Actilyse

Sledeće kontraindikacije važe u većini slučajeva: 

Kao i sva trombolitička sredstva, ACTILYSE® ne treba da se koristi u slučajevima kada postoji visok rizik od hemoragije, kao što su:

- značajan poremećaj krvarenja trenutno ili tokom posledenjih 6 meseci, poznata hemoragična dijateza,

- pacijenti koji primaju oralne antikoagulanse, npr.varfarin sodium (INR> 1.3), anamneza oštećenja centralnog nervnog sistema (tj. neoplazma, aneurizma, operacija mozga ili kičme),

- anamnestički podaci ili sumnja na intrakranijalna krvarenja uključujući subarahnoidalnu hemoragiju,

- ozbiljna nekontrolisana arterijska hipertenzija,

- velika operacija ili značajna trauma u zadnjih 10 dana (tu spada svaka trauma koja je povezana sa trenutnim akutnim infarktom miokarda), nedavna trauma glave ili lobanje,

-  produženo ili traumatsko kardiopulmonalno oživljavanje (> 2 minute), poroñaj tokom zadnjih 10 dana, nedavna punkcija krvnog suda koji ne može da se pritisne (npr. vene subklavije ili jugularne vene)

 - ozbiljna disfunkcija jetre uključujući insuficijenciju jetre, cirozu, portalnu hipertenziju (proširene vene na jednjaku) i aktivni hepatitis,

- bakterijski endokarditis, perikarditis,

- akutni pankreatitis,

- dokumentovana ulkusna gastrointestinalna bolest tokom zadnja 3 meseca,

- arterijska aneurizma, arterijske/venske malformacije,

- neoplazma sa povećanim rizikom od krvarenja,

- preosetljivost na aktivnu supstancu alteplazu ili na neki ekscipijent. 

Dodatne kontraindikacije kod akutnog infarkta miokarda i plućne embolije su:

- hemoragijski moždani udar ili moždani udar nepoznatog uzroka, bilo kada

- ishemijski moždani udar ili tranzitorni ishemični atak (TIA) u poslednjih 6 meseci, izuzev ishemičnog moždanog udara unutar poslednja 3h. 

Dodatne kontraindikacije kod akutnog ishemičnog moždanog udara su:

- pojava simptoma ishemičnog udara nastalog više od 3 sata pre predviñenog započinjanja davanja infuzije ili kada nastanak simptoma nije poznat,

- simptomi akutnog ishemičnog udara koji su se brzo poboljšavali ili su bili minorni pre započinjanja infuzije,

- težak udar na osnovu kliničke procene (npr. NIHSS>25) i/ili na osnovu odgovarajućih tehnika sa slikama,

- epileptični napad na početku moždanog udara,

- istorijat prethodnog udara ili teške traume glave u zadnja 3 meseca,

- anamnestički podaci o prethodnom moždanom udaru u kombinaciji sa diabetes mellitus-om,

- primena heparina 48 sati pre nastanka udara uz povećano aktivirano parcijalno vreme tromboplastina (a PTT),

- broj trombocita manji od 100.000/mm³,

- sistolni krvni pritisak > 185 ili dijastolni krvni pritisak > 110 mm Hg, ili intenzivna intravenska terapija potrebna za snižavanje krvnog pritiska na svoje granične vrednosti,

- nivo glukoze u krvi < 50 or > 400 mg/dl. 

ACTILYSE® nije indikovana za terapiju akutnog moždanog udara kod dece i adolescenata mlañih od 18 godina ili odraslih osoba starijih od 80 godina.

Trombolitička/fibrinolitička terapija zahteva odgovarajuće praćenje. ACTILYSE® treba da primenjuju samo lekari koji su obučeni i imaju iskustva u primeni trombolitičke terapije, i koji imaju na raspolaganju odgovarajuću opremu kako bi mogli da prate primenu leka. Kada se da ACTILYSE®, preporučuje se da standardna oprema za reanimaciju i farmakoterapiju bude na raspolaganju u svim prilikama.

Rizik od intrakranijalne hemoragije povećava se kod starijih pacijenata, stoga kod tih pacijenata treba pažljivo napraviti procenu rizika u odnosu na korist.

Do sada postoji samo ograničeno iskustvo sa korišćenjem leka ACTILYSE® kod dece i adolescenata.
Kao i kod svih trombolitičkih agenasa, očekivana terapijska korist mora da se odmeri s posebnom pažnjom u pogledu svih mogućih rizika, naročito kod pacijenata sa:
• malim skorašnjim traumama, kao što su biopsije, punkcija velikih krvnih sudova, intramuskularne injekcije, masaža srca radi reanimacije,
• stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije koja nisu navedena u prethodnom odeljku. 

Treba izbegavati upotrebu krutih katetera.

Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog infarkta miokarda:
Ne smeju se davati doze veće od 100mg alteplaze jer je to povezano sa povećanjem rizika od intrakranijalnog krvarenja. Stoga se posebno mora voditi računa da doza alteplaze primenjena infuzijom bude upravo kao što je opisano u odeljku o doziranju.

Postoji organičeno iskustvo sa ponovnom primenom leka ACTILYSE®. Nije poznato da ACTILYSE® izaziva anafilaktičke reakcije. U slučaju anafilaktoidne reakcije, infuzija treba da se prekine i primeni se odgovarajuća terapija.
Očekivana terapijska korist treba da se odmeri s posebnom pažnjom u pogledu svih mogućih rizika, naročito kod pacijenata sa sistolnim krvnim pritiskom > 160mm Hg.

Gliko-Protein (GP) IIb/IIIa antagonisti:
Istovremena upotreba GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutne plućne embolije:
Isto kao za akutni infarkt miokarda (vidi gore)

Dodatna posebna upozorenja i mere opreza kod akutnog ishemijskog moždanog udara: 

Posebna upozorenja kod upotrebe leka:

Terapiju mora da primenjuje samo lekar koji je obučen i ima iskustva u oblasti neurološkog lečenja.

Posebna upozorenja / stanja sa smanjenom koristi u odnosu na rizik:

U poređenju sa drugim indikacijama, pacijenti sa akutnim ishemijskim moždanim udarom koji primaju lek ACTILYSE® kao terapiju izloženi su naglašeno povećanom riziku od intrakranijalne hemoragije, pošto do krvarenja dolazi prevashodno u infarktnim zonama.

To se odnosi naročito na sledeće slučajeve:

• sve situacije navedene u prethodnom odeljku i uopšte sve situacije sa visokim rizikom od hemoragije
• male asimptomatske aneurizme cerebralnih krvnih sudova
• pacijenti koji su prethodno koristili terapiju acetilsalicilnom kiselinom (ASA) mogu biti izloženi većem riziku od intracerebralne hemoragije, naročito ako je terapija lekom ACTILYSE® zakasnela. S obzirom na povećan rizik od cerebralne hemoragije, ne treba davati više od 0,9mg alteplaze/kg telesne težine (maksimalno 90mg).
Terapija treba da počne najkasnije 3 sata od trenutka pojave simptoma (vidi prethodni odeljak) zbog nepovoljnog odnosa koristi i rizika koji se uglavnom zasniva na sledećem:
• pozitivni efekti terapije vremenom se smanjuju
• stopa smrtnosti raste naročito kod pacijenata koji su prethodno koristili terapiju sa ASA
• povećan rizik od simptomatskih hemoragija
Sasvim je opravdana kontrola krvnog pritiska (KP) dok se primenjuje terapija i do 24 sata. Osim toga, preporučuje se intravenska antihipertenzivna terapija ukoliko je sistolni KP > 180mm Hg ili dijastolni KP > 105mm Hg.
Korist od terapije smanjuje se kod pacijenata koji su prethodno imali moždani udar ili kod onih sa poznatim nekontrolisanim dijabetesom, tako da se smatra da je kod tih pacijenata odnos korist/rizik manje povoljan, ali još uvek pozitivan.

Kod pacijenata sa vrlo blagim moždanim udarom, rizici pretežu nad očekivanom koristi (vidi prethodni odeljak) Pacijenti sa vrlo teškim moždanim udarom izloženi su većem riziku od intracerebralne hemoragije i smrti i ne bi trebalo da uzimaju terapiju (vidi prethodni odeljak).
 Pacijenti sa ekstenzivnim infarktima izloženi su većem riziku od neuspeha uključujući i rizike od teške hemoragije i smrti. Kod takvih pacijenata, potrebno je pažljivo napraviti procenu odnosa koristi i rizika.

Kod pacijenata sa moždanim udarom, verovatnoća povoljnog ishoda smanjuje se s povećanjem godina starosti, s povećanjem težine moždanog udara i povećanjem nivoa glukoze u krvi po prijemu, dok se verovatnoća teškog oštećenja i smrti ili relevantnih intrakranijalnih krvarenja povećava, nezavisno od terapije. Pacijenti preko 80 godina, pacijenti sa teškim moždanim udarom (prema kliničkoj proceni ili proceni putem odgovarajućih tehnika sa vizualizacijom) i pacijenti sa nivoima glukoze u krvi < 50mg/dl ili >400mg/dl na donjoj granici ne treba da primaju terapiju lekom ACTILYSE®.

Ostala posebna upozorenja:

Reperfuzija ishemijske površine može da izazove cerebralni edem u infarktnim zonama. Zbog povećanog hemoragijskog rizika, ne treba počinjati terapiju sa inhibitorima agregacije trombocita u toku prvih 24 sata posle trombolize alteplazom.

Kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda nisu vršena zvanična ispitivanja interakcije leka ACTILYSE® i drugih lekova koji se obično primenjuju.

Rizik od hemoragije se povećava ako se (pre, za vreme ili u toku prvih 24 sata posle terapije lekom ACTILYSE®)daju derivati kumarina, oralni antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, nefrakcionisani heparin ili niskomolekularni heparin ili drugi agensi koji inhibiraju koagulaciju. 

Istovremeno lečenje ACE inhibitorima može da poveća rizik od anafilaktoidne reakcije, s obzirom da je u slučajevima koji opisuju takve reakcije relativno veći broj pacijenata istovremeno primao ACE inhibitore. Istovremeno korišćenje GPIIb/IIIa antagonista povećava rizik od krvarenja.

Vrlo je ograničeno iskustvo u vezi sa upotrebom alteplaze u toku trudnoće i dojenja. Ogledi na životinjama pokazali su reproduktivnu toksičnost. U slučaju akutnog oboljenja koje ugrožava život, treba dobro proceniti korist u odnosu na potencijalni rizik. 

Nije poznato da li se alteplaza izlučuje u majčino mleko.

Nije poznato.

ACTILYSE® bi trebalo da se daje, po mogućstvu odmah nakon pojave simptoma. Primenjuju se sledeće smernice za doziranje.  

U aseptičnim uslovima, sadržaj jedne bočice leka ACTILYSE® (50mg) rastvara se sa vodom za injekcije prema sledećoj tabeli kako bi se dobila konačna koncentracija od 1mg alteplaze/ml:

Rekonstituisani rastvor treba zatim da se primeni intravenski. On može dalje da se rastvara sterilnim rastvorom natrijum hlorida za injekcije 9mg/ml (0.9%) do minimalne koncentracije od 0.2mg alteplaze/ml. Ne preporučuje se rastvaranje rekonstituisanog rastvora sterilnom vodom za injekcije ili uopšte korišćenje karbohidratnih infuzionih rastvora, odnosno dekstroze. ACTILYSE® ne treba da se meša sa drugim lekovima ni u istoj boci za infuziju niti preko istog katetera (čak ni sa heparinom). 

Iskustvo s lekom kod dece i adolescenata je ograničeno. ACTILYSE® je kontraindikovana kod dece i adolescenata u lečenju akutnog moždanog udara (vidi tačku o kontraindikacijama).

Infarkt miokarda

a) 90-minutni (ubrzani) režim doziranja za pacijente sa infarktom miokarda, kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 sati od pojave simptoma:

Kod pacijenata čija je telesna težina ispod 65kg, ukupna doza treba da se uskladi prema težini kao što stoji u sledećoj tabeli:

b) 3-satni režim doziranja za pacijente kod kojih lečenje može da počne u roku od 6 do12 sati nakon pojave prvih simptoma:

Kod pacijenata čija je telesna težina ispod 65kg, ukupna doza ne bi trebalo da prelazi 1,5mg/kg. Maksimalna doza alteplaze je 100mg.

Dodatna terapija: 

Preporučuje se dodatna trombolitička terapija u skladu sa postojećim meñunarodnim smernicama za tretman pacijenata sa infarktom miokarda sa ST-elevacijom.

Acetilsalicilna kiselina treba da se da što pre, po mogućstvu odmah nakon pojave simptoma, i da se nastavi doživotna terapija istom, osim ako nije kontraindikovana.

Plućna embolija

Ukupna doza od 100mg treba da se primeni u toku 2 sata. Najviše iskustva postoji sa sledećim režimom doziranja: 

Kod pacijenata čija je telesna težina ispod 65kg, ukupna doza ne bi trebalo da prelazi 1,5mg/kg. Dodatna terapija:

Nakon terapije lekom ACTILYSE® treba početi (ili nastaviti) sa heparinskom terapijom kada su aPTT vrednosti manje od dvostruke gornje normalne vrednosti. Infuziju treba prilagoditi tako da se održava aPTT izmeñu 50 – 70 sekundi (1,5 do 2,5 puta u odnosu na kontrolnu vrednost). 

Akutni ishemijski moždani udar

Terapiju mora da primenjuje lekar specijalista za neurološko lečenje. 

Preporučena doza je 0,9mg alteplaze/kg telesne težine (maksimum 90mg) koja se unosi infuzijom u toku 60 minuta pri čemu se 10% ukupne doze primenjuje se na početku kao intravenski bolus. Terapija lekom ACTILYSE® mora da počne u roku od 3 sata od pojave simptoma.

Dodatna terapija:

Bezbednost i efikasnost ovog režima uz istovremeno davanje heparina i acetilsalicilne kiseline u toku prvih 24 sata od pojave simptoma, još nije dovoljno ispitana. Stoga u prvih 24 sata nakon terapije lekom ACTILYSE® treba izbegavati davanje acetilsalicilne kiseline ili intravenski heparina. Ako heparin mora da se daje zbog drugih indikacija (npr. prevencija duboke venske tromboze), doza ne treba da prelazi 10.000 i.j na dan, subkutanom primenom.

Može doći do relativne fibrinske specifičnosti posle predoziranja, uprkos klinički značajne redukcije fibrinogena i drugih komponenti koagulacije krvi. U većini slučajeva, dovoljno je sačekati da se ovi faktori fiziološki regenerišu pošto se prekine sa terapijom ACTILYSE®. Ako ipak doñe do ozbiljnog krvarenja, preporučuje se infuzija sveže zamrznute plazme ili sveže krvi i ako je potrebno, mogu se dati sintetski antifibrinolitici.

Najčešće neželjeno dejstvo koje može biti uzročno povezano sa primenom ACTILYSE® je krvarenje (>1:100,≤1:10: veća krvarenja; >1:10: bilo koja hemoragija) koje vodi do pada hematokrita i/ili vrednosti hemoglobina. Hemoragija se može pojaviti na bilo kom mestu ili kao unutrašnje krvarenje i može vitalno da ugrozi pacijenta, da dovede do trajne nesposobnosti pacijenta ili do smrti.  

Vrste krvarenja vezane za trombolitičku terapiju se mogu podeliti u dve velike kategorije:

• površno krvarenje, obično iz punktiranih mesta ili oštećenih krvnih sudova,
• unutrašnje krvarenje na bilo kom mestu ili u telesnim šupljinama. 

Kod intrakranijalnih krvarenja (mogu biti pridruženi) neurološki simptomi kao što su pospanost, otežan govor, hemipareza i konvulzije. 

Klasifikacija embolizacije holesterol kristala, što nije primećeno u kliničkom ispitivanju, je bazirana na spontanom prijavljivanju. 

Broj pacijenata koji su učestvovali u kliničkom ispitivanju za indikacije plućne embolije i moždanog udara (u vremenskom okviru od 0 - 3 sata) je vrlo mali u poreñenju sa brojem pacijenata koji je učestvovao u ispitivanju infarkta miokarda, pa je mali broj neželjenih dejstava odgovarajući malom uzoku koji je posmatran. 

Osim intrakranijalne hemoragije kao neželjenog dejstva kod indikacije moždanog udara, kao i reperfuzione aritmije kod indikacije infarkta miokarda, nema medicinskog razloga da se pretpostavi da su neželjena dejstva ACTILYSE® u kvalitativnom i kvantitativnom smislu u indikaciji plućne embolije i akutnog ishemičnog moždanog udara drugačiji od onih koji nastaju u indikaciji infarkta miokarda. 

Učestalost krvarenja se bazira na odgovarajućim pojavama u kliničkom istraživanju koje je uključivalo 8.299 bolesnika koji su primali ACTILYSE® zbog infarkta miokarda.

Indikacija infarkt miokarda:

Poremećaji rada srca:

>1:10                                 reperfuzione aritmije (kao npr. aritmija, ekstrasistole, atrijalna fibrilacija, atrioventrikularni blok I stepena do potpunog, bradikardija, tahikardija, ventrikularna aritmija, ventrikularna fibrilacija, ventrikularna tahikardija) se javljaju u bliskoj vremenskoj vezi sa terapijom ACTILYSE®. Reperfuzione aritmije mogu dovesti do zastoja srca mogu biti opasne po život, mogu zahtevati upotrebu konvencionalne antiaritmičke terapije.

 Indikacije infarkt miokarda i plućna embolija:

Poremećaji nervnog sistema

>1:1.000, ≤ 1:100             intrakranijalna hemoragija (kao što je cerebralna hemoragija, cerebralni hematom, hemoragični moždani udar, hemoragična transformacija moždanog udara, intrakranijalni hematom, subarahnoidalna hemoragija).

 Indikacija akutni ishemični moždani udar:

Poremećaji nervnog sistema

>1:100, ≤ 1:10                  intrakranijalna hemoragija (kao što je cerebralna hemoragija, cerebralni hematom, hemoragični moždani udar, hemoragična transformacija moždanog udara, intrakranijalni hematom, subarahnoidalna hemoragija). Simptomatske intracerebralne hemoragije predstavljaju glavno neželjeno dejstvo (više od 10% bolesnika). Ipak, njena pojava ne pokazuje povećanje ukupnog morbiditeta i mortaliteta. 

Indikacije infarkt miokarda, plućne embolije i akutni ishemični moždani udar:

Poremećaji od strane imunološkog sistema:

>1:1.000, ≤1:100              anafilaktičke reakcije koje su najčešće blage, retko ipak mogu biti vitalno ugrožavajuće.

Može se javiti raš, urtikarija, bronhospazam, angioedem, hipotenzija, šok ili bilo koji drugi simptom udružen sa alergijskim manifestacijama. Ukoliko se javi, uobičajena antialergijska terapija treba da bude primenjena. Kod većine ovakvih slučajeva postoji istovremena terapija ACE inhibitorima. Definitivno nije poznata anafilaktička reakcija (IgE posredovana) na ACTILYSE®. Tranzitorno formiranje antitela na ACTILYSE® se observira u retkim slučajevima i u niskim titrima, ali klinički značaj ovoga nije poznat.

 Poremećaji na očima

≤1:10.000                          hemoragija

 Srčani poremećaji:

>1:1.000, ≤1:100              perikardijalna hemoragija

 Vaskularni poremećaji:

>1:10                                  hemoragija (kao što je hematom)

>1:1.000, ≤1:100             embolija (trombotička embolizacija), može dovesti do odgovarajućih posledica u odnosnim organima

>1:10.000, ≤1:1.000        krvarenje parenhimatoznih organa (kao što je hepatična hemoragija, plućna hemoragija)

 Respiratorni, grudni i medijastinalni poremećaji:

>1:1.00, ≤1:10                  krvarenje iz respiratornih organa (kao što je krvarenje iz farinksa, hemoptizije, krvarenje iz nosa)

 Poremećaji gastrointestinalnog trakta:

>1:1.00, ≤1:10                  krvarenje u gastrointestinalnom traktu (kao što je želudačno krvarenje, ulkus želuca koji krvari, krvarenje rektuma, hematemeza, melena, krvarenje iz desni i usta), mučnina, povraćanje. Mučnina i povraćanje mogu takoñe nastupiti kao simptomi infarkta miokarda.

>1:1.000.≤1:100               krvarenje u retroperitoneumu (kao što je retroperitonealni hematom), krvarenje desni 

Koža i subkutano tkivo:

>1:1.00, ≤1:10                  ekhimoze 

Bubrežni i urinarni poremećaji:

>1:1.00, ≤1:10                  urogenitalna hemoragija (kao što je hematurija, hemoragija urinarnog trakta) 

Opšti poremećaji pri primeni leka:

>1:10                                  površinsko krvarenje, obično od uboda (krvarenje na mestu davanja injekcije) ili na oštećenim krvnim sudovima (kao što su hematom na mestu katetera, hemoragija pri primeni katetera, hematom na mestu punkcije vene)

Laboratorijske analize:

>1:10                                  pad krvnog pritiska

>1:1.00, ≤1:10                  povećanje temperature 

Povreda i trovanje i proceduralne komplikacije:

>1:10.000, ≤1:1.000        masna embolija (embolizacija holesterolskim kristalima), što može da dovede do oštećenja i posledica na odgovarajuće organe      

Hiruške i medicinske procedure:

>1:1.00, ≤1:10                   transfuzija punom krvlju