Harvoni
Aktivne supstance: Sofosbuvir, Ledipasvir
Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima.
Harvoni®, 400 mg/90 mg, film tablete
Lek Harvoni je indikovan za terapiju hroničnog hepatitisa C (eng. chronic hepatitis C, CHC) kod odraslih pacijenata (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza).
Za detalje o aktivnosti specifičnoj za genotip hepatitis C virusa (HCV), videti odeljak posvećen posebnim merama opreza.
Kontraindikacije:
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci. Istovremena primena sa rosuvastatinom (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).
Upotreba sa snažnim P-gp induktorima
Lekovi koji su snažni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (rifampicin, rifabutin, kantarion [Hypericum perforatum], karbamazepin, fenobarbital i fenitoin). Istovremena primena će značajno smanjiti koncentraciju leka sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i može da dovede do gubitka efikasnosti leka Harvoni (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).
Lek Harvoni se ne sme primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže sofosbuvir.
Genotip-specifično delovanje
Za preporučene režime kod različitih genotipova HCV-a, videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih.
Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 3 su ograničeni. Relativna efikasnost 12-nedeljnog režima koji se sastoji od sofosbuvira/ledipasvira + ribavarina u poređenju sa 24-nedeljnim režimom sofosbuvirom + ribavirinom nije ispitana. Konzervativna 24-nedeljna terapija savetuje se kod svih prethodno lečenih pacijenata sa genotipom 3 i pacijenata sa genotipom 3 i cirozom koji prethodno nisu bili lečeni (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).
Klinički podaci koji podržavaju upotrebu leka Harvoni kod pacijenata inficiranih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni.
Teška bradikardija i srčani blok
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka zabeleženi su kada se lek Harvoni koristi istovremeno sa amjodaronom i drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada srca ili bez njih. Mehanizam nije utvrđen.
Istovremena primena amjodarona bila je ograničena tokom kliničkog razvoja sofosbuvira uz direktno delujuće antivirusne lekove (eng. direct-acting antivirals, DAA). Slučajevi su potencijalno opasni po život, zato se amjodaron sme koristiti samo kod bolesnika koji primaju Harvoni u slučajevima kada se drugi zamenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindikovani.
Ako se istovremena primena amjodarona smatra neophodnom, preporučuje se da se pacijent pažljivo prati na početku uzimanja leka Harvoni. Pacijente za koje je utvrđeno da su pod visokim rizikom od bradiaritmije treba kontinuirano pratiti tokom 48 časova u odgovarajućem kliničkom okruženju.
Zbog dugog poluvremena eliminacije amjodarona, treba takođe sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koji su prekinuli uzimanje amjodarona unutar nekoliko poslednjih meseci, a započeće terapiju lekom Harvoni.
Sve pacijente koji primaju lek Harvoni u kombinaciji sa amjodaronom i drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada ili bez njih treba takođe upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka i treba im savetovati da hitno potraže lekarski savet ukoliko osete iste.
Terapija pacijenata prethodno izloženih antivirusnim lekovima sa direktnim delovanjem na HCV
U većini slučajeva, kod pacijenata kod kojih je lečenje sofosbuvirom/ledipasvirom bilo neuspešno vidi se selekcija mutacija rezistentnih na NS5A, koje značajno smanjuju osetljivost na ledipasvir. Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tokom dugoročnog praćenja. Trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost ponovnog lečenja pacijenata kod kojih su sofosbuvir/ledipasvir bili neuspešni pomoću režima koji sadrži inhibitor NS5A. Slično tome, trenutno nema podataka koji podržavaju efikasnost inhibitora proteaze NS3/4A kod pacijenata kod kojih je prethodna terapija, koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A, bila neuspešna. Zbog toga takvi pacijenti mogu zavisiti od drugih klasa lekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Stoga treba razmotriti dugotrajnije lečenje pacijenata kod kojih dalja mogućnost ponovnog lečenja nije sigurna.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bezbednost leka Harvoni nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (ESRD) koji zahteva hemodijalizu. Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, pročitajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin kod pacijenata sa klirensom kreatinina (CrCl) < 50 mL/min.
Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili posle transplantacije jetre
Nije ispitana efikasnost sofosbuvira/ledipasvira kod pacijenata koji su inficirani genotipom 5 i genotipom 6 HCV-a i koji imaju dekompenzovanu cirozu jetre i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili nakon transplantacije. Terapiju lekom Harvoni treba odrediti prema proceni potencijalne koristi i rizika kod svakog pojedinačnog pacijenta.
Primena sa umerenim induktorima P-gp
Lekovi koji su umereni induktori P-glikoproteina (P-gp) u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog efekta leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
Primena sa određenim antiretrovirusnim režimima lečenja HIV-a
Pokazalo se da lek Harvoni povećava izloženost tenofoviru, naročito kada se primenjuje zajedno sa režimom lečenja HIV-a koji sadrži tenofovir dizoproksil fumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane sa istovremenom primenom leka Harvoni i tablete sa fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovir dizoproksil fumarata ili tenofovir dizoproksil fumarata koji se daje zajedno sa pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), naročito kod pacijenata sa povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Pacijente koji primaju lek Harvoni istovremeno sa elvitegravirom/kobicistatom/emtricitabinom/tenofovir dizoproksil fumaratom ili tenofovir dizoproksil fumaratom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze treba pratiti zbog neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirom. Pročitajte Sažetke karakteristika leka za tenofovir dizoproksil fumarat, emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat za preporuke o praćenju funkcije bubrega.
Primena sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze
Istovremena upotreba leka Harvoni i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
Istovremena infekcija HCV/HBV (virusom hepatitisa B)
Nema podataka o upotrebi leka Harvoni kod pacijenata sa istovremenom infekcijom virusima HCV/HBV.
Pedijatrijska populacija
Lek Harvoni se ne preporučuje za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zato što njegova bezbednost i efikasnost nisu ustanovljene u ovoj populaciji.
Pomoćne supstance
Lek Harvoni sadrži azo boju Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E110) koja može da izazove alergijske reakcije. Takođe, ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Budući da lek Harvoni sadrži sofosbuvir i ledipasvir, sve interakcije koje su utvrđene sa ove dve aktivne supstance zasebno mogu nastati i sa lekom Harvoni.
Mogućnost uticaja leka Harvoni na druge lekove
Ledipasvir je in vitro inhibitor transportera lekova P-gp i proteina rezistencije na kancer dojke (eng. breast cancer resistance protein, BCRP), pa može da poveća crevnu resorpciju istovremeno primenjenih supstrata ovih transportera. In vitro podaci pokazuju da ledipasvir može biti slab induktor metaboličkih enzima kao što su CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Koncentracije u plazmi jedinjenja koji su supstrati ovih enzima mogu biti smanjene kad se oni primjenjuju istovremeno sa sofosbuvirom/ledipasvirom. In vitro, ledipasvir inhibira crevne enzime CYP3A4 i UGT1A1. Lekove sa malom terapijskom širinom i koje metabolišu ovi izoenzimi treba koristiti sa oprezom i pažljivo pratiti.
Mogućnost uticaja drugih lekova na lek Harvoni
Sofosbuvir i ledipasvir su supstrati transportera lekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije.
Lekovi koji su snažni induktori P-gp (rifampicin, rifabutin, kantarion, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin) mogu značajno da smanje koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi i tako da dovedu do smanjenog terapijskog dejstva sofosbuvira/ledipasvira i zato su kontraindikovani za primenu sa lekom Harvoni (videti odeljak posvećen kontraindikacijama). Lekovi koji su umereni induktori P-gp u crevima (npr. okskarbazepin) mogu da smanje koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira u plazmi, što može dovesti do smanjenog terapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova i leka Harvoni (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Istovremena primena sa lekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može da poveća koncentracije sofosbuvira i ledipasvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi; Harvoni se može istovremeno primenjivati sa inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lekova sa sofosbuvirom/ledipasvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.
Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova
U tabeli 3 prikazana je lista ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lekova (gde je 90%-tni interval pouzdanosti [IP] odnos geometrijske srednje vrednosti najmanjih kvadrata [eng. geometric least-squares mean, GLSM] bio unutar „↔“, iznad „↑“, ili ispod „↓“ unapred određenih granica ekvivalencije). Opisane interakcije lekova zasnivaju se na ispitivanjima sprovedenim sa sofosbuvirom/ledipasvirom ili sofosbuvirom i ledipasvirom kao pojedinačnim supstancama, ili su predviđene interakcije lekova koje mogu da nastanu sa sofosbuvirom/ledipasvirom. Tabela nije sveobuhvatna.
Tabela 3: Interakcije između leka Harvoni i drugih lekova
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Dejstva na kencentracije lekova. Srednja vrednost odnosa (90% interval pouzdanosti) za PIK, Cmax, Cmina,b | Preporuke u vezi sa istovremenom primenom leka Harvoni |
| LEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST |
|
|
| Antacidi |
|
|
| Npr. aluminijum ili magnezijum-hidroksid; kalcijum-karbonat | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Porast želudačne pH) | Rastvorljivost ledipasvira smanjuje se sa povećanjem pH. Očekuje se da će lekovi koji povećavaju želudačnu pH smanjiti koncentraciju ledipasvira. Preporučuje se odvojena primena antacida i leka Harvoni u razmaku od 4 časa. Antagonisti H2-receptora mogu se primeniti istovremeno sa lekom Harvoni ili u nekom vremenskom razmaku od leka Harvoni u dozi koja ne prelazi doze uporedive sa dozom famotidina od 40 mg dva puta dnevno. Doze inhibitora protonske pumpe uporedive su sa dozom omeprazola od 20 mg mogu se primeniti istovremeno sa lekom Harvoni. Inhibitori protonske pumpe ne smeju se uzeti pre leka Harvoni. |
| Antagonisti H2-receptora |
|
|
| Famotidin (40 mg pojedinačna doza)/ ledipasvir (90 mg pojedinačna doza)c/ sofosbuvir (400 mg pojedinačna doza)c, d Famotidin doziran istovremeno sa lekom Harvonid Cimetidine Nizatidine Ranitidine Famotidin (40 mg pojedinačna doza)/ ledipasvir (90 mg pojedinačna doza)c/ sofosbuvir (400 mg pojedinačna doza)c, d Famotidin doziran 12 časova pre leka Harvonid | Ledipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69, 0,93) ↔ PIK 0,89 (0,76, 1,06)
Sofosbuvir ↑ Cmax 1,15 (0,88, 1,50) ↔ PIK 1,11 (1,00, 1,24)
GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97, 1,14) ↔ PIK 1,06 (1,02, 1,11) (Porast želudačne pH) Ledipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69, 1,00) ↔ PIK 0,98 (0,80, 1,20)
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76, 1,32) ↔ PIK 0,95 (0,82, 1,10)
GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07, 1,20) ↔ PIK 1,06 (1,01, 1,12) (Porast želudačne pH) | Rastvorljivost ledipasvira smanjuje se sa povećanjem pH. Očekuje se da će lekovi koji povećavaju želudačnu pH smanjiti koncentraciju ledipasvira. Preporučuje se odvojena primena antacida i leka Harvoni u razmaku od 4 časa. Antagonisti H2-receptora mogu se primeniti istovremeno sa lekom Harvoni ili u nekom vremenskom razmaku od leka Harvoni u dozi koja ne prelazi doze uporedive sa dozom famotidina od 40 mg dva puta dnevno. Doze inhibitora protonske pumpe uporedive su sa dozom omeprazola od 20 mg mogu se primeniti istovremeno sa lekom Harvoni. Inhibitori protonske pumpe ne smeju se uzeti pre leka Harvoni. |
| ANTIARITMICI |
|
|
| Amjodaron | Interakcija nije ispitivana. | Koristiti samo ako nije dostupna ni jedna druga alternativa. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se ovaj lek primenjuje sa lekom Harvoni (videti odeljke posvećene posebnim merama opreza I mogućim neželjenim dejstvima) |
| Digoksin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ Digoksin
↔ GS-331007 (Inhibicija P-gp) | Istovremena primena leka Harvoni sa digoksinom može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je oprez i preporučuje se praćenje terapijskih koncentracija digoksina kada se primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni. |
| ANTIKOAGULANSI |
|
|
| Dabigatran eteksilat | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ Dabigatran
↔ GS-331007 (Inhibicija P-gp) | Preporučuje se kliničko praćenje, u kojem se traže znakovi krvarenja i anemije, kada se dabigatran eteksilat primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni. Pomoću testova koagulacije mogu se prepoznati pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu. |
| ANTIKONVULZIVI |
|
|
| Karbamazepin Fenobarbital Fenitoin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) | Primena leka Harvoni je kontraindikovana sa karbamazepinom, fenobarbitalom i fenitoinom, snažnim induktorima intestinalnog P-gp (videti odeljak posvećen kontraindikacijama). |
| Okskarbazepin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) | Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni sa okskarbazepinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira što dovodi do smanjenog terapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LEKOVI |
|
|
| Rifampicin (600 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg pojedinačna doza)d
Rifampicin (600 mg jednom dnevno)/ sofosbuvir (400 mg pojedinačna doza)d | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: Rifampicin ↔ Cmax ↔ PIK ↔ Cmin Zapaženo: Ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56, 0,76) ↓ PIK 0,41 (0,36, 0,48) (Indukcija P-gp) Interakcija nije ispitivana. Očekivano: Rifampicin ↔ Cmax ↔ PIK ↔ Cmin Zapaženo: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19, 0,29) ↓ PIK 0,28 (0,24, 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ PIK 0,95 (0,88, 1,03) (Indukcija P-gp)
| Primena leka Harvoni kontraindikovana je sa primenom rifampicina, snažnog induktora intestinalnog P-gp (videti odeljak posvećen kontraindikacijama). |
| Rifabutin Rifapentin | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) | Primena leka Harvoni je kontraindikovana sa Primenom rifabutina, snažnog induktora intestinalnog P-gp (videti odeljak posvećen kontraindikacijama). Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni sa rifapentinom smanjiti koncentraciju sofosbuvira i ledipasvira, što dovodi do smanjenog terapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se istovremena primena ovih lekova. |
| LEKOVI PROTIV HCV-a |
|
|
| Simeprevir (150 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (30 mg jednom dnevno) | Simeprevir ↑ Cmax 2,61 (2,39, 2,86) ↑ PIK 2,69 (2,44, 2,96)
Ledipasvir ↑ Cmax 1,81 (1,69, 2,94) ↑ PIK 1,92 (1,77, 2,07) | Koncentracije sofosbuvira, ledipasvira i simeprevira povećane su kada se simeprevir primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni. Ne preporučuje se njihova istovremena primena. |
| Simeprevirh | Simeprevir ↔ Cmax 0,96 (0,71, 1,30) ↔ PIK 0,94 (0,67, 1,33)
Sofosbuvir ↑ Cmax 1,91 (1,26, 2,90) ↑ PIK 3,16 (2,25, 4,44)
GS-331007 ↓ Cmax 0,69 (0,52, 0,93) ↔ PIK 1,09 (0,87, 1,37) | Koncentracije sofosbuvira, ledipasvira i simeprevira povećane su kada se simeprevir primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni. Ne preporučuje se njihova istovremena primena. |
| HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE |
|
|
| Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovir dizoproksil fumarat (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)c/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)c, d | Efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79, 0,97) ↔ PIK 0,90 (0,84, 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83, 0,99)
Emtricitabin ↔ Cmax 1,08 (0,97, 1,21) ↔ PIK 1,05 (0,98, 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98, 1,11)
Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56, 2,04) ↑ PIK 1,98 (1,77, 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32, 2,97)
Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59, 0,75) ↓ PIK 0,66 (0,59, 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23) ↔ PIK 0,94 (0,81, 1,10)
GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76, 0,96) ↔ PIK 0,90 (0,83, 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02, 1,13) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili efavirenza / emtricitabina / tenofovir dizoproksil fumarata. |
| Emtricitabin/ rilpivirin/ tenofovir dizoproksil fumarat (200 mg/ 25 mg/ 300 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)c/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)c, d | Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,98, 1,06) ↔ PIK 1,05 (1,02, 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)
Rilpivirin ↔ Cmax 0,97 (0,88, 1,07) ↔ PIK 1,02 (0,94, 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03, 1,21)
Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25, 1,39) ↑ PIK 1,40 (1,31, 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74, 2,10)
Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95, 1,07) ↔ PIK 1,08 (1,02, 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25)
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93, 1,20) ↔ PIK 1,10 (1,01, 1,21)
GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01, 1,11) ↔ PIK 1,15 (1,11, 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13, 1,24) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili emtricitabina / rilpirivina / tenofovir dizoproksil fumarata. |
| Abakavir/ lamivudin (600 mg/ 300 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)c/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)c, d | Abakavir ↔ Cmax 0,92 (0,87, 0,97) ↔ PIK 0,90 (0,85, 0,94)
Lamivudin ↔ Cmax 0,93 (0,87, 1,00) ↔ PIK 0,94 (0,90, 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20)
Ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01, 1,19) ↔ PIK 1,18 (1,10, 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36)
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85, 1,35) ↔ PIK 1,21 (1,09, 1,35)
GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94, 1,07) ↔ PIK 1,05 (1,01, 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01, 1,14) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili abakavira / lamivudina. |
| HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI HIV PROTEAZE |
|
|
| Atazanavir pojačan ritonavirom (300 mg/ 100 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)c/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)c, d | Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,15) ↔ PIK 1,33 (1,25, 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)
Ledipasvir ↑ Cmax 1,98 (1,78, 2,20) ↑ PIK 2,13 (1,89, 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)
Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88, 1,05) ↔ PIK 1,08 (1,02, 1,15)
GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08, 1,19) ↔ PIK 1,23 (1,18, 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36) |
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili atazanavira (pojačanog ritonavirom).
Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir pogledajte u nastavku. |
| Atazanavir pojačan ritonavirom (300 mg/ 100 mg jednom dnevno) + emtricitabin/ tenofovir dizoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)c/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)c, d Dozirano istovremenof | Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99, 1,14) ↔ PIK 1,27 (1,18, 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)
Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79, 0,93) ↔ PIK 0,97 (0,89, 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)
Emtricitabin ↔ Cmax 0,98 (0,94, 1,02) ↔ PIK 1,00 (0,97, 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96, 1,12)
Tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37, 1,58) ↔ PIK 1,35 (1,29, 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)
Ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54, 1,84) ↑ PIK 1,96 (1,74, 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91, 2,50)
Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88, 1,15) ↔ PIK 1,11 (1,02, 1,21)
GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12, 1,23) ↔ PIK 1,31 (1,25, 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49) |
Kad se daje sa tenofovir dizoproksil fumaratom koji se koristi zajedno sa atazanavirom/ritonavirom, lek Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.
Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.
Ovu kombinaciju treba primenjivati sa oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).
Koncentracije atazanavira su takođe povećane, uz rizik od povećanja vrednosti bilirubina/žutice. Taj je rizik još i veći ako se, kao deo terapije HCV-a, koristi ribavirin. |
| Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/ 100 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)d
Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/ 100 mg jednom dnevno)/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno) | Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88, 1,19) ↔ PIK 0,96 (0,84, 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86, 1,10) Ledipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34, 1,56) ↑ PIK 1,39 (1,28, 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)
Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94, 1,01) ↔ PIK 0,97 (0,94, 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78, 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10, 1,92) ↑ PIK 1,34 (1,12, 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90, 1,05) ↔ PIK 1,24 (1,18, 1,30) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili darunavira (pojačanog ritonavirom).
Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir, molimo Vas viditi u nastavku. |
| Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/ 100 mg jednom dnevno) + emtricitabin/ tenofovir dizoproksil fumarat (200 mg/ 300 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)c/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)c, d
Dozirano istovremenof | Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96, 1,06) ↔ PIK 1,04 (0,99, 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)
Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01, 1,35) ↔ PIK 1,25 (1,15, 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)
Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,96, 1,08) ↔ PIK 1,04 (1,00, 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97, 1,10)
Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54, 1,74) ↑ PIK 1,50 (1,42, 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)
Ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99, 1,24) ↔ PIK 1,12 (1,00, 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04, 1,31)
Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52, 0,75) ↓ PIK 0,73 (0,65, 0,82)
GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04, 1,16) ↔ PIK 1,20 (1,16, 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20, 1,32) |
Kada se daje sa darunavirom/ritonavirom koji se koristi zajedno sa tenofovir dizoproksil fumaratom, Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira.
Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.
Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
| Lopinavir pojačan sa ritonavirom + emtricitabin/ tenofovir dizoproksil fumaratom | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir
↑ Tenofovir
↑ Ledipasvir ↔ GS-331007 |
Kada se daje sa lopinavirom/ritonavirom koji se koristi zajedno sa tenofovir dizoproksil fumaratom, očekuje se da će Harvoni povećati koncentraciju tenofovira.
Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.
Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
| Tipranavir pojačan sa ritonavirom | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007
(Indukcija P-gp) | Očekuje se da će istovremena primena leka Harvoni sa tipranavirom (pojačanim ritonavirom) smanjiti koncentraciju ledipasvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog dejstva leka Harvoni. Ne preporučuje se njihova istovremena primena. |
| HIV ANTIVIRUSNI LEKOVI: INHIBITORI INTEGRAZE |
|
|
| Raltegravir (400 mg dva puta dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)d Raltegravir (400 mg dva puta dnevno)/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)d | Raltegravir ↓ Cmax 0,82 (0,66, 1,02) ↔ PIK 0,85 (0,70, 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46) Ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85, 1,00) ↔ PIK 0,91 (0,84, 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81, 0,98) Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44, 0,75) ↓ PIK 0,73 (0,59, 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71, 1,08) ↔ PIK 0,95 (0,82, 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99, 1,19) ↔ PIK 1,02 (0,97, 1,08) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili raltegravira. |
| Elvitegravir/ kobicistat/ emtricitabin/ tenofovir dizoproksil fumarat (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg jednom dnevno)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)c/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)c | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↔ Emtricitabin ↑ Tenofovir Zapaženo: Elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82, 0,95) ↔ PIK 1,02 (0,95, 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49) Kobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18, 1,32) ↑ PIK 1,59 (1,49, 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47, 5,22) Ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51, 1,75) ↑ PIK 1,78 (1,64, 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76, 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14, 1,56) ↑ PIK 1,36 (1,21, 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22, 1,44) ↑ PIK 1,44 (1,41, 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59) | Kada se daje sa elvitegravirom/kobicistatom/ emtricitabinom/tenofovir dizoproksil fumaratom, očekuje se da će lek Harvoni povećati koncentraciju tenofovira. Bezbednost tenofovir dizoproksil fumarata kada se primenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. Ovu kombinaciju treba koristiti sa oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
| Dolutegravir | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:
↔ GS-331007 | Nije potrebno prilagođavanje doze |
| BILJNI SUPLEMENTI |
|
|
| Kantarion | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) | Primena leka Harvoni je kontraindikovana sa kantarionom, snažnim induktorom intestinalnog P- gp (videti odeljak 4.3). |
| INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE |
|
|
| Rosuvastating | ↑ Rosuvastatin
(Inhibicija transportera leka OATP i BCRP) | Istovremena primena leka Harvoni sa rosuvastatinom može značajno povećati koncentraciju rosuvastatina (PIK povećana nekoliko puta), što je povezano sa povećanim rizikom od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Istovremena primena leka Harvoni sa rosuvastatinom je kontraindikovana (videti odeljak posvećen kontraindikacijama). |
| Pravastating | ↑ Pravastatin | Istovremena primena leka Harvoni sa pravastatinom može značajno povećati koncentraciju pravastatina, što je povezano sa povećanim rizikom od miopatije. Kod ovih pacijenata se preporučuje klinička i biohemijska kontrola i može biti potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
| Drugi statini | Očekivano: ↑ Statini | Ne mogu se isključiti interakcije sa drugim inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Kada se primenjuju istovremeno sa lekom Harvoni, potrebno je razmotriti smanjenu dozu statina i sprovoditi pažljivo praćenje zbog neželjenih reakcija statina (vidjeti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
| Metadon
Metadon (terapija održavanja metadonom [30 do 130 mg/dnevno])/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)d | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↔ Ledipasvir R-metadon ↔ Cmax 0,99 (0,85, 1,16) ↔ PIK 1,01 (0,85, 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77, 1,14)
S-metadon ↔ Cmax 0,95 (0,79, 1,13) ↔ PIK 0,95 (0,77, 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)
Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68, 1,33) ↑ PIK 1,30 (1,00, 1,69)
GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65, 0,83) ↔ PIK 1,04 (0,89, 1,22) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili metadona. |
| IMMUNOSUPRESIVI |
|
|
| Ciklosporing
Ciklosporin (600 mg pojedinačna doza)/ sofosbuvir (400 mg pojedinačna doza)h | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↑ Ledipasvir ↔ Ciclosporin Ciklosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94, 1,18) ↔ PIK 0,98 (0,85, 1,14)
Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87, 3,45) ↑ PIK 4,53 (3,26, 6,30)
GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53, 0,69) ↔ PIK 1,04 (0,90, 1,20) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili ciklosporina. |
| Takrolimus
Takrolimus (5 mg pojedinačna doza)/ sofosbuvir (400 mg pojedinačna doza)h | Interakcija nije ispitivana. Očekivano: ↔ Ledipasvir Takrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59, 0,90) ↑ PIK 1,09 (0,84, 1,40)
Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65, 1,43) ↑ PIK 1,13 (0,81, 1,57)
GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83, 1,14) ↔ PIK 1,00 (0,87, 1,13) | Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni ili takrolimusa. |
| ORALNI KONTRACEPTIVI |
|
|
| Norgestimat/ etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg jednom dnevno)d
Norgestimat/ etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg jednom dnevno)d | Norelgestromin ↔ Cmax 1,02 (0,89, 1,16) ↔ PIK 1,03 (0,90, 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91, 1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87, 1,23) ↔ PIK 0,99 (0,82, 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81, 1,23) Etinilestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18, 1,66) ↔ PIK 1,20 (1,04, 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79, 1,22)
Norelgestromin ↔ Cmaks 1,07 (0,94, 1,22) ↔ PIK 1,06 (0,92, 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89, 1,28) Norgestrel ↔ Cmaks 1,18 (0,99, 1,41) ↑ PIK 1,19 (0,98, 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51) Etinil estradiol ↔ Cmaks 1,15 (0,97, 1,36) ↔ PIK 1,09 (0,94, 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80, 1,23)
| Nije potrebno prilagođavanje doze oralnih kontraceptiva |
a.Srednji odnos (IP od 90%) farmakokinetike istovremeno primenjenih lekova samih ili u kombinaciji. Bez dejstva = 1,00.
b.Sve studije o interakcijama sprovedene na zdravim dobrovoljcima.
c.Primenjen kao Harvoni.
d.raspon u kome nema farmakokinetičkih interakcija je 70%-143%.
e.Ovo su lekovi iz iste klase gde se mogu predvideti slične interakcije.
f.Primena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarata i leka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.
g.Ovo ispitivanje je sprovedeno u prisustvu druga dva antivirusna leka sa direktnim delovanjem.
h.Granica bioekvivalencije/ekvivalencije 80%-125%.
Žene u reproduktivnom periodu/ kontracepcija kod muškaraca i žena
Kada se lek Harvoni koristi u kombinaciji sa ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbegla trudnoća kod pacijentkinja i partnerki pacijenata muškog pola. Značajna teratogena i/ili embriocidna dejstva su pokazana kod svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene u reproduktivnom periodu ili njihovi partneri muškog pola moraju da koriste efikasni oblik kontracepcije tokom terapije i u periodu nakon završetka terapije kako je preporučeno u Sažetku karakteristika leka za ribavirin.
Pročitajte Sažetak karakteristika leka za ribavirin za dodatne informacije.
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primeni sofosbuvira, ledipasvira ili leka Harvoni kod trudnica ograničeni (manje od 300 zabeleženihtrudnoća).
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktna štetna dejstva na reproduktivnu toksičnost. Nisu uočena značajna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na fetalni razvoj kod pacova i kunića. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti proceniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod pacova u odnosu na izloženost kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.
Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje upotrebe leka Harvoni tokom trudnoće. Dojenje
Nije poznato da li se sofosbuvir ili ledipasvir i njihovi metaboliti izlučuju u majčino mleko kod ljudi.
Dostupni farmakokinetički podaci kod životinja pokazuju da se metaboliti sofosbuvira i ledipasvira izlučuju u mleko.
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad. Zbog toga, lek Harvoni ne bi trebalo koristiti tokom dojenja.
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o uticaju leka Harvoni na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetna dejstva sofosbuvira ili ledipasvira na fertilitet.
Ako se ribavirin primenjuje istovremeno sa lekom Harvoni, važe kontraindikacije za primenu ribavirina tokom trudnoće i dojenja (videti takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin).
Lek Harvoni (primenjen sam ili u kombinaciji sa ribavirinom) nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, pacijente treba upozoriti da je umor bio češći kod pacijenata lečenih sofosbuvirom/ledipasvirom u poređenju sa placebom.
Terapiju lekom Harvoni treba da započne i prati lekar koji ima iskustva u lečenju pacijenata sa CHC.
Doziranje
Preporučena doza leka Harvoni je jedna tableta jednom dnevno sa hranom ili bez nje.
Tabela 1: Preporučeno trajanje terapije lekom Harvoni i preporučena upotreba istovremeno primenjenog ribavirina za određene podgrupe
| Populacija pacijenata* | Terapija i trajanje terapije |
| Pacijenti sa CHC-om uzrokovanim genotipom 1,4,5 ili 6 |
|
|
Pacijenti koji nemaju cirozu | Harvoni tokom 12 nedelja. - Može se razmotriti upotreba leka Harvoni tokom 8 nedelja kod prethodno nelečenih pacijenta koji su inficirani genotipom 1 - Može se razmotriti upotreba leka Harvoni + ribavirin tokom 12 nedelja ili Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 nedelje kod prethodno lečenih pacijenta koji nemaju sigurnu opciju za dalju ponovnu terapiju (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
|
Pacijenti sa kompenzovano cirozom | Harvoni + ribavirin tokom 12 nedelja ili Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 nedelje.
- Može se razmotriti upotreba leka Harvoni (bez ribavirina) tokom 12 nedelja za pacijente za koje se smatra da imaju nizak rizik za nastanak kliničke progresije bolesti i koji imaju dalje terapijske opcije za ponovno lečenje (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
|
Pacijenti nakon transplantacije jetre koji nemaju cirozu ili imaju kompenzovanu cirozu | Harvoni + ribavirin tokom 12 nedelja - Harvoni (bez ribavirina) tokom 12 nedelja (kod pacijenata bez ciroze) ili 24 nedelje (kod pacijenata sa cirozom) može da se razmotri kod pacijenata koji nisu pogodni za lečenje ribavirinom ili ne podnose ribavirin. |
|
Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom, bez obzira na transplantac oni status | Harvoni + ribavirin tokom 12 nedelja - Harvoni (bez ribavirina) tokom 24 nedelje može da se razmotri kod pacijenata koji nisu pogodni za lečenje ribavirinom ili ne podnose ribavirin. |
| Pacijenti sa CHC-om uzrokovanim genotipom 3 |
|
| Pacijenti sa kompenzovanom cirozom i/ili kod kojih prethodno lečenje nije uspelo | Harvoni + ribavirin tokom 24 nedelje (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). |
* Uključuje pacijente istovremeno inficirane virusom humane imunodeficijencije (HIV).
Kada se primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom, pogledajte takođe Sažetak karakteristika leka za ribavirin.
Kod pacijenata bez dekompenzovane ciroze čijem je terapijskom režimu potrebno dodati ribavirin (videti tabelu 1), dnevna doza ribavirina bazira se na telesnoj masi (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg) i primenjuje se oralno, podeljeno u dve doze, sa hranom.
Kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom, ribavirin treba primenjivati u početnoj dozi od 600 mg koja se daje u vidu podeljene dnevne doze. Ako se početna doza dobro podnosi, može da se poveća do najviše 1000 do 1200 mg na dan (1000 mg za pacijente sa telesnom masom manjom od 75 kg i 1200 mg za pacijente sa telesnom masom većom od ili jednakom 75 kg). Ako se početna doza ne podnosi dobro, dozu je potrebno smanjiti kako je klinički indikovano na osnovu vrednosti hemoglobina.
Promena doze ribavirina kod pacijenata koji uzimaju od 1000 do 1200 mg na dan
Ako se lek Harvoni primenjuje u kombinaciji sa ribavirinom i pacijent ima ozbiljnu neželjenu reakciju na lek koja je potencijalno u vezi sa ribavirinom, dozu ribavirina treba menjati ili obustaviti lek, ako je to odgovarajuće, sve dok neželjena reakcija ne popusti ili dok ne bude manjeg intenziteta. U tabeli 2 su navedene smernice za promenu doze i obustavljanje terapije na osnovu koncentracije hemoglobina i kardiološkog statusa pacijenta.
Tabela 2: Smernica za promenu doze ribavirina za istovremenu primenu sa lekom Harvoni
| Laboratorijske vrednosti | Smanjiti dozu ribavirina na 600 mg na dan ako: | Obustaviti ribavirin ako: |
| Hemoglobin kod pacijenata bez srčane bolesti | < 10 g/dL | < 8,5 g/dL |
| Hemoglobin kod pacijenata sa istorijom stabilne srčane bolesti | pad hemoglobina za ≥ 2 g/dL tokom bilo kojeg perioda terapije u trajanju od 4-nedelje | < 12 g/dL uprkos smanjenju doze tokom 4 nedelje |
Nakon što se prekine primena ribavirina bilo zbog poremećaja u laboratorijskim nalazima ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno sa primenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i da se nakon toga poveća doza do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povećanje doze ribavirina na prvobitno propisanu dozu (1000 mg do 1200 mg na dan).
Pacijente treba uputiti da u slučaju pojave povraćanja unutar 5 časova od doziranja treba da uzmu dodatnu tabletu. Ako se povraćanje javi više od 5 časova nakon doziranja, nije potrebna dodatna doza.
Ako se doza propusti u roku od 18 časova od predviđenog vremena uzimanja, pacijente treba uputiti da uzmu tabletu što pre i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Ako je prošlo više od 18 časova pacijente treba uputiti da sačekaju i da sledeću dozu uzmu u uobičajeno vreme. Pacijente treba uputiti da ne uzimaju dvostruku dozu.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Bezbednost sofosbuvira/ledipasvira nije procenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 mL/min/1,73 m2) ili završnim stadijumom bolesti bubrega (eng. end stage renal disease, ESRD) koji zahteva hemodijalizu.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Harvoni kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] klasa A, B ili C). Bezbednost i efikasnost sofosbuvira/ledipasvira ustanovljene su kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Pacijentima treba savetovati da progutaju celu tabletu, sa hranom ili bez nje. Zbog gorkog ukusa, ne preporučuje se žvakanje ili drobljenje film tablete.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Najviše zabeležene doze bile su 120 mg ledipasvira dva puta dnevno tokom 10 dana i pojedinačna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima, nije bilo nepovoljnih dejstava uočenih pri ovim vrednostima doze, a neželjene reakcije su imale sličnu učestalost i težinu kao i on prijavljene u grupama koje su primale placebo. Dejstva viših doza nisu poznata.
Nije dostupan poseban antidot za predoziranje lekom Harvoni. U slučaju predoziranja, pacijent se mora pratiti zbog znakova toksičnosti. Terapija predoziranja lekom Harvoni se sastoji od opštih potpornih mera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i posmatranje kliničkog stanja pacijenta. Mala je verovatnoća da će hemodijaliza dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira jer je ledipasvir u visokom procentu vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može efikasno odstraniti glavni cirkulišući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz odnos ekstrakcije od 53%.
Sažetak bezbednosnog profila
Procena bezbednosti sofosbuvira/ledipasvira zasniva se na integrisanim podacima iz tri klinička ispitivanja faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) u koja je bilo uključeno 215, 539, odnosno 326 pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje; i 216, 328, odnosno 328 pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje. U ta ispitivanja nisu bile uključene kontrolne grupe koje nisu primale sofosbuvir/ledipasvir. Dodatni podaci uključuju dvostruko slepo poređenje bezbednosti sofosbuvira/ledipasvira (12 nedelja) i placeba kod 155 pacijenata sa cirozom.
Procenat pacijenata kod kojih je lečenje trajno prekinuto zbog neželjenih događaja iznosio je 0%, < 1%, odnosno 1% kod pacijenata koji su primali sofosbuvir/ledipasvir tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje; i < 1%, 0%, odnosno 2% kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju sofosbuvirom/ledipasvirom + ribavirin tokom 8, 12, odnosno 24 nedelje.
U kliničkim ispitivanjima, umor i glavobolja su bili češći kod pacijenata lečenih sofosbuvirom/ledipasvirom u poređenju sa placebom. Kada se sofosbuvir/ledipasvir ispitivao sa ribavirinom, najčešće neželjene reakcije kombinovane terapije sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin su bile konzistentne sa poznatim bezbednosnim profilom kod lečenja ribavirinom, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih neželjenih reakcija.
Sledeće neželjene reakcije su identifikovane za lek Harvoni (tabela 4). Neželjene reakcije su klasifikovane u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000) ili veoma retka (< 1/10000).
Tabela 4: Neželjene reakcije na lek identifikovane sa lekom Harvoni
| Učestalost | Neželjena reakcija na lek |
| Poremećaji nervnog sistema: |
|
| Veoma česta | glavobolja |
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: |
|
| Česta | Osip |
| Opšti poremećaji: |
|
| Veoma česta | umor |
Pacijenti sa dekompenzovanom cirozom jetre i/ili oni koji čekaju transplantaciju jetre ili kojima je urađena transplantacija jetre
Bezbednosni profil kombinacije sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom tokom 12 ili 24 nedelje, kod pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre, procenjen je u otvorenoj studiji (SOLAR-1). Nisu zabeležene nove neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa dekompenzovanom cirozom i/ili kod pacijenata nakon transplantacije jetre i koji su primili sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Iako su se neželjeni događaji, uključujući i ozbiljne neželjene događaje, javljali češće u ovoj studiji u poređenju sa studijama iz kojih su isključeni pacijenti sa dekompenzacijom i/ili pacijenti nakon transplantacije jetre, zabeleženi neželjeni događaji bili su očekivani kao kliničke posledice uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije ili su bili u skladu sa poznatnim bezbednosnim profilom ribavirina.
Smanjenje vrednosti hemoglobina na <10 g/dL i < 8,5 g/dL tokom terapije zabeleženo je kod 39%, odnosno 13% pacijenta lečenih kombinacijom sofosbuvir/ledipasvir sa ribavirinom. Primena ribavirina prekinuta je kod 19% pacijenta.
Kod 10% primaoca transplantata jetre, primena imunosupresivnih lekova je bila modifikovana.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Harvoni kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Srčane aritmije
Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada je lek Harvoni korišćen istovremeno sa amjodaronom i/ili drugim lekovima koji smanjuju brzinu rada srca (videti odeljke posvećene posebnnim merama opreza i interakcojama sa drugim lekovima).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS)
Potražite neki drugi lek
Sjajne vesti: Uspešne transplantacije bubrega kod dece u Beogradu