp-a,ukazujući na to da inhibicija P-gp-a nema klinički značajano dejstvo na empagliflozin.
Ispitivanja interakcija ukazuju da istovremena primena sa metforminom, glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom, verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidrohlorotiazidom nije uticala na farmakokinetiku empagliflozina.

Dejstva empagliflozina na druge lekove

Na osnovu in vitro ispitivanja, empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili indukuje izoenzime CYP450.
Empagliflozin ne inhibira enzime UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, ili UGT2B7.
Stoga se lek-lek interakcije, koje uključuju glavne izoenzime CYP450 i UGT, sa empagliflozinom i istovremeno primenjenim supstratima tih enzima ne smatraju verovatnim.
Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na osnovu in vitro ispitivanja, smatra se da nije verovatno da empagliflozin izaziva interakcije sa lekovima koji predstavljaju P-gp supstrate. Istovremena primena digoksina, supstrata P-gp-a, sa empagliflozinom dovela je do 6%-tnog povećanja vrednosti PIK i 14%-tnog povećanja vrednosti Cmax za digoksin. Ove promene se ne smatraju klinički relevantnim.
Empagliflozin ne vrši in vitro inhibiciju humanih transportera za unos kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim koncentracijama u plazmi, pa se prema tome, lek-lek interakcije sa supstratima ovih transportera za unos ne smatraju verovatnim.
Studije interakcija na zdravim dobrovoljcima sugerišu da empagliflozin nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku metformina, glimepiridina, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina, varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.
Metformin
Istovremena primena koja se ne preporučuje

Katjonski lekovi
Katjonske supstance koje se izlučuju bubrežnom tubularnom sekrecijom (npr. cimetidin) mogu stupiti u interakciju sa metforminom, jer su kompetitori za zajedničke bubrežne tubularne transportne sisteme.
Primena kontrastnog sredstva sa jodom
Primena metformina mora se prekinuti pre ili za vreme radiološkog snimanja i ne sme se ponovo uvoditi pre isteka perioda od najmanje 48 sati posle snimanja, i to tek nakon što se ponovo proveri funkcija bubrega i utvrdi da je stabilna.

Kombinacija čija primena zahteva mere opreza
Neki lekovi mogu štetno uticati na funkciju bubrega, što može povećati rizik od laktatne acidoze, npr. NSAIL, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitore, antagoniste receptora angiotenzina II i diuretike, naročito diuretike Henleove petlje. Kad se takvi lekovi uvode ili primenjuju u kombinaciji sa metforminom, potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Glukokortikoidi (primenjeni sistemski ili lokalno), beta-2 agonisti i diuretici imaju intrinzičku hiperglikemijsku aktivnost. Pacijenti se moraju informisati o ovome, i mora im se češće pratiti glukoza u krvi, naročito na početku terapije takvim lekovima. Ako je potrebno, doza antihiperglikemijskog leka mora se prilagoditi tokom terapije drugim lekom ili nakon prekida njegovog uzimanja.
Insulin i insulinski sekretagozi
Insulin i insulinski sekretagozi, kao što su derivati sulfoniluree, mogu povećati rizik od hipoglikemije. Zbog toga, može biti potrebna niža doza insulina ili insulinskog sekretagoga, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije kada se primenjuju u kombinaciji sa metforminom.

Intoksikacija alkoholom povezana je sa povećanim rizikom od laktatne acidoze, posebno u slučajevima gladovanja, pothranjenosti ili oštećenja funkcije jetre.

Trudnoća
Nema podataka o primeni ovog leka ili empagliflozina kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi placentu tokom kasne trudnoće u veoma ograničenoj količini, ali ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na rani embrionalni razvoj. Međutim, ispitivanja na životinjama su pokazala neželjena dejstva na postnatalni razvoj. Ograničeni podaci ukazuju da primena metformina kod trudnica nije povezana sa povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija. Ispitivanja kombinacije empagliflozina i metformina ili samog metformina na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost samo pri većim dozama metformina .
Ne preporučuje se lečenje dijabetes melitusa ovim lekom, kada pacijentkinja planira trudnoću ili tokom trudnoće, već je neophodno primenjivati insulin za održavanje nivoa glukoze u krvi što je moguće bliže normalnim vrednostima, kako bi se smanjio rizik od malformacija fetusa, koje su povezane sa abnormalnim nivoima glukoze u krvi.
Dojenje
Metformin se izlučuje u majčino mleko. Nisu uočena dejstva na dojenu novorođenčad/odojčad majki, koje su na terapiji ovim lekom. Nisu dostupni podaci o izlučivanju empagliflozina u majčino mleko kod ljudi.
Dostupni podaci kod životinja pokazali su da se empagliflozin i metformin izlučuju u mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Ovaj lek se ne treba primenjivati tokom dojenja.
Fertilitet
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja ovog leka ili empagliflozina na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja empagliflozina i metformina na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na fertilitet .

Lek Synjardy ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju tokom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, naročito ako se lek Synjardy primjenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree i/ili insulinom.

Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 mL/min)
Preporučena doza je jedna tableta dvaput dnevno. Doziranje je potrebno prilagoditi pojedinačnom pacijentu na osnovu trenutnog režima, efektivnosti i podnošljivosti terapije, primenjujući preporučenu dnevnu dozu od 10 mg ili 25 mg empagliflozina, pri čemu se ne sme prekoračiti maksimalna preporučena dnevna doza metformina.

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta dovoljna kontrola glikemije metforminom kao monoterapijom ili metforminom u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa 
Kod pacijenata kod kojih nije postignuta dovoljna kontrola glikemije uz metformin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim lekovima za terapiju dijabetes melitusa, preporučena početna doza leka Synjardy
mora obezbediti 5 mg empagliflozina dvaput dnevno (dnevna doza 10 mg) i dozu metformina sličnu dozi koja se već uzima. Kod pacijenata koji dobro podnose ukupnu dnevnu dozu empagliflozina od 10 mg i kojima je potrebna bolja kontrola glikemije, doza se može povećati na ukupnu dnevnu dozu empagliflozina od 25 mg.
Kada se lek Synjardy primenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree i/ili insulinom, može biti potrebna niža doza derivata sulfoniluree i/ili insulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Za pacijente koji prelaze sa odvojenih tableta empagliflozina i metformina
Pacijenti koji prelaze sa odvojenih tableta empagliflozina (10 mg ili 25 mg ukupne dnevne doze) i metformina na lek Synjardy, moraju primiti istu dnevnu dozu empagliflozina i metformina, kao onu koju su već uzimali ili najbližu terapijski odgovarajuću dozu metformina.
Za različite doze metformina, lek Synjardy je dostupan u jačinama od       5 mg empagliflozina plus 850 mg metformin-hidrohlorida,                        5 mg empagliflozina plus 1000 mg metformin-hidrohlorida,                    12,5 mg empagliflozina plus 850 mg metformin-hidrohlorida i 12,5 mg empagliflozina plus 1000 mg metformin-hidrohlorida.

Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega.
GFR treba proceniti pre početka terapije lekovima koji sadrže metformin, a zatim najmanje jedanput godišnje. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od dalje progresije oštećenja funkcije bubrega i kod starijih osoba, funkciju bubrega treba procenjivati češće, npr. svakih 3-6 meseci.
Ako nije dostupna odgovarajuća jačina leka Synjardy, potrebno je primeniti pojedinačne komponente posebno, umesto fiksne kombinacije.

Doziranje za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega GFR mL/min 
60-89 Metformin: Maksimalna dnevna doza je 3000 mg.Može se razmotriti sniženje doze s obzirom na slabljenje funkcije bubrega. Empagliflozin: Maksimalna dnevna doza je 25 mg.
45-59 Metformin: Maksimalna dnevna doza je 2000 mg.Početna doza iznosi najviše polovinu maksimalne doze. Empagliflozin: Primena empagliflozina se ne sme započeti.Dozu je potrebno prilagoditi ili održavati na maksimalnoj dnevnoj dozi od 10 mg.
30-44 Metformin: Maksimalna dnevna doza je 1000 mg. Početna doza iznosi najviše polovinu maksimalne doze. Empagliflozin: Empagliflozin se ne preporučuje.<30 Metformin je kontraindikovan. Empagliflozin se ne preporučuje.
<30 Metformin je kontraindikovan. Empagliflozin se ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lek se ne sme primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Starije osobe
Zbog mehanizma dejstva empagliflozina, smanjena funkcija bubrega imaće za posledicu smanjenje glikemijske efikasnosti empagliflozina. Budući da se metformin izlučuje putem bubrega, a stariji pacijenti su podložniji smanjenoj funkciji bubrega, lek Synjardy je potrebno primenjivati sa oprezom kod tih pacijenata.
Praćenje funkcije bubrega je neophodno kako bi se sprečila laktatna acidoza u vezi sa metforminom, naročito kod starijih pacijenata. Kod pacijenata starosne dobi od 75 i više godina potrebno je uzeti u obzir povećani rizik od deplecije volumena . Zbog ograničenog terapijskog iskustva sa empagliflozinom kod pacijenata starosne dobi od 85 i više godina, ne preporučuje se započinjanje terapije u ovoj populaciji.

Način primene
Lek Synjardy je potrebno uzimati dvaput dnevno uz obrok kako bi se smanjila gastrointestinalna neželjena dejstva u vezi sa metforminom. Svi pacijenti moraju da nastave svoj režim ishrane sa odgovarajućom raspodelom unosa ugljenih hidrata tokom dana. Gojazni pacijenti treba da nastave svoju ishranu sa ograničenim unosom kalorija.

Bezbednost i efikasnost leka Synjardy kod dece i adolescenata starosne dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primeni leka kod dece.

Empagliflozin

U kontrolisanim kliničkim studijama, pojedinačne doze do 800 mg empagliflozina (što je 32 puta veća doza od maksimalne preporučene dnevne doze) kod zdravih dobrovoljaca i višestruke dnevne doze do 100 mg empagliflozina (što je 4 puta veća doza od maksimalne preporučene dnevne doze) kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 nisu pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze putem urina dovodeći do povećanja volumena urina.
Zapaženo povećanje volumena urina nije bilo dozno-zavisno i nije klinički značajno. Kod ljudi ne postoje iskustva sa dozama većim od 800 mg.

Metformin

Hipoglikemija nije zapažena pri dozama metformina do 85 g, iako se laktatna acidoza pojavila u tim uslovima. Veliko predoziranje metforminom ili istovremeni rizici mogu dovesti do laktatne acidoze.
Laktatna acidoza je hitno medicinsko stanje, pa se mora lečiti u bolnici.
Terapija
U slučaju predoziranja potrebno je da se započne terapija koja je u skladu sa kliničkim statusom pacijenta.
Najefikasnija metoda eliminacije laktata i metformina je hemodijaliza. Eliminacija empagliflozina hemodijalizom nije ispitivan

Ako se doza propusti, treba je uzeti čim se pacijent seti. Međutim, dvostruku dozu ne treba uzimati odjednom. U tom slučaju, propuštenu dozu treba preskočiti.

Sažetak bezbednosnog profila
Ukupno je 12245 pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 bilo je uključeno u kliničke studije ispitivanja bezbednosti primene empagliflozina kao dodatka metforminu, od čega je 8199 pacijenata bilo na terapiji empagliflozinom kao dodatku metforminu, bilo da je dodat sam ili u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree,pioglitazonom ili insulinom.
Dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja izloženosti u trajanju od 18 do 24 sedmice uključivala su 3456 pacijenta, od kojih je 1271 bilo na terapiji empagliflozinom 10 mg kao dodatku metforminu, a 1259 na terapiji empagliflozinom 25 mg kao dodatku metforminu.
Najčešće prijavljeni neželjeni događaji u kliničkim ispitivanjima bili su hipoglikemija u kombinaciji sa insulinom i/ili derivatom sulfoniluree, infekcije urinarnog trakta, infekcije genitalnog trakta i pojačano mokrenje (videti opis odabranih neželjenih dejstava). Nisu identifikovane dodatne neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima empagliflozina kao dodatka metforminu u poređenju sa neželjenim dejstvima pojedinačnih komponenti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), ili veoma
retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene u placebom kontrolisanim studijama
Klasa sistema organa:
1. Infekcije i infestacije: Često-Vaginalna monilijaza,vulvovaginitis,balanitis i druge genitalne infekcije1, 2, Infekcija urinarnog trakta1, 2
2. Poremećaji metabolizma i ishrane:  Veoma često-Hipoglikemija (tokom terapije derivatom sulfoniluree ili insulinom)1; Često - Žeđ2; Retko - Dijabetesna ketoacidoza a, b; Veoma retko - Laktatna acidoza3, Deficijencija vitamina B12 3, 4
3. Poremećaji nervnog sistema: Često - Poremećaj ukusa3
4. Vaskularni poremećaji: Povremeno - Deplecija volumena1, 2
5. Gastrointestinalni poremećaji: Veoma često - Gastrointestinalni simptomi3, 5; 
6. Hepatobilijarni poremećaji: Veoma retko - Abnormalni nalazi funkcije jetre 3, Hepatitis3
7. Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često - Pruritus (generalizovani)2,3, Veoma retko - Eritem3, Urtikarija3
8. Poremećaji bubrega i urinarnog sistema: Često - Pojačano mokrenje1, 2, Povremeno - Dizurija2
9. Ispitivanja: Često - Povišeni nivoi lipida u serumu2,c, Povremeno - Povišen nivo kreatinina u krvi/snižena brzina glomerularne filtracije1, Povišena vrednost hematokrita2,d

1 Za dodatne informacije videti niže navedene odeljke
2 Identifikovane neželjene reakcije tokom monoterapije empagliflozinom
3 Identifikovane neželjene reakcije tokom monoterapije metforminom
4 Dugotrajna terapija metforminom bila je povezana sa smanjenom apsorpcijom vitamina B12 što veoma retko može dovesti do klinički značajne deficijencije vitamina B12 (npr. megaloblastična anemija).
5 Gastrointestinalni simptomi poput mučnine, povraćanja, dijareje, abdominalnog bola i gubitka apetita najčešće se javljaju tokom započinjanja terapije i u većini slučajeva spontano nestaju.
a Podatak iz iskustva nakon stavljanja leka u promet
b videti odeljak 4.4
c Srednje vrednosti procentualnih povećanja u odnosu na početnu vrednost za empagliflozin 10 mg odnosno 25 mg u poređenju sa placebom bile su: ukupni holesterol 5,0% i 5,2% u odnosu na 3,7%; HDL-holesterol
4,6% i 2,7% u odnosu na -0,5 %; LDL-holesterol 9,1% i 8,7% u odnosu na 7,8%; trigliceridi 5,4% i 10,8% u odnosu na 12,1%.
d Srednje vrednosti promene u odnosu na početnu vrednost hematokrita bile su 3,6% za empagliflozin 10 mg, odnosno 4,0 % za empagliflozin 25 mg, u poređenju sa 0% za placebo. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME vrednosti hematokrita vratile su se prema početnim vrednostima nakon perioda praćenja od 30 dana nakon prekida terapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od osnovne terapije u određenim studijama i bila je slična kada su se empagliflozin i placebo davali kao dodatak metforminu, kao dodatak linagliptinu i metforminu, kao i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali kombinaciju empagliflozina i metformina u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama i kao dodatak standardnoj terapiji. Povećana učestalost je zabeležena kada je empagliflozin primenjivan kao dodatak metforminu i derivatu sulfoniluree (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%) ili kao dodatak metforminu ili insulinu (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2%, placebo 34,7%).
Teška hipoglikemija (događaji koji zahtevaju pomoć)
Ukupna učestalost pacijenata sa događajima teške hipoglikemije bila je niska (<1%) i slična uz empagliflozin i placebo kao dodatak metforminu, i kod prethodno nelečenih pacijenata koji su primali kombinaciju empagliflozina i metformina u poređenju sa pacijentima lečenim empagliflozinom i metforminom kao pojedinačnim komponentama i kao dodatak standardnoj terapiji. Događaji teške hipoglikemije pojavili su se kod 0,5% pacijenata lečenih empagliflozinom 10 mg, 0% pacijenata lečenih empagliflozinom 25 mg i 0,5% pacijenata koji su primali placebo kao dodatak metforminu ili insulinu. Nijedan pacijent nije imao događaj teške hipoglikemije u kombinaciji sa metforminom i derivatom sulfoniluree i kao dodatak linagliptinu i metforminu.
Infekcije urinarnog trakta
Ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta prijavljenih kao neželjeni događaji bila je veća kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin od 10 mg (8,8%) u poređenju sa pacijentima koji su primali empagliflozin 25 mg (6,6%) ili placebo (7,8%). Slično placebu, infekcija urinarnog trakta bila je češće prijavljena kod pacijenata na terapiji empagliflozinom sa anamnezom hroničnih ili ponavljajućih infekcija urinarnog trakta. Intenzitet (blag/umeren/težak) infekcija urinarnog trakta bio je sličan onome kod pacijenata koji su primali placebo. Infekcije urinarnog trakta češće su bile prijavljene kod pacijenata ženskog pola na terapiji empagliflozinom 10 mg u odnosu na placebo, ali ne i za pacijente ženskog pola na terapiji empagliflozinom 25 mg. Učestalosti infekcija urinarnog trakta bile su niske kod pacijenata muškog pola, i uravnotežene među lečenim grupama.
Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne infekcije bile su češće prijavljivane kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin 10 mg (4,0%) i empagliflozin 25 mg (3,9%) u poređenju sa placebom (1,3%), i češće su bile prijavljivane kod pacijenata ženskog pola na terapiji empagliflozinom u poređenju sa placebom. Razlika u učestalosti kod pacijenata muškog pola bila je slabije izražena. Infekcije genitalnog trakta bile su blagog ili umerenog intenziteta, nijedna nije bila teškog intenziteta.
Pojačano mokrenje
Kao što se očekivalo, s obzirom na mehanizam dejstva, uočeno je češće pojačano mokrenje (pretragom preporučenih termina (PT) uključujući polakizuriju, poliuriju i nokturiju) kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin 10 mg (3,0%) i empagliflozin 25 mg (2,9%) u poređenju sa placebom (1,4%) kao dodatkom terapiji metforminom. Pojačano mokrenje je uglavnom bilo blagog ili umerenog intenziteta. Učestalost prijavljene nokturije je bila uporediva između placeba i empagliflozina (<1%).
Deplecija volumena
Ukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definisane pojmove: snižen krvni pritisak (ambulatno izmeren), snižen sistolni krvni pritisak, dehidrataciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku hipotenziju i sinkopu) bila je niska kod pacijenata na terapiji metforminom koji su primali empagliflozin:0,6% za empagliflozin 10 mg, 0,3% za empagliflozin 25 mg i 0,1% za placebo. Dejstvo empagliflozina na izlučivanje glukoze urinom povezano je sa osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije kod pacijenata starosne dobi od 75 i više godina. Kod pacijenata starosne dobi od ≥75 godina događaji deplecije volumena prijavljeni su kod jednog pacijenta na terapiji empagliflozinom 25 mg kao dodatkom terapiji metforminom.
Povećan nivo kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne filtracije
Ukupna učestalost pacijenata sa povećanim nivoom kreatinina u krvi i smanjenom brzinom glomerularne filtracije bila je slična za empagliflozin i placebo kao dodatak metforminu (povećan nivo kreatinina u krvi:
empagliflozin 10 mg 0,5%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,4%; smanjena brzina glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,2%).
Početno povećan nivo kreatinina i početno smanjene procenjene brzine glomerularne filtracije kod pacijenata na terapiji empagliflozinom kao dodatkom terapiji metforminom generalno su bila prolazna u toku kontinuirane terapije ili reverzibilna nakon prekida terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]