Tasigna

Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Mijelosupresija
Terapija lekom Tasigna povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicita Criteria). Kompletnu krvnu
sliku treba proveravati na svake dve nedelje tokom prva 2 meseca terapije i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se rešavala privremenim
prekidom primene leka Tasigna ili smanjivanjem doze .
Produžavanje QT intervala
Pokazano je da Tasigna produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, izmereno kao QT interval na EKG-u, i to na dozno-zavisan način.
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.
U studiji na zdravim dobrovoljcima koji su bili izloženi leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4
milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Osim toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).
Značajno produženje QT intervala može da se desi kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala
i/ili hranom . Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.
Lek Tasigna treba oprezno da se primenjuje kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:
- sa urođenim produženjem QT intervala
- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije
- koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala
Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se EKG analiza pre započinjanja terapije lekom Tasigna, kao i kada je klinički indikovano. Pre početka primene leka Tasigna
moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.
Iznenadna smrt
Prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) slučajevi iznenadne smrti kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili fazi akceleracije, sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili
značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.
Zadržavanje tečnosti i edem
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji
prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivan, brz porast telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu
etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente .
Kardiovaskularni događaji
Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovoj kliničkoj studiji sa srednjim trajanjem tretmana od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri 300 mg i 1,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri 300 mg i 6,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske
cerebrovaskularne događaje (1,1% pri 300 mg i 2,2% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije lekom Tasigna treba procenjivati kardiovaskularni status
pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrole kardiovaskularnih faktora
rizika .
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije
jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.
Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka lečenja lekom Tasigna. Pre početka lečenja pacijenata s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) kao i za
pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je savetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno lečenje lekom Tasigna
potrebno je pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije 
Laboratorijski testovi i kontrole
Lipidi u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata lečenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazan je porast ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim porast ukupnog
holesterola gradusa 3-4 nije uočen kod pacijenata lečenih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije lekom Tasigna, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije . Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) neophodna, pre započinjanja terapije lekom Tasigna pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori HMGCoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4 puta.
Glukoza u krvi
U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje nivoa glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje nivoa glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Tasigna i praćenje tokom terapije kada je klinički indikovano . Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za kontrolu glikemije, lekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smernicama.
Interakcije sa drugim lekovima
Treba izbegavati primenu leka Tasigna zajedno sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir).
Ukoliko je neophodno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se da se prekine terapija lekom Tasigna ako je moguće . Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala 
Istovremena upotreba leka Tasigna sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti
nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji lekom Tasigna i istovremenoj terapiji sa drugim lekovima, treba izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 
Efekti hrane
Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lek Tasigna ne sme da se uzima zajedno sa hranom , već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Ne treba da se unosi hrana barem jedan sat posle uzimanja doze leka Tasigna. Potrebno je izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju
se zna da inhibira CYP3A4. Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može da se pomeša sa jednom kafenom kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke .
Poremećaji funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umereni efekat/uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela
je do povećanja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19% istim redom, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%, istim redom.
Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili >5, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše putem jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno lečiti.
Serumska lipaza
Primećena su povećanja vrednosti serumske lipaze. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U slučaju da je porast lipaze u serumu praćen abdominalnim simptomima,
treba prekinuti uzimanje leka Tasigna i razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.
Totalna gastrektomija
Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom. Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.
Sindrom tumorske lize
Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija visokih nivoa mokraćne kiseline pre započinjanja terapije lekom Tasigna 
Laktoza
Tasigna tvrde kapsule sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek. 

Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lek Tasigna se može davati i sa
hidroksiureom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.
Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri, a takođe je i supstrat za P-glikoprotein (Pgp) koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji imaju efekat na CYP3A4 i/ili Pgp mogu uticati na
resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).
Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu
Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.
Kada je nilotinib istovremeno primenjen sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbegavati istovremeno lečenje sa
snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin . Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene
primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.
Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu
Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primenjivati.
Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata
kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4 treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju lekovima koji imaju manji potencijal indukcije enzima.
Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom rastvorljivošću pri višim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do
značajnog porasta vrednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umereno snižena (smanjenje Cmax za 27% i smanjenje PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili
drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.
U studiji sa zdravim ispitanicima, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg leka Tasigna primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Stoga,
kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, isti se može uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle primene doze leka Tasigna.
U istoj ovoj studiji, primena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon pojedinačne doze leka Tasigna od 400 mg, takođe nije promenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga,
ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle primene doze leka Tasigna.
Lekovi kojima nilotinib može da promeni sistemsku koncentraciju
U In vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najnižom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 microM).
U studiji „lek-lek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promena u farmakokinetičkim
parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za ravnotežno stanje. Ova
studija sugeriše da je klinički značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za ravnotežno stanje, preporučuje se kontrola farmakodinamskih
parametara za varfarin (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dve nedelje).
Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno
2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti
povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti neophodno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući,
pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom.
Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval
Nilotinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida,
prokainamida, hinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina.
Interakcije sa hranom
Resorpcija i bioraspoloživost leka Tasigna povećana je ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu. Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. 

Žene u reproduktivnom dobu 
Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije lekom Tasigna, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.
Trudnoća
Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primeni nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost. Lek Tasigna ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek
koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mleko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se nilotinib izlučuje u mleko). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Lek Tasigna ne treba koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Studije na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova 

Pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, premorenost, poremećaj vida i druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba da se uzdrže od
navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva.

Terapiju mora da započne lekar iskusan u dijagnostici i terapiji pacijenata sa CML.
Doziranje
Preporučena doza leka Tasigna je 300 mg dva puta dnevno. Terapiju treba nastaviti sve dok pacijent ima korist od nje.
Za dozu od 400 mg jednom dnevno (videti u nastavku prilagođavanje doze), dostupne su tvrde kapsule od 200 mg.
Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu (da bi nadoknadio propuštenu), već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.
Prilagođavanje i modifikovanje doze
Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze leka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest - leukemiju (videti Tabelu 1).
Tabela 1                            Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije
Novodijagnostikovana       Kada je ANC*                     1. Primena leka Tasigna mora da se obustavi i krvna
CML u hroničnoj fazi         < 1,0 × 109/L                     slika mora da se prati
u dozi od                         i/ili broj                             2. Ako je ANC >1,0 × 109 /L i/ili broj trombocita >50 × 
300 mg dva puta               trombocita                         109/L, terapija mora da se nastavi sa prethodnom dozom
dnevno                             <50 ×109/L                           u toku 2 nedelje.
                                                                                 3. Ako broj krvnih ćelija ostane nizak, može biti
                                                                                 potrebno smanjenje doze na 400 mg jednom dnevno.
ANC*- apsolutni broj neutrofila
Ako se razvije klinički značajna, umerena ili teška nehematološka toksičnost, davanje leka treba prekinuti, a čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti sa 400 mg jednom dnevno. Ako je to klinički
opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno.
Povišen nivo serumske lipaze: za povećanje nivoa lipaze gradusa 3 - 4, doze treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti doziranje. Merenje nivoa lipaze u serumu treba vršiti jednom mesečno ili kada
je klinički indikovano.
Povišen nivo bilirubina i hepatičkih transaminaza: za povećanje nivoa bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, doze treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primenu leka. Merenje nivoa bilirubina i transaminaza treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.
Stariji pacijenti
Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji bilo je 65 godina starosti ili više. Nisu zapažene veće razlike u bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata ≥ 65 godina starosti, u poređenju sa odraslim pacijentima starosti 18- 65 godina.
Poremećaj funkcije bubrega
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa poremećajem bubrežne funkcije. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Poremećaj funkcije jetre
Poremećaj funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju
pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.
Kardiološki poremećaji
U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa značajnim srčanim
poremećajima.
Tokom terapije lekom Tasigna, prijavljeno je povećanje nivoa ukupnog serumskog holesterola . Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije lekom Tasigna, potom u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lekom.
Tokom terapije lekom Tasigna, prijavljeno je povećanje nivoa glukoze u krvi. Potrebno je određivanje nivoa glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Tasigna i praćenje tokom terapije.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina, još nije utvrđena . Usled nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih
pacijenata, ne preporučuje se njegova primena kod ove populacije.
Način primene
Lek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12 sati i ne sme se uzimati sa hranom.
Tvrde kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata pre uzimanja propisane doze leka Tasigna i najmanje 1 sat posle.
Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može se pomešati sa jednom kafenom kašičicom kaše (pirea) od jabuke koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti
više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke 

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula leka Tasigna u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost.
Oporavak je bio prijavljen kao ishod.
U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Sažetak bezbednosnog profila
Podaci koji su u nastavku prikazani, odnose se na izloženost leku Tasigna kod 279 pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno u toku randomizovane kliničke studije faze III. Medijana perioda izlaganja pacijenata leku Tasigna iznosila je 60,5 meseci (u rasponu od 0,1-70,8 meseci).
Najčešće prijavljivane (≥10%) nehematološke neželjene reakcije su bile osip, pruritus, glavobolja, mučnina, premorenost, alopecija, mialgija i bol u gornjem abdomenu. Većina ovih neželjenih reakcija bila je blage do
umereno teške prirode. Konstipacija, suva koža, astenija, grčevi u mišićima, dijareja, artralgija, abdominalni bol, povraćanje i periferni edem primećeni su povremeno (<10% i ≥5%), bili su blagi do umereni po težini,
mogli su se kontrolisati i uglavnom nisu zahtevali smanjenje doze.
Terapijom izazvane hematološke toksičnosti uključuju mijelosupresiju: trombocitopeniju (18%), neutropeniju (15%) i anemiju (8%). Biohemijske neželjene reakcije na lek uključuju porast alanin aminotransferaze (24%), hiperbilirubinemiju (16%), porast aspartat aminotransferaze (12%), porast lipaze (11%), porast bilirubina u krvi (10%), hiperglikemiju (4%), hiperholesterolemiju (3%) i hipertigliceridemiju (<1%). U toku primene leka Tasigna (300 mg dva puta dnevno), pleuralni izlivi desili su se kod 2%, a
perikardni kod < 1 % pacijenata, bez obzira na uzročnu povezanost sa lekom. Gastrointestinalne hemoragije, bez obzira na uzročnu povezanost sa lekom, prijavljene su kod 3% pacijenata.
Srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao apsolutni QTcF interval > 500 milisekundi u toku primene ispitivanog leka Tasigna. Produženje QTcF intervala (u odnosu na
početnu vrednost) duže od 60 milisekundi zabeleženo je kod < 1% pacijenata u toku primene ispitivanog leka Tasigna. Nije bilo slučajeva iznenadne smrti ili epizoda torsade de pointes (prolaznih ili stalnih).
Nije primećeno smanjenje srednje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) u odnosu na početnu vrednost, u bilo kom trenutku tokom terapije. Nijedan pacijent nije imao LVEF < 45% tokom terapije, niti apsolutno smanjenje LVEF veće od 15%.
Prestanak primene leka zbog neželjenih reakcija zabeleženo je kod 10% pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama sa lekom Tasigna
Nehematološke neželjene reakcije (isključujući laboratorijske nalaze izvan graničnih vrednosti) koje su zabeležene kod najmanje 5% pacijenata na terapiji nilotinibom u dozi od 300 mg dva puta dnevno u
randomizovanoj kliničkoj studiji faze III, prikazane su u Tabeli 2. Ove reakcije klasifikovane su prema učestalosti, polazeći od najčešćih, koja je izražena u procentima sa preciznošću od jedne decimale prema
sledećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10) ili često (≥ 1/100 do < 1/10). Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 2                               Nehematološke neželjene reakcije (≥5% svih pacijenata)*                                                  Klasa sistema                       Učestalost          Neželjena reakcija           Svi gradusi %             Gradus 3-4%
organa
Poremećaji
nervnog sistema                    Veoma često             Glavobolja                        16                             2
Gastrointestinalni
poremećaji                            Veoma često               Mučnina                          14                         <1
                                              Veoma često      Bol u gornjem abdomenu        10                            1
                                                 Često                     Konstipacija                    10                           0
                                                Često                        Dijareja                          9                        <1    
                                                Često                     Abdominalni bol                  6                          0
                                                Često                     Povraćanje                          6                           0 
                                                Često                      Dispepsija                           5                         0
Poremećaji kože i
potkožnog tkiva                     Veoma često                   Osip                            33                         <1   
                                              Veoma često                 Pruritus                       18                         <1
                                               Veoma često                 Alopecija                    10                           0
                                                Često                        Suva koža                      10                          0
Poremećaji
mišićno-koštanog                     Veoma često               Mialgija                        10                          <1
sistema i vezivnog                     Često               Grčevi u mišićima                    9                           0
tkiva                                         Često                  Artralgija                             8                           <1
                                                Često              Bol u ekstremitetima                5                           <1
Opšti poremećaji i                  Veoma često                   Umor                        12                             0
reakcije na mestu                    Često                      Astenija                           9                            <1
primene                                  Često                         Periferni edem               5                            <1

* Procenti su zaokruženi na cele brojeve zbog jasnijeg prikaza u ovoj tabeli. Međutim, procenti sa tačnošću od jedne decimale koriste se za neželjene reakcije sa učestalošću od najmanje 5% i za klasifikaciju prema
kategorijama učestalosti.
Sledeće neželjene reakcije prijavljene su kod manje od 5% pacijenata u kliničkim studijama sprovedenim sa lekom Tasigna. Takođe, prijavljeni su i laboratorijski nalazi izvan graničnih vrednosti, veoma česti neželjeni
događaji (≥ 1/10) koji nisu uključeni u Tabelu 2. Ove neželjene reakcije prikazane su na osnovu kliničkog značaja i po opadajućoj ozbiljnosti unutar svake grupe učestalosti korišćenjem sledeće konvencije: veoma
često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). 
Infekcije i infestacije:
Često: folikulitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis).
Nepoznato: infekcija herpes virusom, oralna kandidijaza, supkutani apsces, analni apsces, tinea pedis, ponovna aktivacija hepatitisa B.
Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):
Često: kožni papilom.
Nepoznato: oralni papilom, paraproteinemija.
Poremećaji krvi i limfnog sistema:
Često: leukopenija, eozinofilija, limfopenija.
Povremeno: pancitopenija.
Nepoznato: febrilna neutropenija.
Poremećaji imunskog sistema:
Nepoznato: hipersenzitivnost.
Endokrini poremećaji:
Nepoznato: sekundarni hiperparatireoidizam.
Poremećaji metabolizma i ishrane:
Veoma često: hipofosfatemija (uključujući snižen nivo fosfora u krvi).
Često: diabetes mellitus, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperglikemija, smanjen apetit, hipokalcemija, hipokalemija.
Povremeno: hiperkalemija, dislipidemija, giht.
Nepoznato: hiperurikemija, hipoglikemija, poremećaj apetita.
Psihijatrijski poremećaji:
Često: nesanica, depresija, anksioznost.
Nepoznato: amnezija, disforija.
Poremećaji nervnog sistema:
Često: vrtoglavica, hipoestezija, periferna neuropatija.
Povremeno: ishemijski moždani udar, cerebralni infarkt, migrena, parestezija.
Nepoznato: cerebrovaskularni inzult, stenoza bazilarne arterije, sinkopa, tremor, letargija, dizestezija, sindrom nemirnih nogu, hiperestezija.
Poremećaji oka:
Često: svrab oka, konjuktivitis, suvoća oka (uključujući kseroftalmiju).
Povremeno: edem očnog kapka, fotopsija, konjuktivalna hemoragija, hiperemija (skleralna, konjuktivalna, okularna).
Nepoznato: periorbitni edem, blefaritis, bol u oku, horioretinopatija, alergijski konjuktivitis, oboljenje okularne površine, zamagljen vid.
Poremećaji uha i labirinta:
Često: vertigo.
Kardiološki poremećaji*:
Često: angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventriularni blok, tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, ventrikularne ekstrasisitole, bradikardiju), produženje QT intervala na EKG-u, palpitacije, infarkt miokarda.
Povremeno: srčana insuficijencija, cijanoza.
Nepoznato: smanjenje ejekcione frakcije, perikardni izliv, perikarditis, dijastolna disfunkcija, blok leve grane.
*prijavljeni u grupi kliničke studije faze III lečenoj u dozama od 300 mg dva puta dnevno i/ili 400 mg dva puta dnevno
Vaskularni poremećaji:
Često: hipertenzija, naglo crvenilo.
Povremeno: intermitentna klaudikacija, okluzivna bolest perifernih arterija, arterioskleroza.
Nepoznato: hematom, stenoza periferne arterije.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Često: dispnea, kašalj.
Povremeno: pleuralna efuzija
Nepoznato: dispnea pri naporu, pleuritis, epistaksa, orofaringealni bol
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: abdominalna distenzija, abdominalna nelagodnost, disgeuzija, flatulencija.
Povremeno: pankreatitis, gastritis, osetljivost zuba
Nepoznato: ezofagealni ulkus, želudačni ulkus, ezofagijalni bol, stomatitis, suvoća usta, enterokolitis, hemoroidi, hijatus hernija, rektalna hemoragija, gingivitis.
Hepatobilijarni poremećaji:
Vrlo često: hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo bilirubina u krvi).
Često: poremećaj funkcije jetre.
Povremeno: žutica.
Nepoznato: toksični hepatitis (hepatotoksičnost).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Često: eritem, hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni i u obliku akni), noćno preznojavanje, ekcem.
Povremeno: erupcija izazvana lekom, bolna koža.
Nepoznato: multiformni eritem, urtikarija, plik, dermalna cista, hiperplazija lojnih žlezda, oticanje lica, atrofija kože, hipertrofija kože, ljuštenje kože, hiperpigmentacija kože, promena boje kože, hiperkeratoza,
psorijaza.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva:
Često: bol u kostima, bol u leđima, mišićna slabost.
Povremeno: mišićno-koštani bol, bol u slabinama.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:
Nepoznato: dizurija, polakiurija, hromaturija.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki:
Povremeno: erektilna disfunkcija.
Nepoznato: ginekomastija, induracija dojki, menoragija, oticanje bradavica.
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:
Često: pireksija, bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u grudima), nelagodnost u grudima.
Povremeno: bol, jeza, osećaj promene temperature tela (uključujući osećaj vrućine ili hladnoće), slabost.
Nepoznato: edem lica, lokalizovani edem.
Ispitivanja:
Veoma često: povećana alanin aminotransferaza, povećana aspartat aminotransferaza, povećana lipaza, povećani lipoproteini holesterola (uključujući male gustine i velike gustine), povećan ukupni holesterol,
povećani trigliceridi u krvi.
Često: smanjen hemoglobin, povećana amilaza u krvi, povećana alkalna fosfataza u krvi, povećana gamaglutamiltransferaza, porast telesne mase, povećan nivo insulina u krvi, smanjeni globulini.
Nepoznato: povišen nivo paratireoidnog hormona u krvi, smanjen nivo insulina u krvi, smanjen nivo Cpeptida, smanjena telesna masa.
Klinički značajne ili ozbiljne promene rutinskih hematoloških ili biohemijskih (laboratorijskih) nalaza prikazane su u Tabeli 3.
Tabela 3. Promenjeni laboratorijski nalazi gradusa 3-4*
n=279
(%)
Hematološki parametri
Mijelosupresija
- Neutropenija                                         12
- Trombocitopenija                                  10
- Anemija                                                  4
Biohemijski parametri
- Povećana koncentracija kreatinina          0
- Povećana vrednost lipaze                        9
- Povećana vrednost SGOT (AST)                1
- Povećana vrednost SGPT (ALT)                4
- Hipofosfatemija                                     7
- Povećana koncentracija bilirubina (ukupni)             4
- Povećana koncentracija glukoze                            7
- Povećana koncentracija holesterola (ukupni)          0
- Povećana koncentracija triglicerida                        0
*Procenti su navedeni sa tačnošću od jedne decimale i zaokruženi su na cele brojeve zbog jasnijeg prikaza u ovoj tabeli
Opis odabranih neželjenih dejstava
Ponovna aktivacija hepatitisa B
Ponovna aktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda .
Postmarketinško iskustvo
Sledeće neželjene reakcije potiču iz postmarketinškog iskustva sa lekom Tasigna i prijavljene su u okviru sistema spontanog prijavljivanja, slučajeva opisanih u literaturi, proširenih pristupnih programa dostupnosti
leka i postmarketinških kliničkih studija (izvan globalno registrovanih studija). S obzirom da su ove reakcije dobrovoljno prijavljivane od strane populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti
njihovu učestalost ili uzročnu povezanost sa izloženošću nilotinibu.
Retka učestalost: Slučajevi sindroma tumorske lize prijavljivani su kod pacijenata na terapiji lekom Tasigna.