XALKORI

Kontraindikacije

Preosetljivost na krizotinib ili na neku od pomoćnih supstanci leka. 

Teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih, posebnim merama opreza i mogućim neželjeim reakcijama na lek).

Procena ALK statusa

Prilikom procene ALK statusa pacijenta, važno je da se odabere validirana i robustna metoda kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Hepatotoksičnost

Zabeležena je pojava lekom izazvane hepatotoksičnosti sa smrtnim ishodom. Ti slučajevi su se javili kod manje od 1% pacijenata lečenih lekom XALKORI u kliničkim ispitivanjima. Istovremeni porast vrednosti ALT više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti i ukupnog bilirubina više od 2 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti bez porasta vrednosti alkalne fosfataze registrovan je kod manje od 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima. Povećanja vrednosti ALT na gradus 3 ili 4 registrovana su kod 17% pacijenata koji su primali krizotinib u odnosu na 4% pacijenata koji su primali hemoterapiju u randomizovanoj Studiji 1 faze 3. Povećanje vrednosti ALT na gradus 3 ili 4 uočeno je kod 7% pacijenata u Studiji A i 8% pacijenata u Studiji B. Povećanja ovih vrednosti na gradus 3 ili 4 bila su generalno reverzibilna nakon prekida terapije. Dva pacijenta iz randomizovane Studije 1 faze 3 (1%), jedan pacijent iz Studije A (<1%) i 6 pacijenta iz Studije B (< 1%) zahtevali su trajnu obustavu lečenja. Povećanja nivoa transaminaza generalno su se javljala u prva 2 meseca terapije. Lek XALKORI se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (uključujući pacijente sa vrednostima ukupnog bilirubina višim od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti, bez obzira na ALT/AST) (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih, kontraindikacijama i mogućim neželjenim reakcijama na lek). Analize parametara funkcije jetre koje obuhvataju ALT, AST i ukupni bilirubin potrebno je sprovoditi jedanput nedeljno tokom prva 2 meseca terapije, a nakon toga jednom mesečno i kada je to klinički indikovano, osim kada se javi povećanje gradusa 2, 3 i 4 što zahteva učestalije praćenje. Za pacijente kod kojih dođe do povećanja vrednosti transaminaza, videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih.

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Ozbiljna, životno ugrožavajuća i/ili fatalna intersticijalna bolest pluća/pneumonitis mogu se javiti kod pacijenata koji su lečeni lekom XALKORI. U randomizovanoj Studiji 1 faze 3 i Studijama A i B (n=1255), 33 (2,6%) pacijenta koji su lečeni krizotinibom imalo je intersticijalnu bolest pluća bilo kog gradusa, uključujući 13 (1%) pacijenata sa gradusom 3 ili 4, i 6 (0,5%) pacijenata sa smrtnim ishodom. Ovi slučajevi su obično nastupili u periodu od 2 meseca nakon započinjanja terapije. Pacijente sa pulmonarnim simptomima koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis treba pratiti. Ukoliko se sumnja na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis, primenu leka XALKORI treba privremeno prekinuti. Intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis koji su prouzrokovani lekom treba uzeti u obzir pri razmatranju diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa stanjima sličnim intersticijalnoj bolesti pluća kao što su: pneumonitis, radijacijski pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalni pneumonitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis, infiltracija pluća, pneumonija, edem pluća, hronična opstruktivna bolest pluća, pleuralna efuzija, aspiraciona pneumonija, bronhitis, obliterativni bronhiolitis i bronhiektazije. Druge potencijalne uzroke intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa treba isključiti, a terapiju lekom XALKORI treba trajno obustaviti,ukoliko se dijagnostikuje intersticijalna bolest pluća/pneumonitis povezan sa lečenjem pomenutim lekom (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Produženje QT intervala

U kliničkim studijama kod pacijenata koji su lečeni lekom XALKORI, uočeno je produženje QTc intervala (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek), koje može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. Torsade de Pointes) ili iznenadne smrti. Potrebno je razmotriti koristi i potencijalne rizike primene krizotiniba pre započinjanja terapije kod pacijenata sa postojećom bradikardijom u anamnezi ili predispozicijom za produženje QTc intervala, koji istovremeno primaju antiaritmike ili druge lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval i kod pacijenata sa već postojećim srčanim oboljenjem i/ili poremećajima elektrolita. Lek XALKORI treba sa oprezom primenjivati kod ovih pacijenata uz periodično praćenje EKG zapisa, elektrolita i funkcije bubrega. Prilikom primene leka XALKORI rezultate EKG-a i elektrolita (npr. kalcijum, magnezijum, kalijum) treba uraditi neposredno pre primene prve doze a preporučuje se i periodično praćenje EKG zapisa i elektrolita, posebno na početku lečenja u slučaju povraćanja, dijareje, dehidratacije ili poremećaja funkcije bubrega. Elektrolite korigovati po potrebi. Ako se QTc interval produži za 60 msec ili više u odnosu na početnu vrednost, ali ne prelazi 500 msec, treba privremeno obustaviti primenu krizotiniba i potražiti savet kardiologa. Ako se QTc interval produži na 500 msec ili više, mora se odmah potražiti savet kardiologa. Za pacijente kod kojih dođe do produženja QTc intervala, videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i mogućim neželjenim reakcijama na lek.

Bradikardija

Bradikardija usled bilo kog uzroka, koja je povezana sa terapijom, zabeležena je u kliničkim ispitivanjima kod 5% do 10% pacijenata lečenih krizotinibom. Simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija) može da se javi kod pacijenata koji primaju XALKORI. Maksimalan efekat krizotiniba na usporavanje pulsa može se ispoljiti tek nakon nekoliko nedelja od početka lečenja. Treba izbegavati primenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. beta-blokatori, nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil i diltiazem, klonidin, digoksin) što je više moguće, zbog povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Treba redovno pratiti puls i krvni pritisak. Nije potrebno prilagođavanje doze u slučajevima asimptomatske bradikardije. Za lečenje pacijenata kod kojih se razvije simptomatska bradikardija, videti odeljke Prilagođavanje doze i Neželjena dejstva (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Neutropenija i leukopenija

U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom (randomizovana Studija 1 faze 3 i Studije A i B) neutropenija gradusa 3 ili 4 je veoma često prijavljivana (6%-13%), dok je leukopenija gradusa 3 ili 4 prijavljivana često (2%) (videti odeljak 4.8). U kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom febrilna neutropenija se ispoljila kod manje od 1% pacijenata. Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu leukocitarnu formulu, treba pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize ukoliko se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice ili infekcije (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Gastrointestinalna perforacija

U kliničkim studijama sa krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. Tokom postmarketinške primene leka XALKORI zabeleženi su slučajevi gastrointestinalne perforacije sa smrtnim ishodom (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Krizotinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa rizikom od pojave gastrointestinalne perforacije (npr. divertikulitis u anamnezi, metastaze u gastrointestinalnom traktu, istovremena primena lekova sa poznatim rizikom za pojavu gastrointestinalnih perforacija).

Primenu krizotiniba treba prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija. Pacijente treba informisati o prvim znacima gastrointestinalne perforacije i savetovati ih da se u slučaju njihove pojave hitno jave lekaru.

Oštećenje funkcije bubrega

Ukoliko pacijenti imaju teško oštećenje funkcije bubrega koje ne zahteva peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, potrebno je prilagoditi dozu krizotiniba (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Uticaj na čulo vida

Poremećaj čula vida javljao se kod pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3, Studiji A i Studiji B. Treba razmotriti potrebu za oftalmološkim pregledom (npr. oštrina vida, fundoskopija i ispitivanja biomikroskopom), ukoliko poremećaj vida duže traje ili se pogoršava (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Interakcije sa drugim lekovima

Istovremenu primenu krizotiniba sa snažnim CYP3A4 inhibitorima/induktorima i CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom treba izbegavati (videti odeljak posvećen interakcijama ovog leka sa drugim lekovima). Treba izbegavati primenu krizotiniba u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju, lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval i/ili sa antiaritmicima (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza: Produženje QT intervala, Bradikardija i odeljak posvećen interakcijama ovog leka sa drugim lekovima).

Histologija neadenokarcinomskog tipa 

Ograničene informacije su dostupne o pacijentima sa ALK-pozitivnim NSCLC sa histologijom neadenokarcinomskog tipa.

Farmakokinetičke interakcije

Lekovi koji mogu povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi

Istovremena primena krizotiniba i snažnih CYP3A inhibitora može dovesti do povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi. Istovremena primena jedne oralne doze od 150 mg krizotiniba u prisustvu ketokonazola (200 mg dva puta dnevno), snažnog CYP3A inhibitora, dovela je do povećanja sistemske izloženosti krizotinibu, gde su PIK_inf i C_max vrednosti krizotiniba bile približno 3,2 puta i 1,4 puta veće od onih koje su zabeležene kada je krizotinib primenjivan sam. Iz tog razloga je potrebno izbegavati istovremenu primenu krizotiniba sa snažnim CYP3A inhibitorima (određeni inhibitori proteaze kao što su atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir i određeni azolni antigljivični lekovi kao što su itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol, određeni makrolidi kao što su klaritromicin, telitromicin i troleandomicin). Grejpfrut ili sok od grejpfruta isto tako mogu dovesti do povećanja koncentracije krizotiniba u plazmi i potrebno ih je izbegavati (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza). Takođe, dejstvo CYP3A inhibitora na izloženost krizotinibu u stanju ravnoteže nije ustanovljeno.

Lekovi koji mogu smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi

Istovremena primena jedne doze krizotiniba od 250 mg i rifampicina (600 mg jednom dnevno), snažnog CYP3A4 induktora, dovela je do smanjenja PIK_inf za 82% i smanjenja C_max krizotiniba za 69%, u poređenju sa vrednostima kada je krizotinib primenjen sam. Istovremena primena krizotiniba sa snažnim CYP3A induktorima može dovesti do snižavanja koncentracije krizotiniba u plazmi. Istovremenu primenu snažnih CYP3A induktora, uključujući, ali ne samo, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i kantarion, treba izbegavati (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Takođe, dejstvo CYP3A induktora na izloženost krizotinibu u stanju ravnoteže nije ustanovljeno.

Istovremena primena sa lekovima koji povećavaju pH želuca

Rastvorljivost krizotiniba u vodi zavisi od vrednosti pH, pri čemu niska (kisela) pH vrednost dovodi do veće rastvorljivosti. Primena jedne doze od 250 mg krizotiniba uz terapiju esomeprazolom od 40 mg jednom dnevno tokom 5 dana dovela je do smanjenja od približno 10% u ukupnoj izloženosti krizotinibu (PIK_inf), a nije bilo promene u maksimalnoj izloženosti (C_max); obim ove promene u ukupnoj izloženosti nije bio klinički značajan. Iz tog razloga nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod istovremene primene krizotiniba sa lekovima koji povećavaju pH želuca (kao što su inhibitori protonske pumpe, H2 blokatori ili antacidi).

Lekovi čije se koncentracije u plazmi mogu promeniti pod dejstvom krizotiniba

Nakon 28 dana primene krizotiniba u dozi od 250 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa karcinomom, PIK oralno primenjenog midazolama bila je 3,7 puta veća u odnosu na vrednost kada je midazolam primenjen sam, što ukazuje na to da je krizotinib umereni inhibitor CYP3A. Iz tog razloga potrebno je izbegavati istovremenu primenu krizotiniba i CYP3A supstrata sa uskim terapijskim indeksom, uključujući, ali ne samo, alfetanil, cisaprid, ciklosporin, ergot-derivate, fentanil, pimozid, hinidin, sirolimus i takrolimus (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Ukoliko je istovremena primena neophodna, treba je sprovesti uz intenzivan klinički nadzor.

In vitro ispitivanja su ukazala da je krizotinib inhibitor CYP2B6. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu preko CYP2B6 (npr. bupropion, efavirenz).

In vitro ispitivanja humanih hepatocita ukazala su na to da krizotinib može indukovati enzime koje regulišu pregnan-X-receptor (PXR) i konstitutivni androstan-receptor (CAR) (npr. CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Međutim, nije uočena indukcija in vivo kada je krizotinib primenjen istovremeno sa CYP3A4 probnim supstratom midazolamom. Potreban je oprez prilikom primene krizotiniba u kombinaciji sa lekovima koji se najvećim delom metabolišu preko ovih enzima. Potrebno je napomenuti da efikasnost oralnih kontraceptiva pri istovremenoj primeni sa krizotinibom može biti smanjena.

In vitro ispitivanja su pokazala da je krizotinib slab inhibitor UGT1A1 i UGT2B7. Iz tog razloga krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji se metabolišu prvenstveno preko UGT1A1 (npr. raltegravir, irinotekan) ili UGT2B7 (npr. morfin, nalokson).

Na osnovu in vitro ispitivanja, očekuje se da krizotinib inhibira crevne P-gp. Iz tog razloga primena krizotiniba sa lekovima koji su supstrati P-gp (npr. digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može povećati njihovo terapijsko dejstvo kao i neželjene reakcije. Preporučuje se intenzivan klinički nadzor kada se krizotinib primenjuje istovremeno sa ovim lekovima.

Krizotinib je inhibitor OCT1 i OCT2 u in vitro uslovima. Iz tog razloga, krizotinib može potencijalno da poveća koncentracije u plazmi istovremeno primenjenih lekova koji su OCT1 i OCT2 supstrati (npr. metformin, prokainamid).

Farmakodinamske interakcije

U kliničkim studijama, produženje QT intervala zabeleženo je prilikom primene krizotiniba. Iz tog razloga se mora sa oprezom razmotriti istovremena primena krizotiniba sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu izazvati Torsades de pointes (npr. antiaritmici klase IA [hinidin, dizopiramid] ili klase III [npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid], metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotici itd.). Praćenje QT intervala je neophodno u slučaju istovremene primene ovih lekova (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza). Bradikardija je zabeležena tokom kliničkih studija; iz tog razloga krizotinib treba primenjivati sa oprezom u kombinaciji sa drugim lekovima koji izazivaju bradikardiju (npr. nedihidropiridinski blokatori kalcijumovih kanala kao što su verapamil i diltiazem, beta-blokatori, klonidin, guanfacin, digoksin, meflohin, antagonisti holinesteraze, pilokarpin) zbog rizika od izražene bradikardije (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnom periodu treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije lekom XALKORI.

Potrebno je primenjivati adekvatne kontraceptivne metode tokom lečenja i najmanje 90 dana nakon završetka lečenja (videti odeljek posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Trudnoća

Lek XALKORI može uzrokovati oštećenja fetusa ako se primenjuje u trudnoći. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost.

Ne postoje podaci o primeni krizotiniba kod trudnica. Ovaj lek ne treba koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje majke zahteva lečenje. Trudnice ili pacijentkinje koje ostanu u drugom stanju dok su na terapiji krizotinibom ili lečeni muškarci kao partneri trudnica, moraju biti informisani o potencijalnoj opasnosti po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se krizotinib i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Zbog potencijalne opasnosti za novorođenče, majkama se savetuje da izbegavaju dojenje tokom terapije lekom XALKORI.

Plodnost

Na osnovu nekliničkih podataka o bezbednosti, plodnost muškaraca i žena može biti ugrožena tokom terapije lekom XALKORI. Muškarci i žene bi trebalo da zatraže savet kada je reč o očuvanju plodnosti pre započinjanja lečenja.

Potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama, jer se kod pacijenata mogu javiti simptomatska bradikardija (npr. sinkopa, vrtoglavica, hipotenzija), poremećaji vida ili zamor tokom terapije lekom XALKORI (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih, posebnim merama opreza i mogućim neželjenim dejstvima).

Terapiju lekom XALKORI treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antikancerskih lekova.

Analiza ALK

Za odabir pacijenata kod kojih se uvodi terapija lekom XALKORI neophodna je tačna i validirana metoda za određivanje ALK.

ALK-pozitivni NSCLC status treba utvrditi pre početka terapije lekom XALKORI. Utvrđivanje ALK- pozitivnog NSCLC statusa mora se vršiti u specijalizovanim laboratorijama sa dokazanim poznavanjem specifične primenjene tehnologije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Doziranje

Preporučeni dozni režim leka XALKORI je 250 mg dva puta dnevno (500 mg dnevno) i uzima se kontinuirano.

Ukoliko se propusti jedna doza, treba je nadoknaditi čim se pacijent seti, osim ukoliko je preostalo manje od 6 sati do sledeće doze, kada pacijent ne treba da nadoknađuje propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju dve doze istovremeno da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Prilagođavanje doze 

Prekid primene i/ili smanjenje doze može biti potrebno u zavisnosti od individualne bezbednosti i podnošljvosti. U randomizovanoj Studiji 1 faze 3, najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida terapije su neutropenija, povećanje transaminaza, mučnina i povraćanje. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze su povećanje transaminaza, produženje QT intervala na elektrokardiogramu i neutropenija. Ukoliko je smanjenje doze neophodno, tada dozu leka XALKORI treba smanjiti na 200 mg dva puta dnevno. Ukoliko je neophodno dodatno smanjenje, dozu treba smanjiti na 250 mg jednom dnevno, na osnovu individualne bezbednosti i podnošljvosti. Smernice za smanjenje doze kod pojave hematološke i nehematološke toksičnosti date su u tabelama 1 i 2.

Tabela 1. Prilagođavanje doze leka XALKORI – Hematološka toksičnost^{a, b}

a Izuzimajući limfopeniju (osim ukoliko nije povezana sa kliničkim događajima npr. oportunističke infekcije)

b Kod pacijenata kod kojih se pojavila neutropenija i leukopenija, videti odeljke 4.4 i 4.8.

c Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common Terminology Criteria for Adverse Events -

CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute - NCI)

d U slučaju ponovne pojave, obustaviti primenu do oporavka na gradus ≤ 2, potom nastaviti sa doziranjem od 250 mg jednom dnevno. Neophodno je trajno obustaviti primenu leka XALKORI u slučaju ponovne pojave toksičnosti gradusa 4.

Tabela 2. Prilagođavanje doze leka XALKORI – Nehematološka toksičnost

a Kriterijumi standardne terminologije za neželjene događaje (Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute - NCI)

b Neophodno je trajno obustaviti primenu leka XALKORI u slučaju ponovne pojave toksičnosti gradusa ≥3. Videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i neželjenim reakcijama na lek.

c Videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i neželjenim reakcijama na lek

d Puls manji od 60 otkucaja u minuti

e Trajno obustaviti primenu leka u slučaju ponovne pojave toksičnosti

Oštećenje funkcije jetre

Lek XALKORI nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Sprovedene kliničke studije nisu obuhvatale pacijente kod kojih je AST ili ALT više od 2,5 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti, odnosno ukoliko je kao posledica maligniteta više od 5,0 puta veći od gornje granice normalnih vrednosti ili sa ukupnim bilirubinom više 1,5 puta većim od gornje granice normalnih vrednosti. Terapiju lekom XALKORI treba sprovoditi sa oprezom kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lek XALKORI se ne sme primenjivati kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre (videti odeljke posvećene kontraindikacijama, posebnim merama opreza i neželjenim reakcijama na lek).

Oštećenje funkcije bubrega Kod pacijenata sa  blagim  (klirens  kreatinina 60  do 90 mL/min) i  umerenim (klirens  kreatinina 30 do  60 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje početne doze, s obzirom da kod tih pacijenata populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala klinički značajne promene u izloženosti krizotinibu u stanju ravnoteže.

Koncentracije krizotiniba u plazmi mogu biti povećane kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min). Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega koji ne zahtevaju peritonealnu dijalizu ili hemodijalizu, dozu krizotiniba treba prilagoditi na 250 mg jednom dnevno, primenjeno oralno. Posle najmanje 4 nedelje terapije, doza se može povećati na 200 mg dva puta dnevno u zavisnosti od individualne bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Starije osobe

Od 172 pacijenta lečena krizotinibom u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 udeo pacijenata od 65 i više godina iznosio je 1,27 (16%). Od 149 pacijenata u Studiji A, 20 (13%) je bilo starosti 65 ili više godina. Od 934 pacijenta u Studiji B, 152 (16%) je bilo starosti 65 ili više godina. Sveukupno, nisu primećene razlike u bezbednosti ili efikasnosti leka u poređenju sa mlađim pacijentima.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka XALKORI kod pedijatrijskih pacijenata nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Kapsule treba progutati cele, sa dovoljnom količinom vode, i ne smeju se mrviti, rastvarati ili otvarati. Mogu se uzimati sa ili bez hrane. Treba izbegavati grejpfrut ili sok od grejpfruta jer može povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi, kao i kantarion jer može smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi (videti odeljak posvećen interakcijama sa hranom i pićima).

Terapija predoziranja ovim lekom sastoji se od primene opštih suportivnih mera. Ne postoji antidot za lek XALKORI.

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci opisani u daljem tekstu se odnose na 172 pacijenta sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su učestvovali u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 i kod 1083 pacijenta sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC izloženih terapiji lekom XALKORI u 2 klinička ispitivanja sa po jednom grupom (Studije A i B). Ti pacijenti su primili početnu oralnu dozu od 250 mg, uzimanu kontinuirano dva puta dnevno.

Najozbiljnije neželjene reakcije kod pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC su hepatotoksičnost, intersticijalna bolest pluća/pneumonitis, neutropenija i produženje QT intervala (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Najčešće neželjene reakcije (≥25%) kod pacijenata sa ALK-pozitivnim NSCLC bile su poremećaj vida, mučnina, dijareja, povraćanje, opstipacija, edem, povećanje transaminaza i zamor.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U Tabeli 3 prikazane su neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata sa ALK-pozitivnim uznapredovalim NSCLC koji su primali krizotinib u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 sa prosečnim trajanjem terapije ispitivanim lekom od 31 nedelje.

Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do prekida primene leka bile su neutropenija (8%), povećanje transaminaza (8%), mučnina (5%) i povraćanje (3%). Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do smanjenja doze bile su povećanje transaminaza (8%), produženje QT intervala na elektrokardiogramu (3%) i neutropenija (2%). Neželjene reakcije za koje su ispitivači procenili da su povezane sa lečenjem, a koje su dovele do trajnog obustavljanja leka, javile su se kod 11 (6%) pacijenata koji su primali krizotinib. Najčešće neželjene reakcije koje su dovele do trajnog obustavljanja lečenja bile su intersticijalna bolest pluća (2%) i povećanje transaminaza (1%).

Neželjene reakcije navedene u tabeli 3 predstavljene su po kategorijama klase organskih sistema i učestalosti definisanih prema sledećoj konvenciji: veoma česte (više od ili jednako 1/10), česte (više od ili jednako 1/100 do manje od 1/10), povremene (više od ili jednako 1/1000 do manje od 1/100) ili retke (više od ili jednako 1/10000 do manje od 1/1000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 3. Neželjene reakcije prijavljene u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 na krizotinib

Obuhvata slučajeve koji su prijavljeni u okviru povezanih pojmova:

a Neutropenija (febrilna neutropenija, neutropenija, smanjen broj neutrofila)

b Anemija (anemija, smanjenje hemoglobina)

c Neuropatija (dizestezija, poremećaji hoda, hipoestezija, slabost mišića, neuralgija, periferna neuropatija, parestezije, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija, osećaj pečenja kože)

d Vrtoglavica (poremećaj ravnoteže, vrtoglavica, posturalna vrtoglavica)

e Poremećaj vida (diplopija, fotofobija, fotopsija, zamućen vid, smanjena oštrina vida, oštećenje vida, mrlje u staklastom telu)

f Bradikardija (bradikardija, sinusna bradikardija)

g Intersticijalna bolest pluća (akutni respiratorni distres sindrom, intersticijalna bolest pluća, pneumonitis)

h Povećanje transaminaza (povećanje alanin-aminotransferaze, povećanje aspartat-aminotransferaze, povećanje gama- glutamiltransferaze, izmenjena funkcija jetre, povećanje transaminaza)

i Bubrežna cista (bubrežna cista)

j Edem (edem lica, generalizovani edem, lokalni otok, lokalizovani edem, edem, periferni edem, periorbitalni edem)

Analiza bezbednosnih podataka populacije u Studiji B uključivala je 934 pacijenta koji su primali krizotinib. Prosečno trajanje lečenja iznosilo je 23 nedelje. Najčešće neželjene reakcije (≥25%) uključivale su poremećaj vida, mučninu, povraćanje, dijareju, edem,opstipacija i zamor. Najčešće neželjene reakcije gradusa 3 ili 4 (>3%) u Studiji B bile su neutropenija, povećanje transaminaza i opstipacija.

Analiza bezbednosnih podataka populacije u Studiji A uključivala je 149 pacijenata koji su dobijali krizotinib. Prosečno trajanje lečenja iznosilo je 43 nedelje. Najčešće neželjene reakcije (≥25%) u Studiji A uključivale su mučninu, poremećaj vida, dijareju, povraćanje, edem, opstipaciju, vrtoglavicu, zamor i smanjen apetit.

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Hepatotoksičnost

Zabeležena je pojava lekom izazvane hepatotoksičnosti sa smrtnim ishodom. Ti slučajevi su se javljali kod manje od 1% pacijenata lečenih lekom XALKORI u kliničkim ispitivanjima. Istovremeni porast vrednosti ALT više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti i ukupnog bilirubina više od 2 puta u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti bez porasta vrednosti alkalne fosfataze registrovan je kod manje od 1% pacijenata u kliničkim ispitivanjima.

Povećanja vrednosti ALT na gradus 3 ili 4 registrovana su kod 17% pacijenata koji su primali krizotinib u odnosu na 4% pacijenata koji su primali hemoterapiju u randomizovanoj Studiji 1 faze 3. Povećanja vrednosti ALT na gradus 3 ili 4 registrovana su kod 7% u Studiji A i 8% pacijenata u Studiji B.

Do povećanja vrednosti transaminaza (ALT, AST) obično je dolazilo u prva dva meseca terapije. Tokom Studije A, Studije B i randomizovane Studije 1 faze 3, prosečno vreme za pojavu povećanih vrednosti transaminaza gradusa 1 ili 2 bila su u intervalu od 22 do 26 dana. Prosečno vreme za pojavu povećanih vrednosti transaminaza gradusa 3 ili 4 bila su u intervalu od 30 do 43 dana.

Povećanja ovih vrednosti na gradus 3 ili 4 bila su generalno reverzibilna nakon prekida terapije. Do smanjenja doze usled povećanja transaminaza došlo je kod 8% pacijenata iz randomizovane Studije 1 faze 3 i kod 3% pacijenata iz Studije A i Studije B. Dva pacijenta iz randomizovane Studije 1 faze 3 (1%), jedan pacijent iz Studije A (<1%) i šest pacijenta iz Studije B (<1%) zahtevali su trajnu obustavu lečenja.

Lek XALKORI se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih, posebnim merama opreza i kontraindikacijama). Analize parametara funkcije jetre koje obuhvataju ALT, AST i ukupni bilirubin potrebno je sprovoditi jednom nedeljno tokom prva 2 meseca terapije, a nakon toga jednom mesečno i kada je to klinički indikovano, osim kada se javi povećanje gradusa 2, 3 i 4 što zahteva učestalije praćenje.

Pacijente treba pratiti zbog hepatotoksičnosti i lečiti u skladu sa preporukama u odeljcima posvećenim doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza.

Uticaj na gastrointestinalni trakt

Mučnina, dijareja, povraćanje i opstipacija bili su najčešće prijavljivani gastrointestinalni neželjeni događaji. Prosečno vreme do pojave mučnine i povraćanja iznosilo je 2 do 3 dana. Većina ovih događaja bila je blagog do umereno ozbiljnog karaktera i njihova učestalost se smanjila posle 3 do 4 nedelje. Suportivna terapija treba da uključi primenu antiemetika. Dijareja i opstipacija primarno su bili blagog do umereno ozbiljnog karaktera. Suportivna terapija dijareje ili opstipacije treba da uključi primenu standardnih antidijaroika, odnosno laksativnih lekova.

U kliničkim studijama sa krizotinibom prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije. Tokom primene leka XALKORI u postmarkentiškom periodu zabeleženi su slučajevi gastrointestinalne perforacije sa smrtnim ishodom (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Produženje QT intervala

Prosečna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti (QT interval korigovan prema Fridericia metodi) prvog dana prvog ciklusa i prvog dana drugog ciklusa iznosila je 8,3 msec u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 odnosno 8,7 msec u Studiji B (najviša gornja granica dvostranog 90% CI za QTcF bila je 13,1 msec odnosno 10,2 msec i bila je manja za 15 msec, što verovatno nije klinički značajan QTc efekat). QTcF ≥500 msec zabeležen je kod 5 (3,4%) pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 odnosno kod 10 (1,1%) pacijenata u Studiji B, a najveći porast u odnosu na početnu vrednost QTcF ≥60 msec uočen je kod 9 (6,3%) pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 odnosno kod 38 (4,3%) pacijenata u Studiji B. U randomizovanoj Studiji 1 faze 3, produženi QT interval na EKG-u gradusa 3 ili 4 usled bilo kog uzroka uočen je kod 6 (3,5%) pacijenata (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih, posebnim merama opreza i interakcijama sa drugim lekovima).

Produženje QT intervala može dovesti do aritmija i predstavlja faktor rizika od iznenadne smrti. Produženje QT intervala može se klinički manifestovati kao bradikardija, vrtoglavica i sinkopa. Poremećaji elektrolita, dehidratacija i bradikardija mogu dodatno da povećaju rizik od produženja QTc intervala i zato se preporučuje povremeno praćenje EKG-a i nivoa elektrolita kod pacijenata sa gastrointestinalnom toksičnošću (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Bradikardija

Bradikardija,izazvana bilo kojim uzrokom, koji je povezan sa terapijom, bila je prijavljena kod 8 (5%) pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3, kod 13 (9%) pacijenata u Studiji A odnosno kod 108 (10%) pacijenata u Studiji B.

U Studijama 1, A i B devetnaest od 170 (11%) pacijenata, odnosno 26 od 144 (18%) pacijenata i 90 od 890 (10%) pacijenata, je imalo puls manji od 50 otkucaja u minuti. Treba pažljivo razmotriti istovremenu primenu lekova povezanih sa bradikardijom. Pacijenti kod kojh se razvije simptomatska bradikardija treba da se leče u skladu sa preporukama u odeljcima Prilagođavanje doze i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Intersticijalna bolest pluća/pneumonitis

Teška, životno ugrožavajuća i/ili fatalna intersticijalna bolest pluća/pneumonitis može se javiti kod pacijenata koji se leče lekom XALKORI. U randomizovanoj Studiji 1 faze 3 i Studijama A i B (n=1255), 33 (2,6%) pacijenta koji su lečeni krizotinibom imali su intersticijalnu bolest pluća bilo kog gradusa, 13 (1%) pacijenata je imalo gradus 3 ili 4, a 6 (0,5%) pacijenata je doživelo smrtni ishod. Ovi slučajevi obično su se dešavali tokom 2 meseca od početka lečenja. Pacijente sa pulmonalnim simptomima koji ukazuju na intersticijalnu bolest pluća/pneumonitis treba pratiti. Treba isključiti druge moguće uzroke intersticijalne bolesti pluća/pneumonitisa (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza).

Uticaj na čulo vida

Poremećaji čula vida usled bilo kog uzroka, koji su povezani sa terapijom, a najčešće oštećenje vida, fotopsija, zamućen vid i mrlje u staklastom telu javili su se kod 103 (60%) pacijenta u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 i kod 99 (66%) pacijenata u Studiji A odnosno 513 (55 %) pacijenata u Studiji B. Ti slučajevi su prijavljivani kao blagi (96%), umereni (3%) i teški (<1%), gde je prosečno vreme do nastupanja iznosilo 5 dana u Studiji 1, 15 dana u Studiji A i 7 dana u Studiji B. Ni jednom pacijentu u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 lečenje nije privremeno obustavljeno, dok je kod jednog (1) pacijenta u Studiji A i kod četiri

(4) pacijenta u Studiji B privremeno obustavljeno lečenje. Jednom pacijentu u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 i jednom pacijentu u Studiji B doza leka je smanjena zbog poremećaja vida. Ni jednom pacijentu u Studijama 1, A i B nije bilo neophodno trajano obustavljanje lečenja krizotinibom zbog poremećaja vida. Ukoliko poremećaj vida duže traje ili se pogoršava, razmotriti potrebu za oftalmološkim pregledom (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Na osnovu Upitnika za procenu vizuelnih simptoma (Visual System Assessment Questionnaire - VSAQ- ALK), pacijenti lečeni lekom XALKORI u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 prijavili su češću pojavu poremećaja vida u poređenju sa pacijentima lečenim hemoterapijom. Poremećaji vida obično su se javljali u prvoj nedelji primene leka. Većina pacijenata koji su primali lek XALKORI u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 (> 50%) prijavilo je oštećenje vida koje se javljalo sa učestalošću od 4 do 7 dana svake nedelje, trajalo do 1 minuta i imalo blag ili nikakav uticaj (ocena 0 do 3 od najviše ocene 10) na svakodnevne aktivnosti zabeležene u upitniku za pacijente.

Uticaj na nervni sistem

Neuropatija usled bilo kog uzroka, koja je povezana sa terapijom, kako je definisano u tabeli 3, javila se kod 33 (19%) pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3, kod 36 (24%) pacijenata u Studiji A odnosno kod 178 (19%) pacijenata u Studiji B. Disgeuzija je takođe bila često prijavljivana u ovim studijama i po težini je bila gradusa 1.

Bubrežne ciste

Kompleksne bubrežne ciste usled bilo kog uzroka, koje su povezane sa terapijom, prijavljene su kod 7 (4%) pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3, kod 1 (< 1%) pacijenata u Studiji A odnosno kod 12 (1%) pacijenata u Studiji B. Kod nekih pacijenata uočena je lokalna invazija ciste izvan bubrega. Potrebno je razmotriti povremene kontrole koje uključuju snimanje, kao i analizu urina kod pacijenata kod kojih se razviju bubrežne ciste.

Neutropenija i leukopenija

Neutropenija gradusa 3 ili 4 uočena je kod 13% pacijenata lečenih krizotinibom u randomizovanoj Studiji 1 faze 3, kod 6% pacijenata u Studiji A odnosno 11% pacijenata u Studiji B. Prosečno vreme do pojave neutropenije bilo kog gradusa bilo je 43, 197 odnosno 47 dana; prosečno vreme za pojavu neutropenije gradusa 3 ili 4 bilo je 165, 197 odnosno 64 dana. Neutropenija je bila povezana sa smanjenjem doze kod 2% pacijenata lečenih krizotinibom u randomizovanoj Studiji 1 faze 3, kod 1% pacijenata u Studiji A odnosno kod 3% pacijenata u Studiji B. Neutropenija je bila povezana sa trajnim obustavljanjem lečenja kod manje od 1% pacijenata u Studiji B. Nije bilo trajnog obustavljanja lečenja usled neutropenije u Studiji A i randomizovanoj Studiji 1 faze 3. Kod manje od 1% pacijenata došlo je do febrilne neutropenije u kliničkim ispitivanjima sa krizotinibom.

Leukopenija gradusa 3 ili 4 uočena je kod 2% pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 i u Studiji B, kao i kod manje od 1% pacijenata u Studiji A. Prosečno vreme do pojave leukopenije bilo kog gradusa u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 bilo je 64 dana, u Studiji A 75 dana i u Studiji B 43 dana; prosečno vreme do pojave leukopenije gradusa 3 ili 4 bilo je, redom, 373, 299 odnosno 75 dana.

Smanjenje doze usled leukopenije zabeleženo je kod manje od 1% pacijenata u randomizovanoj Studiji 1 faze 3 i u Studiji B. Nije bilo smanjenja doze usled leukopenije u Studiji A. Leukopenija nije bila povezana sa trajnim obustavljanjem lečenja ni kod jednog pacijenta u randomizovanoj Studiji 1 faze 3, Studiji A ili Studiji B.

U randomizovanoj Studiji 1 faze 3, smanjenje leukocita i neutrofila do gradusa 3 ili 4 uočena su sa učestalošću od 5% odnosno 13%. U Studiji A, smanjenje leukocita i neutrofila do gradusa 3 ili 4 uočena su sa učestalošću od <3% odnosno 8%. U Studiji B, smanjenje leukocita i neutrofila do gradusa 3 ili 4 uočena su sa učestalošću od <3% odnosno 8%.

Kompletnu krvnu sliku uključujući i diferencijalnu leukocitarnu formulu treba pratiti kada je to klinički indikovano, uz češće analize ukoliko se jave poremećaji gradusa 3 ili 4, ili ukoliko dođe do groznice ili infekcije. Za pacijente kod kojih se pojave izmenjeni rezultati hematoloških laboratorijskih analiza, videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije 

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).