Botox

Lek Botox  je kontraindikovan:
- kod osoba za koje se zna da su preosetljive na botulinum toksin tip A ili na bilo koju drugu pomoćnu materiju;
- u prisustvu infekcije na predloženom mestu (mestima) injektovanja.Takođe, upotreba leka Botox je kontraindikovana u terapiji poremećaja mokraćne bešike kod:
- pacijenata koji imaju infekciju urinarnog trakta u periodu terapije;
- pacijenata sa akutnom urinarnom retencijom u periodu terapije, a kojima nije rutinski stavljen kateter; - pacijenatakoji ne žele kateterizacijuili koji ne mogu biti kateterizovaninakon terapije, ukoliko je potrebno.

Preporučene doze i  učestalost primene leka Botox ne  smeju se  prekoračiti zbog potencijalnog predoziranja, preterane mišićne slabosti, širenja toksina u udaljena mesta od  mesta primene i stvaranje  neutrališućihantitela. Lečenje prethodno netretiranih pacijenata treba da počne sa najnižom preporučenom dozom za datu indikaciju.

Lekari koji propisuju ovaj lek i pacijenti moraju biti svesni da neželjena dejstva mogu da se pojave uprkos tome što  je  primenaprethodnih injekcija  bila  dobro podnošena.  Stoga treba biti  oprezan prilikom primene svake pojedinačne injekcije.

Prijavljena su neželjena dejstva povezana sa širenjem toksina u mesta daleko od mesta primene injekcije, što ponekad dovodi do smrtnog ishoda, od kojih je jedan slučaj povezan sa disfagijom, pneumonijom i/ili izraženom iscrpljenošću organizma. Simptomi su bili u skladusa mehanizmom delovanja botulinskog toksina i  pojavljuju se satima  do  nedeljama nakon injektovanja. Rizik od  pojave simptoma  verovatno je  najveći kod pacijenata koji se leče od  neke druge bolesti i stoga imaju predispoziciju da razviju ove simptome, uključujući decu i odrasle koji se lečezbog spastičnosti i to visokim dozama leka.

Pacijenti lečeni terapijskim dozama mogu osetiti pojačanu mišićnu slabost.
Starije osobei pacijenti sa izraženom slabošću organizma treba lečiti sa posebnim oprezom.

Mora se uzeti u obzir odnos koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta pre započinjanja tretmana lekom Botox.

Do pojave disfagije takođe je dolazilo posle primene injekcije na drugim mestima osimcervikalne muskulature (videti odeljak ,,Cervikalna distonija“).

Botox treba samo uz izuzetan oprez i pod strogim nadzorom primeniti kod pacijenata sa dokazanim subkliničkim ili  kliničkim poremećajima neuromuskularne transmisije npr. kodmiastenije gravis ili  Eaton Lambert-ovog sindroma, kod pacijenata sa perifernim motornim neuropatijama (npr. amiotrofična lateralna skleroza ili motorna neuropatija) kao  i  kod  pacijenata sa postojećim neurološkim poremećajem. Ti pacijenti mogu biti  osetljiviji na lekovekao što je Botox, čak i u terapijskimdozama, što može dovesti do izražene mišićne slabosti i povećanogrizika od  klinički značajnih sistemskih efekata uključujući tešku  disfagiju i  respiratorne smetnje. Lekovisa botulinskim toksinom treba da se primenjuju pod nadzorom lekara specijalistei isključivo da se primenjuju ako se smatra da  korist  od  lečenja premašuje rizik. Pacijente sa  disfagijom i  aspiracijom  u  anamnezitreba lečiti sa posebnim oprezom.

Pacijenti ili osobe koje se o njima brinu savetuju se da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave tegobe pri gutanju, otežan govor ili respiratorne smetnje.

Kao i kod svake terapije koja ima potencijal da omogući prethodno sedentarnim pacijentima da povrate aktivnosti, sedentarni pacijent mora se upozoriti da se aktivnost vraća postepeno. Potrebno je dobro razumeti odgovarajućuanatomiju i sve postojeće anatomskepromene nastalezbog prethodnih operativnih zahvata pre primeneleka Botox, pa se mora izbeći injektovanjeu osetljivaanatomska područja.

Pneumotoraks povezan sa postupkomubrizgavanja prijavljen je nakon primene leka Botoxblizu toraksa. Oprez je potreban kada se ubrizgavanje injekcije vrši  u  blizini pluća, posebno vrhova ili  drugih osetljivih anatomskih struktura.

Ozbiljni neželjeni događaji uključujući i smrtne ishode prijavljenisu kod pacijenata koji su primili injekcijeleka Botox, za indikacije koje nisu odobrene, direktno u pljuvačne žlezde, orolingvalnofaringealnu regiju, ezofagus i stomak. Neki pacijenti su pre lečenja imali disfagiju ili su bili izrazito iscrpljeni.

Ozbiljne i/ili trenutne hipersenzitivne reakcijeretko su beležene, uključujući anafilaktički šok, serumsku bolest, urtikariju,  edem mekog tkiva i  dispneju.  Neke od  ovih reakcija  prijavljene su  nakon primene lekaBotoxkao monoterapijaili  u  kombinaciji sa  drugim lekovimapovezanim sa  sličnim reakcijama.  Ako dođe do  ovakve reakcije, dalja primena Botoxinjekcija mora da se prekine i odmah da seprimene odgovarajuće mere lečenja, kao što je  epinefrin. Prijavljen je  jedan slučaj anafilakse u kojem  je pacijent umro nakon injektovanja leka Botox, neadekvatnorazblaženog sa 5 mL 1% lidokaina.

Kao i kod primene svake injekcije može doći do povrede koja je u vezi sa postupkom primene. Nakon primene injekcije može doći do lokalne infekcije,  bola,  upale,  parestezije,  hipoestezije,  osetljivosti,  otoka,  eritema,  i/ili krvarenja/nastanka modrica. Bol i/ili uznemirenost koji potiču od upotrebe igle, mogu dovesti do vazovagalnog odgovora, npr. sinkope, hipotenzije itd.

Mora se obratiti pažnja kada se Botox upotrebljava u prisustvu inflamacije na predloženom injekcionom mestu ili mestimaili kada je prisutna izražena slabost ili atrofija u mišiću u koji se daje injekcija. Potreban je oprez i kada se Botox koristi za terapiju pacijenata sa perifernim motornim neuropatskim oboljenjima (npr. amiotrofičnom lateralnom sklerozom ili motornom neuropatijom).

Retko je  dolazilo do  prijavljivanja neželjenih događaja nakon primene leka Botox vezanih za karidovaskularni sistem, uključujuči aritmiju  i  infarkt miokarda, nekad sa  smrtnim ishodom. Neki od  ovih pacijenata imali su faktore rizika uključujući i kardiovaskularna oboljenja.
Prijavljene su novonastaleili ponovne konvulzije,obično kod pacijenata koji imaju predispoziciju za razvojovihreakcija.  Tačna veza između ovih događaja sa  injekcijom botulinum toksina  nije  utvrđena. Prijave kod deceodnose se uglavnom na pacijente sa cerebralnom paralizom, koji su lečeni zbog spastičnosti mišića.

Stvaranje  neutralizujućih antitela na botulinum toksin tipa A, može umanjiti efikasnost terapije lekom Botox inaktiviranjem biološke aktivnosti toksina. Rezultati nekih ispitivanja ukazuju da injekcije leka Botox date u učestalijim intervalima i u većim dozama mogu dovesti i do većeg stvaranja antitela. Ovo se može svesti na najmanju meru primenom najniže efikasne doze u najdužim klinički indikovanim intervalima između primeneinjekcija. 

Fluktuacije kliničkog odgovora nakon ponovljene upotrebe leka Botox (kao i svih botulinskih toksina) mogu biti rezultat različitih postupakarekonstitucije, injekcionih intervala, injektovanih mišića i neznatnih razlika u parametrima potentnosti koje nastaju  usled primene različitih metoda  bioloških testova.

Pedijatrijska upotreba

Bezbednost i efikasnostleka Botox kod indikacija koje nisu opisane kod pedijatrijske populacije nije utvrđena.  Postmarketinški izveštaji o  mogućem daljem širenju  toksina  bili  su  veoma retki  kod  pedijatrijskih pacijenata sa komorbiditetom, uglavnom sa cerebralnom paralizom. Uglavnom, doze koje su se primenjivaleu ovim slučajevima premašivale su preporučenu dozu.

Bilo je retkih spontanih prijava smrtnih  ishodaponekad povezanihsa aspiracionom pneumonijom kod dece sa teškim oblikom cerebralne paralize nakon tretmana sa  botulinum toksinom uključujuči i  neodobrenu upotrebu injekcija (npr. regija vrata). Treba biti izuzetno oprezan kod lečenja pedijatrijskih pacijenata koji imaju izraženu neurološku slabost, difagiju ili nedavnu aspiracionu pneumoniju ili bolesti pluća. Lečenje kod pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem može da se sprovede samo ako se smatra da potencijalna korist za tog pacijenta prevazilazi rizike.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:
Fokalna spastičnost izazvana dečijom cerebralnom paralizom i spastičnost skočnog zgloba, šake i ručnog zgloba kod pacijenata u periodu nakon apopleksije

Lek Botox je u terapijifokalnog spasticiteta ispitivan samo u kombinaciji sa uobičajenim standardnim režimima lečenjai nije  namenjen da se primenjujekao  zamena za  ove  terapijske modalitete. Botox verovatno neće biti efikasankod poboljšanja rasponapokreta u zglobu koji je zahvaćen kontrakturama.

Botox ne sme da se koristi za lečenje fokalne spastičnosti skočnog zglobakod odraslih pacijenata u periodu posle apopleksije, ako se ne  očekuje da  će  smanjenje mišićnog tonusa rezultirati poboljšanim funkcijama  (npr. poboljšanje hoda) ili poboljšanjem simptoma (npr. smanjenje bola) ili da se olakša opšta nega. Uz to, poboljšanje aktivne funkcije može biti ograničeno ako se terapija lekom Botox započne duže od dve godine nakon apopleksije ili  kod  pacijenatasa  manje  ozbiljnom spastičnošću gležnja (Modifikovana Ešvort Skala - Modified Ashworth Scale (MAS) < 3).

Treba biti oprezan kod lečenja odraslih pacijenata sa spastičnošću posle apopleksije, a koji imaju povećani rizik od pada.
Botox treba da se koristisa oprezom za lečenje fokalne spastičnosti skočnog zgloba kod starijih pacijenata posle moždanog udara sa značajnim komorbiditetom i tretman treba da bude iniciran samo ako se proceni da korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.Botox treba koristiti samo za lečenje spasticiteta donjih ekstremiteta posle moždanog udara nakon procenezdravstvenih radnika sa iskustvom u rehabilitaciji pacijenata posle moždanog udara.Zabeleženi supostmarketinški slučajevio smrti (nekada udruženoj sa aspiracionom pneumonijom) i o mogućem daljem širenju toksina kod dece sa komorbiditetima, uglavnom sa cerebralnom paralizom nakon primene botulinum toksina. Videti upozorenje u odeljku „Pedijatrijska upotreba”.

Blefarospazam

Smanjenje treptaja posle injekcije botulinskog toksina u orbikularni mišić može dovesti do izloženostikornee, trajnog oštećenja epitela i ulceracije kornee, naročito kod pacijenata sa poremećajima VII nerva. Potrebno je pažljivo testirati senzitivnost kornee prethodno operisanih očiju, izbegavati injektovanja u oblasti donjeg kapka da bi se izbegao ektropion i, takođe je potrebna intenzivna terapija bilo kog epitelijalnog defekta. To može zahtevati:  zaštitne kapi, mast, terapeutska meka kontaktna sočiva ili zatvaranje oka okluzijamaili drugimsredstvima.  

Ekhimoza lako nastaje u mekim tkivima očnog kapka. Ovo se može umanjiti blagim pritiskanjem injekcionog mesta odmah posle injektovanja.

Zbog antiholinergičke aktivnosti botulinum toksina, posebna se pažnja mora posvetiti tretmanu pacijenata kod kojih postoji rizik od glaukoma zatvorenog ugla, uključujući i pacijente sa anatomski suženim uglom.

Cervikalna distonija

Pacijenti sa cervikalnom distonijom moraju biti informisani o mogućnosti pojave blage do teške disfagije. Disfagija može perzistirati dve do tri nedelje posle primene injekcije, a postoje izveštaji otrajanju do pet meseci po primanju injekcije. Uz to, kod disfagije postoji rizik odaspiracije, dispneje i ponekad potrebe za sondom za hranjenje. U retkim slučajevima nakon disfagije je zabeleženaaspiraciona pneumonija sa fatalnim ishodom.

Ograničavanjem doze injektovane u sternokleidomastoidni mišić na manje od 100 jedinicamože se smanjiti nastanak disfagije. Za pacijente sa manjom mišićnom masom vrata  ili pacijente koji primajubilatelarno injekcije u sternokleidomastoidni mišić, primećenoje da su izloženi većem riziku od nastanka disfagije, koja nastaje kao posledicaširenja toksina u ezofagealnu muskulaturu. Injekcije u levator scapulae mogu biti u povezanesa povećanim rizikom od gornjih respiratornih infekcija i disfagije.
Disfagija može doprineti smanjenom unosu hrane i vode, što može dovesti do gubitka telesne masei dehidratacije. Kod pacijenata sa subkliničkom disfagijom povećan je rizik da posle injekcije leka Botoxdođe do pojave teškedisfagije.

Hronična migrena
Bezbednost i  efikasnost nisu  ustanovljeni kod  profilakse glavobolja kod pacijenata sa  epizodama migrene (glavobolje koje se javljaju manje od 15 dana mesečno) ili hroničnim tenzionim tipom glavobolje. Bezbednost i efikasnost lekaBotox kod  pacijenata sa  glavoboljom uzrokovanom prekomernom upotrebom medikamenata (sekundarna glavobolja) nije istražena.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE
Kod izvođenja cistoskopije treba sprovesti odgovarajući medicinski oprez.

Kod pacijenata kojima nije stavljen kateter, treba ispitati zapreminu rezidualnog urina nakon pražnjenja bešike u toku 2 nedelje nakon tretmana, a zatimi u vremenskim intervalima kako je medicinski odgovarajuće sve do 12 nedelja nakon  primene. Pacijenti trebada  dobiju instrukcije da  se jave  svom lekaru ako  imaju poteškoće pri pražnjenju, jer je možda potrebna kateterizacija.

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike
Muškarci sa prekomernom aktivnostimokraćne bešike, i znacima i simptomima opstrukcije urinarnog trakta ne smeju da se leče lekom Botox.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Može doći do  pojave autonomne disrefleksije povezane sa postupkomprimene leka. Hitna medicinska pomoćmože biti potrebna.

POREMEĆAJI NA NIVOU KOŽE:
Primarna hiperhidroza aksile

Anamnezai fizikalni pregled, zajedno sa posebnim, dodatnim i neophodnim ispitivanjima moraju da se obave,kako bi se isključili potencijalni uzroci sekundarne hiperhidroze (npr. hipertiroidizam, feohromocitom). Na ovaj način se izbegava simptomatsko lečenje hiperhidroze bez dijagnoze i/ili lečenja postojeće bolesti.

Teoretski, efekat botulinskog toksina može se pojačati primenom aminoglikozidnih antibiotika ili spektinomicinaili drugih lekova koji utiču na neuromuskularnu transmisiju (npr.neuromuskularni blokatori).

Uticaj primene različitih serotipova botulinskog toksina istovremeno ili u toku nekoliko meseci, nije poznat. Izražena neuromuskularna slabost može se pogoršati primenomnekog drugog botulinum toksina pre nego što proteknedejstvoprethodno primenjenogbotulinum toksina.
Nisu sprovedenaispitivanja interakcija sa drugim lekovima. Nisu zabeležene interakcije od kliničkog značaja.

Pedijatrijski pacijenti
Nisu sprovedene studije interakcija kod dece.

Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi botulinskog toksina tipa A kod trudnica. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).  Potencijalnirizik za ljude nije poznat. Botox se ne sme upotrebljavati tokom trudnoće, i kod žena sa reproduktivnim potencijalom,a koje ne koriste kontracepciju osim ukoliko je izričito neophodan.
Dojenje
Nema podataka o tome da li se lek Botox izlučuje u humano mleko. Upotreba leka Botox u toku dojenja se nepreporučuje.
Plodnost
Ne  postoje adekvatni podaci o  efektima na  plodnost prilikom upotrebe botulinum toksina tipa  A  kod  ženasa reproduktivnim potencijalom.  Studije sprovedene sa  mužjacimai  ženkama pacova pokazale su  da  dolazi do smanjenja plodnosti.

Nisu sprovedenestudije o uticaju na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Ipak, Botox može prouzrokovati asteniju, mišićnu slabost, pospanost i poremećaje vida, što može uticati na vožnjui na rukovanje mašinama.

Jedinice botulinskog toksina iz različitih lekova nisu međusobno zamenjive. Doze preporučene u Allergan jedinicama  razlikuju se od doza drugih lekova koji sadrže botulinum toksin.

Starije osobe
Ukupno gledano, sa  izuzetkom prekomernoaktivnemokraćne  bešike,  adekvatne studije o  doziranju kod gerijatrijskih pacijenata nisu sprovedene. Preporučuje se najniža efikasna doza sa najdužim klinički indikovanim periodom između primene injekcija. Starije osobe sa značajnim bolestima u anamnezi i pratećim lekovima treba veoma oprezno lečiti (pogledati odeljke za prekomerno aktivnu mokraćnu bešiku).

Sledeće informacije su važne:

Ako se kao deo jedne injekcione procedure koriste bočice leka Botox različite jačine, potreban je oprez da bi se upotrebila tačna količina sredstva za razblaživanje prilikom rekonstituisanja, da bi se dobio određen broj jedinica po 0,1 ml. Količina sredstva za razblaživanje varira između Botox 50 Allergan jedinica, Botox 100 Allergan jedinicaiBotox 200 Allergan jedinica. Svaki špric mora biti obeležen shodno tome. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve jačine (bočice sa različitim brojem jedinica).

Botox sme da se rekonstituiše jedino sterilnim rastvorom za inekcije natrijum hlorida (fiziološki rastvor)9 mg/mL (0,9%). Određena količina rastvarača se mora dodati u špric (videti dole).

Ovaj proizvod je za jednokratnu upotrebu i neupotrebljeni rastvor treba baciti.

Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje bočica videti u  odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka.

Tabela za razblaživanje leka Botox  100  Allergan jedinica za sve druge indikacije, osim za poremećaje mokraćne bešike:

bočica od 100 jedinica

Konačna doza (jedinice po 0,1 mL): 20 jedinica

Količina rastvarača (natrijum hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije) koja se dodaje u bočicuod 100 jedinica: 0,5 ml.

Konačna doza (jedinice po 0,1 mL): 10 jedinica

Količina rastvarača (natrijum hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije) koja se dodaje u bočicuod 100 jedinica: 1 ml

Konačna doza (jedinice po 0,1 mL): 5 jedinica

Količina rastvarača (natrijum hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije) koja se dodaje u bočicuod 100 jedinica: 2 ml

Konačna doza (jedinice po 0,1 mL): 2,5 jedinica

Količina rastvarača (natrijum hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije) koja se dodaje u bočicuod 100 jedinica: 4 ml

Konačna doza (jedinice po 0,1 mL): 1,25 jedinica

Količina rastvarača (natrijum hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije) koja se dodaje u bočicuod 100 jedinica: 8 ml.

Prekomerno aktivna bešika- uputstvo za razblaživanje bočice od 100 jedinica:

Preporučuje se primena bočice od 100 jedinica radi jednostavnije rekonstitucije.

• Razblažite bočicuod 100 jedinica leka Botox sa 10 mL 0,9% nekonzerviranog fiziološkog rastvora i blago promućkajte ampule.
• Izvucite 10 mL iz bočicei ubrizgajte u špric od 10 ml. Na ovaj način se dobija špric od 10 mL koji sadrži ukupno 100 jedinica rekonstituisanog leka Botox. Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora – uputstvo za razblaživanje kada se koriste dve bočice od po 100 jedinica:

Preporuka je da se koriste dve bočice leka Botoxod po 100 jedinica zbog jednostavnije rekonstitucije.

• Rekonstituišitesvaku od dve bočiceod 100 jedinica sa 6 mL 0,9% nekonzerviranog fiziološkog rastvora i blago promućkajte bočice.
• Uvucite 4 mL iz svake bočiceu dva šprica od 10 ml.
• Uvucite preostalih 2 mL iz svake ampule u treći špric od 10 ml.
• Završite rekonstituciju dodavanjem 6 mL 0,9% nekonzerviranog fiziološkog rastvora u svaki od tri šprica od 10 mL i blago pomešajte.

Na ovaj način se dobijaju tri šprica od 10 mL koja sadrže ukupno 200 jedinica razblaženog leka Botox.
Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor. 

Način primene
Pogledajte posebno uputstvo za svaku opisanu indikaciju.Botox smejuda primenesamo lekari sa odgovarajućim kvalifikacijama i iskustvom u terapiji i upotrebi potrebne medicinskeopreme.
Optimalna doza i broj injekcionih mesta po mišiću nisu utvrđeni za sve indikacije. U tim slučajevima, lekar mora propisati terapijski režim prema individualnim potrebama. Optimalnu dozu potrebno jeodrediti titracijom. Optimalni dozni nivoi moraju se odrediti titracijom, ali se preporučena maksimalna doza ne sme prekoračiti.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:
Fokalna spastičnost povezanasa pedijatrijskom cerebralnom paralizom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 23-26 G/0,60–0,45 mm
Uputstvo za primenu: Primenjuje se upodeljenim dozama pojedinačnim injekcijamau medijalne i letaralne glave zahvaćenog m. gastrocnemius.  
Preporučena doza: Hemiplegija: Inicijalna preporučena doza je 4 jedinice/kg telesne mase u zahvaćeni ekstremitet. Diplegija:Inicijalna preporučena doza je  6  jedinica/kg telesne mase ravnomerno raspoređenana zahvaćene ekstremitete.
Maksimalna ukupna doza: 200 jedinica.
Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se obično dešava u  toku prve dve  nedelje nakon primene injekcije. Ponovljena doza smese  primeniti nakon smanjenjakliničkog dejstva prethodne injekcije,  ali  ne  češće od  svaka tri  meseca. Moguće je  prilagoditi režim doziranja kako bi  se postigao interval od najmanje šest meseci između tretmana.

Fokalna spastičnost gornjih ekstremiteta povezana sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna igla  promera 25,  27  ili  30  G.  Dužina igle  se određujena  bazi lokacije i dubine mišića.
Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa  elektromiografskim  navođenjem ili tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.
Preporučena doza: Tačna doza i broj mesta primene injekcije treba da se odredi indvidualno na osnovu veličine, broja i lokacijezahvaćenih mišića, težinispasticiteta, prisustva lokalne mišićne slabosti i  odgovora pacijenta na  prethodne tretmane.        

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primenjene su sledeće doze:

Mišići: Flexor digitorum profundus
Ukupna doza; Broj mesta: 15 –50jedinica; 1-2 mesta

Mišići: Flexor digitorum sublimis
Ukupna doza; Broj mesta: 15 –50jedinica; 1-2 mesta

Mišići: Flexor carpi radialis
Ukupna doza; Broj mesta: 15 –60jedinica; 1-2 mesta

Mišići: Flexor carpi ulnaris
Ukupna doza; Broj mesta: 10 –50jedinica; 1-2 mesta

Mišići: Adductor Pollicis
Ukupna doza; Broj mesta: 20 jedinica; 1-2 mesta

Mišići: Flexor Pollicis Longus
Ukupna doza; Broj mesta: 20 jedinica; 1-2 mesta

Maksimalna ukupna doza: U kontrolisanim i otvorenim nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima doze između 200 i 240 jedinica podeljene na odabrane mišiće primenjivane su u datim kurama tretmana. Ponovljeno injektovanjene sme da se desi pre 12 nedelja.

Dodatne informacije: U  kontrolisanim kliničkim ispitivanjima pacijenti su  praćeni 12  nedelja posle jednog tretmana. Poboljšanje u  mišićnom tonusu desilo se u toku dve  nedelje sa  maksimalnim učinkomu  periodu između četiri i  šest nedeljanakon primene injekcije. U otvorenoj, nekontrolisanoj produženoj studiji, većina pacijenata je ponovo primila injekciju posle perioda od 12 nedelja do 16 nedelja, kada se  delovanje na mišićni tonus smanjilo. Ovi pacijenti su  primili do  četiri injekcije sa  maksimalnom kumulativnom dozom od 960 jedinica u  periodu od  54  nedelja. Ako lekar smatra potrebno je da se doza ponovi kada dođe do smanjenja dejstva prethodne doze.  Stepen i  uzrokmišićne spastičnosti u  vreme kada se ponovo primenjuje injekcija može zahtevati promenudoze  lekaBotox,  kao  i mišića u koje je potrebno injektovati. Treba da se koristi najniža efektivnadoza.

Fokalna spastičnost donjih ekstremiteta povezanih sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna  igla  promera 25,  27  ili  30  G.  Dužina igle  se određuje na  bazi lokacije i dubine mišića.

Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa  elektromiografskim navođenjem ili tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.Sledeći dijagram ukazuje na  mesta ubrizgavanja injekcije kod  odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta: Medial head of gastrocnemius, Lateral head od gastrocnemuius, Soleus, Tibialis Posterior.

Preporučena doza: Preporučena doza za  lečenje odraslih pacijenata sa  spastičnošću donjih ekstremiteta, uključujući skočni zglob, jeste 300 jedinica koje se dele na tri mišića.
Doze leka Botox po mišiću kod odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta:

Mišić: Gastrocnemius Medijalna glava
Preporučena dozaUkupna doza; Broj mesta: 75 jedinica; 3 mesta

Mišić: Gastrocnemius Lateralna glava
Preporučena dozaUkupna doza; Broj mesta: 75 jedinica; 3 mesta

Mišić: Soleus
Preporučena dozaUkupna doza; Broj mesta: 75 jedinica; 3 mesta

Mišić: Tibialis Posterior
Preporučena dozaUkupna doza; Broj mesta: 75 jedinica; 3 mesta.

Dodatne informacije: Ako ordinirajući lekar smatra da je adekvatno, može se razmotriti primena ponovne  doze kada  kliničkodejstvo prethodno  primenjeneinjekcijeprestane, ali uglavnom ne ranije od 12 nedelja nakon primanja prethodne injekcije.

Blefarospazam/hemifacijalni spazam

Preporučena igla: Sterilna igla promera 27-30 G / 0,40–0,30 mm.

Uputstvo za primenu: Elektromiografsko navođenje nije neophodno.
Preporučena doza: Inicijalna preporučena doza jeste 1,25-2,5 jedinica ubrizganih u medijalne i  lateralne orbicularis oculi gornjeg kapka i  lateralni orbicularis oculi donjeg kapka. Dodatna mesta nalaze se u regiji obrva,  lateralnog orbicularisa i u gornjem delu lica, ukoliko spazam remeti vid.
Maksimalna ukupna doza: Inicijalna doza ne  sme da  premašuje 25 jedinica po  oku. U  lečenju blefarospazma, ukupna doza ne sme da premaši 100jedinica na svakih 12 nedelja.

Dodatne informacije: Izbegavati ubrizgavanje u blizini mišića podizača gornjeg kapka (levator palpebrae superioris) da bi se smanjile komplikacije oko ptoze. Izbegavati ubrizgavanja injekcije u medijalni donji kapak, na taj način se smanjuje difuzija u  donji oblikvus, što  možesmanjiti komplikaciju  pojavediplopije. Sledeći dijagrami upućuju na moguća injekciona mesta:
Uglavnom, inicijalni efekat injekcija zapaža se unutar tri dana i dostiže maksimum posle jedne do dve nedelje od početka terapije. Efekat svake terapije traje približno tri meseca, posle čega se postupak može ponoviti, ako je potrebno.Pri ponovljenim terapijskim sesijama, doza se može povećavati do dvostruke ako se odgovor na inicijalnu terapiju smatra nedovoljnim. Međutim, smatra se da se dobija mala korist od injektovanja više od 5 jedinica po mestuprimene. Nije ustanovljenadodatna korist ukoliko se terapija upražnjava češće od svaka tri meseca.
Pacijenti sa hemifacijalnim spazmom ili poremećajima sedmog nerva moraju se tretirati kao sa unilateralnim blefarospazmom, a injektovanje u druge zahvaćene facijalne mišiće vrši se po potrebi.

Cervikalna distonija

Preporučena igla: Igla odgovarajuće veličine (običnopromera 25-30 G/0,50–0,30 mm).

Uputstvo za primenu: U  kliničkim ispitivanjima, lečenje cervikalne distonije obično obuhvata primenu injekcija leka Botoxu sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, semispinalis, longissimus i/ili m. trapezius. Ova lista mišića nije  konačna,  pošto bilo  koji mišić odgovoran za  kontrolu položaja glave može biti uključen i zahtevati lečenje.

Mišićna masa i stepen hipertrofije ili atrofije su faktori koje treba uzeti u obzir prilikom izbora odgovarajuće doze. Obrazac aktivacijemišića može se spontano izmeniti kod cervikalne distonije bez promene kliničke slike distonije.

U  slučaju bilo  kakve teškoće da  se  izoluje pojedini mišić, injektovanje treba vršiti uz elektromiografsku pomoć.
Preporučena doza: U  prvom terapijskom  tretmanune  sme se injektovati  ukupno više od 200 jedinica, uz prilagođavanje dozeu sledećim terapijskim tretmanimau zavisnosti od inicijalnogodgovora. 

U početnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kako bi  se utvrdila bezbednost i  efikasnost kod cervikalne distonije,  doze rekonstituisanog leka Botox kretalesu se u rasponuod  140  do  280  jedinica. U  novijimispitivanjima raspondoza je  bio od  95  do  360  jedinica (sa  približnomsrednjom verednosti od 240  jedinica). Kao i  sa terapijom sa bilo  kojim drugim lekom, inicijalno doziranje kod prethodno netretiranih pacijenata počinje sa najnižom efikasnom dozom.Ne sme se dati više od 50jedinica na  jednom mestu.Ne  sme se dati  više od  100 jedinica u  mišić sternomastoid. Da bi se umanjila incidenca disfagije, sternomastoideus se ne sme injektovati bilateralno.

Maksimalna ukupna doza: Ukupna doza od 300 jedinica po bilo kom mestu ne sme se prekoračiti. Optimalni broj injekcionih mesta zavisi od  veličine mišića.Terapijski intervalikraći od 10 nedelja se ne preporučuju.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično se javlja  unutar prve dve nedelje posle injekcije. Maksimalni klinički efekat obično se javlja u šestnedelja nakon injektovanja. Prema kliničkim studijama, trajanje poboljšanja znatnovarira (od 2 do 33 nedelje) sa prosečnimtrajanjem od oko 12 nedelja.

Hronična migrena

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G 0,5 inča

Uputstvo za primenu: Hroničnu migrenu treba da dijagnostikuje,i lek Botox treba isključivoda bude primenjenpod nadzorom neurologa specijalizovanogza  lečenje hronične migrene. 

Injekcije treba rasporediti preko 7  posebnih mišićnih područja na glavi/vratu, kako je navedeno u donjoj tabeli. Igla od jednog inča može da zatreba kod pacijenata sa izuzetno debelim mišićima vrata. Sa izuzetkom tankog mišića, u koji treba da se primeniinjekcija na 1 mestu (po sredini), u sve ostale mišiće treba primenitiinjekciju bilateralno, tako što se pola injekcija daje na  levoj, a pola na desnoj strani glave i vrata. Ukoliko u nekoj regiji preovlađuje bol, primenjujuse dodatne injekcije na jednoj ili obe strane u ukupno do 3 posebne grupe mišiće (okcipitalni, temporalni i trapezasti mišići), uz  maksimalnu  dozu po  mišiću, kako je  navedeno u donjoj tabeli.
Sledeći dijagram pokazuje mesta injekcije:

Preporučena doza:  155 jedinica do 195 jedinica koje se daju intramuskularno kao 0,1 mL (5 jedinica) na 31 do 39 mesta.

Doziranje leka Botox po mišiću kod hronične migrene:

Preporučene doze

Područje glave/vrata: Frontalisb
Ukupna doza  (broj mesta primeneinjekcijea): 20 jedinica (4 mesta)

Područje glave/vrata: Corrugatorb
Ukupna doza  (broj mesta primeneinjekcijea): 10 jedinica (2 mesta)

Područje glave/vrata: Procerus
Ukupna doza  (broj mesta primeneinjekcijea): 5 jedinica (1 mesto)

Područje glave/vrata: Occipitalisb
Ukupna doza  (broj mesta primeneinjekcijea): 30  jedinica (6  mesta) do  40  jedinica (do  8 mesta)

Područje glave/vrata: Temporalisb
Ukupna doza  (broj mesta primeneinjekcijea): 40  jedinica (8  mesta) do  50  jedinica (do  10 mesta)

Područje glave/vrata: Trapeziusb
Ukupna doza  (broj mesta primeneinjekcijea): 30  jedinica (6  mesta) do  50  jedinica (do  10 mesta)

Područje glave/vrata: Cervikalna paraspinalna grupa mišićab
Ukupna doza  (broj mesta primeneinjekcijea): 20 jedinica (4 mesta)

Ukupni raspon doziranja: 155jedinica do 195 jedinica31 do 39 mesta

a1 IM mesto ubrizgavanja = 0.1 mL = 5 jedinica leka Botox
bDoza koja se primenjuje bilateralno

Dodatne informacije: Preporučeno vreme ponavljanjatretmana je svake 12. nedelje.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE

Pacijenti ne smeju da imaju infekciju urinarnog trakta za vreme lečenja.
Profilaksa antibioticima se mora primenjivati 1-3 dana pre terapije, na sam dan primanja terapije i 1-3 dana nakon primljene terapije.
Preporučuje se da pacijenti prekinu antitrombocitnu terapiju najmanje 3 dana pre primeneinjekcije. Potrebno je adekvatno zbrinuti pacijente koji su na antikoagulantnoj terapiji, da bi se smanjio rizik od krvarenja.
Za lečenje urinarne inkontinencije, lek Botox mogu da primenjujusamo lekari sa odgovarajućim kvalifikacijama i  iskustvom u proceni i terapiji disfunkcije bešike (npr. urolog i uroginekolog).

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni  ili  kruti cistoskop. Iglu treba napuniti (pripremiti) sa  približno 1  mL  rekonstituisanog leka Botox pre  samog injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre  ubrizgavanja same injekcije može da  se  upotrebi intravezikalna instilacija razblaženog lokalnog anestetika, sa ili bez sedacije, za lokalnu primenu. Ukoliko se uradi instilacija lokalnog anestetika, bešika treba da se  drenira i  ispere sterilnim fiziološkimrastvorom pre  preduzimanja narednih koraka u postupku primeneinjekcije.

Rekonstituisani lek Botox (100 jedinica/10 mL)  ubrizgava se u mišić detruzor pomoću fleksibilnog ili krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma i  baze.  Bešika treba da  se  ispuni sa  dovoljno fiziološkograstvora da bi se postigla podesna vizualizacija pri primeniinjekcije, ali se moraizbegavati prekomerna distenzija.

Igla mora biti uvedenaoko 2 mm u mišić detruzori 20 injekcija svaka od po 0,5 mL (ukupna zapremina10 mL) mora biti raspoređeno u razmakuod oko 1 cm (videti sliku ispod). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkograstvora, kako bi se aplikovalapuna doza leka. Nakon injektovanja,  ne  treba izdrenirati fiziološkirastvor koji je iskorišćen za  vizualizaciju zida bešike, kako bi se  videlo da li pacijenti mogu da  pokažu sposobnost mokrenjapre  odlaska sa  klinike.Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primeneinjekcije i sve dok ne dođe do spontanog pražnjenja.

Preporučena doza: Preporučena doza je 100 jedinica leka Botox, kao injekcije od 0,5 mL (5 jedinica) na 20 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se uglavnom dešava u roku od  2 nedelje. Ponovno injektovanje se može razmotriti kod  pacijenata kada se  kliničko dejstvo prethodne injekcijesmanji (srednje trajanje u  fazi 3  u  kliničkim istraživanjima bilo je 166 dana (oko 24 nedelje), ali ne ranije od 3 meseca od prethodne injekcije ubrizgane u mišić bešike.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni ili  kruti cistoskop. Iglu treba napuniti (pripremiti) sa  približno 1  mL  rekonstituisanog leka Botox pre  samog Broj rešenja: 515-01-03463-14-001 оd 17.04.2015.za lekBotox®, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (100j.)15 оd 45injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre primene injekcije,  može se upotrebiti intravezikalna instilacija razblaženog anestetika (sa  ili  bez  sediranja) ili  totalna anestezija, po lokalnom mestu primene. Ukoliko se koristi lokalni anestetik, bešiku treba izdrenirati i  isprati sterilnim slanim rastvorom pre narednih  koraka u proceduri injektiranja.

Rekonstituisani Botox (200 jedinica/30 mL) ubrizgava se u mišić detruzor  pomoću fleksibilnog ili  krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma  i  baze.  Bešika treba  da  se  ispuni sa  dovoljno fiziološkog rastvora da bi se postigla podesna vizualizacija pri primeniinjekcije, ali se moraizbegavati prekomerna distenzija.
Igla treba da se uvuče oko 2 mm u mišić bešike, a 30 injekcija (svaka od po 1 mL - ukupna zapremina30 mL) treba da se primenena razdaljini od oko 1 cm (videti sliku iznad). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkograstvora, kako bi se aplikovalapuna doza leka. Nakon injektovanja,  fiziološki rastvor koji  je  korišćen za  vizualizaciju zida mokraćne bešikeje  potrebno drenirati.  Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primeneinjekcije.
Preporučena doza: Preporučena doza jeste 200 jedinica leka Botox,  kao injekcije od  1  mL (~6,7 jedinica) na 30 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanjese uglavnom dešava u roku od  2 nedelje. Ponovno injektovanje se može razmotriti kod  pacijenata kada se  kliničko dejstvo prethodne injekcije smanji (srednje trajanje u kliničkim studijamafaze 3 je  bilo 256-295  dana za  200  jedinicaleka Botox),  ali  ne  ranije  od  3 meseca od prethodne injekcije ubrizgane u mišić bešike.

POREMEĆAJI NA NIVOU KOŽE:

Primarna hiperhidroza aksile

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G

Uputstvo za primenu: Hiperhidroznaoblast se može  definisati upotrebom standardnih tehnika bojenja npr. Minortest sajodnim skrobom.

Preporučena doza: Intradermalno se ubrizgava 50  jedinicaleka Botox,  ravnomerno raspoređenihna  više mesta, približno na  rastojanju od  1-2  cm  unutar hiperhidrozne oblasti svake aksile. 

Maksimalna ukupna doza: Doze različite od 50 jedinica po aksili se ne preporučuju. Injekcije ne smeju da se daju češće od svakih 16 nedelja.
Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično nastaje unutar prve nedelje posle injekcije. Ponovna injekcija leka Botox može se dati kada klinički efekat prethodne injekcije oslabi, a ordinirajući lekar odluči da je to neophodno.

SVE INDIKACIJE:

U slučaju neuspeha terapije posle prvog tretmana, tj. odsustva značajnog kliničkog poboljšanja u odnosu na početno stanje, posle jednog meseca od primanja injekcije, treba preduzeti sledeće korake:

- Kliničku verifikaciju, koja može uključiti elektromiografsko ispitivanje u specijalističkoj ordinaciji,u svrhu ispitivanjadelovanja toksina na mišić(e)u koje je injektovan;

- Analizu uzroka neuspeha, npr. loša selekcija mišića za injektiranje, nedovoljna doza, loša tehnika davanja injekcije, pojava fiksne kontrakture, antagonistički mišići suviše slabi, formiranje antitela koja neutrališu toksin;

- Reevaluacija adekvatnosti terapije sa botulinskim toksinom tipa A;

- U odsustvu bilo kakvih neželjenih efekata nakon prvog terapijskog tretmana, pokrenuti drugi terapijski tretmanna sledeći način: i) podesiti dozu, uzimajući u obzir analizu ranijeg neuspeha terapije; ii) upotrebiti EMG; i iii) održati tromesečni razmak između dva tretmana. U slučaju neuspeha terapije ili malog efekta posle ponovljenih injekcija mora se primeniti alternativna terapija.

Bezbednost i  efikasnost leka Botox  u  terapiji pojedinih indikacija nije  utvrđena kod  dece i  adolescenata koji spadaju u dole navedene uzrasnegrupe. Nema dostupnih podataka.

Blefarospazam/Hemifacijalni spazam 12 godina;
Cervikalna distonija 12 godina;
Cerebralna paraliza 2 godine;
Spastičnost gornjihi  donjihekstremiteta povezana sa moždanim udarom 18 godina;
Hronična migrena (CM) 18 godina;
Prekomerno mokrenje (OAB) i   neurogena hiperaktivnost detrusora (NDO) 18 godina;
Primarna hiperhidroza aksile 12 godina(ograničeno iskustvo kod  adolescenata uzrasta između 12 i 17 godina).

Predoziranje lekom Botox je relativan pojam i zavisi od doze, mesta primene injekcije i karakteristika tkiva.

Nije bilo izveštaja o  slučajevima sistemske toksičnosti koja je posledica slučajnoginjektovanja lekaBotox. Vrlo visokedoze mogu da uzrokujulokalnu ili udaljenu, generalizovanu i duboku neuromuskularnu paralizu.Nije bilo prijavljenih slučajeva ingestije lekaBotox.

Znaci predoziranja nisu izraženi neposredno nakon primeneinjekcije. U slučaju slučajnoginjektovanja ili ingestije, pacijent mora biti podvrgnut medicinskoj opservaciji do nekoliko nedelja da bi se pratila pojava znakova i simptoma slabosti mišića udaljenih od mesta primene injekcije što uključuje i  ptozu, diplopiju, poremećaje gutanja i govora, opštu slabost ili respiratornu insuficijenciju. Ovim pacijentima je potrebna dalja medicinska evaluacija i hitnaodgovarajuća medicinska terapija, što može uključitii hospitalizaciju,

Ako  je zahvaćena muskulatura orofarinksa i ezofagusa, može doći do aspiracije koja može dovesti do aspiracione pneumonije. Ako respiratorni mišići postanu paralizovani,ili dovoljno oslabljeni, intubacija i veštačko disanje se moraju primenjivatisve do oporavka pacijenta i mogu prouzrokovati potrebu za traheostomom ili produženom mehaničkom ventilacijom kao dodatak opštim suportivnim merama.

Opšte

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, neželjena dejstva koja su istraživači povezali sa lekom Botoxjavljaju se kod 35% pacijenata sa blefarospazmom, 28% sa cervikalnom distonijom, 17% sa dečijom cerebralnom paralizom, 11% sa primarnom hiperhidrozom aksila, 16% sa fokalnom spastičnošću gornjih ekstremiteta, što je posledica šloga (apopleksije), kao i 15% pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta povezanih sa apopleksijom . U kliničkim ispitivanjima kod prekomerne aktivnostimokraćne bešikeincidenca je bila 26% pri prvom tretmanu i  22% pri drugom tretmanu. U kliničkim ispitivanjima urinarne inkontinencije usled neurogene hiperaktivnosti detrusora, incidenca je bila 32% kod prve terapije i opala je na 18% kod drugog tretmana. U kliničkim ispitivanjima hronične migrene,incidenca je bila 26% kod prve terapije i opala je na 11% kod drugog tretmana.
Uopšte, neželjena dejstva se javljaju tokom prvih nekoliko dana posle injektovanja i  u većini slučajeva su prolazna, ali mogu trajati nekoliko meseci, u retkim slučajevima duže. Lokalna mišićna slabost predstavlja očekivano farmakološko dejstvo botulinskog toksina u mišićnom tkivu.

Kao što se i očekuje za bilo koju injekcionu proceduru, lokalizovan bol, inflamacija, parestezija, hipoestezija, osetljivost, otok/edem, eritem,lokalizovana infekcija, krvarenje i/ili nastanakmodrica mogu biti povezani sa primenom injekcije. Bol i/ili uznemirenostpovezani sa ubodommogu rezultirati vazovagalnim odgovorom, uključujući prolaznu simptomatsku hipotenziju i sinkopu. Groznica i sindrom gripa takođe su zabeleženi posle primene injekcija botulinskog toksina.

Neželjena dejstva su klasifikovana u sledećim kategorijama, u zavisnosti od učestalosti:
Veoma česta: Mogu da se jave kodviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek
Česta: Mogu da se jave kod  najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek
Povremena: Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek
Retka: Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek
Veoma retka: Mogu da  se  jave kod najviše 1  na 10000 pacijenata koji uzimaju lek.

U nastavku se nalazi spisak neželjenih dejstava koja variraju u zavisnosti od dela tela gde se lek Botox injektuje.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:
Fokalna spastičnost povezana sa pedijatrijskom cerebralnom paralizom

Klasa sistema organa: Infekcije i infestacije
Preporučeni naziv: Virusna infekcija, infekcija uha
Učestalost: Vrlo česta

Klasa sistema organa: Poremećaji nervnog sistema
Preporučeni naziv: Pospanost, poremećajihodanja, parestezija
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Preporučeni naziv: Osip
Učestalost: Česta
Klasa sistema organa: Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Preporučeni naziv: Mijalgija,mišićna slabost, bol u ekstremitetu
Učestalost: Česta
Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Preporučeni naziv: Urinarna inkontinencija
Učestalost: Česta
Klasa sistema organa: Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije
Preporučeni naziv: Pad
Učestalost: Česta
Klasa sistema organa: Opšti poremećajii  reakcijena mestu primene Preporučeni naziv: Malaksalost, bol na mestu primene,astenija
Učestalost: Česta

Fokalna spastičnost gornjih udova povezana sa apopleksijom

Klasa sistema organa: Psihijatrijski poremećaji
Preporučeni naziv: Depresija i nesanica
Učestalost: Povremena

Klasa sistema organa: Poremećaji nervnog sistema Preporučeni naziv-Učestalost: Hipertonija - Česta; Hipoestezija, glavobolja, parestezija, inkoordinacija, amnezija - Povremena

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu
Preporučeni naziv: Vertigo
Učestalost: Povremena

Klasa sistema organa: Vaskularni poremećaji
Preporučeni naziv: Ortostatska hipotenzija
Učestalost: Povremena

Klasa sistema organa: Gastrointestinalni poremećaji
Preporučeni naziv: Mučnina,oralna parestezija
Učestalost: Povremena

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Preporučeni naziv-Učestalost : Ekhimoza,purpura - Česta; Dermatitis, pruritus,osip - Povremena

Klasa sistema organa: Poremećajimišićno-skeletnog,vezivnog i koštanog tkiva
Preporučeni naziv - Učestalost:Bol u ekstremitetima, mišićna slabost - Česta; Artralgija,burzitis - Povremena

Klasa sistema organa: Opštiporemećajii  reakcijena mestu primene
Preporučeni naziv - Učestalost : Bol na mestu primene injekcije, pireksija,stanje slično gripu, krvarenje i iritacijana mestu primene injekcije - Česta;Astenija, bol, preosetljivost na mestu primene injekcije, malaksalost, periferni edem. - Povremena

Neka povremena dejstva mogu biti povezana sa bolešću.

Fokalna spastičnost donjih udova povezana sa apopleksijom

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Preporučeni naziv: Osip
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji mišićno-skeletnog,vezivnog i koštanog tkiva
Preporučeni naziv: Artralgija, muskuloskeletna ukočenost
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Opšti poremećaji i  reakcije na mestu primene Preporučeni naziv: Periferniedem
Učestalost: Česta

U kliničkim studijama gde su pacijenti lečeni zbog spatičnosti donjih udova, incidenca pada bila je 5,9% i 5,3% kod gupe koja je primila lek Botox i placebo grupe.
Nisu primećene promene u ukupnom bezbednosnom profilu kod ponovljenih doza.

Blefarospazam / hemifacijalni spazam i udružena distonija

Klasa sistema organa: Poremećaji nervnog sistema
Preporučeni naziv: Vrtoglavica, facijalna pareza, facijalna paraliza.
Učestalost: Povremena

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou oka
Preporučeni naziv - Učestalost:Ptoza kapka - Veoma česta; Tačkasti keratitis, lagoftalmus,  suvo oko, fotofobija, iritacijaoka, pojačana  lakrimacija.-Česta; Keratitis, ektropion, diplopija, entropion, poremećaj vida, zamućenje vida.-Povremena; Edem očnog kapka - Retka; Ulcerativni keratitis, oštećenje epitela kornee, perforacija kornee - Veoma retka.

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Preporučeni naziv - Učestalost: Ekhimoza - Česta; Osip/dermatitis - Povremena.

Klasa sistema organa: Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Preporučeni naziv - Učestalost: Iritacija,edem lica - Česta; Umor - Povremena

Cervikalna distonija

Klasa sistema organa: Infekcije i infestacije
Preporučeni naziv: Rinitis, infekcija gornjih respiratornih puteva
Učestalost: Česta
Klasa sistema organa: Poremećaji nervnog sistema
Preporučeni naziv: Vrtoglavica, hipertonija, hipoestezija, somnolencija, glavobolja.
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou oka
Preporučeni naziv: Diplopija,ptozaočnog kapka
Učestalost: Povremena

Klasa sistema organa: Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Preporučeni naziv: Dispneja,disfonija
Učestalost: Povremena

Klasa sistema organa: Gastrointestinalni poremećaji
Preporučeni naziv - Učestalost: Disfagija - Veoma česta; Suvoća usta, mučnina - Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji mišićno-skeletnog,vezivnog i koštanogtkiva
Preporučeni naziv - Učestalost: Mišićna slabost - Veoma česta; Mišićnoskeletna ukočenost, osetljivost - Česta

Klasa sistema organa: Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Preporučeni naziv - Učestalost: Bol - Veoma česta; Astenija, sindrom gripa, malaksalost - Česta; Pireksija - Povremena

Hronična  migrena

Klasa sistema organa: Poremećaji nervnog sistema
Preporučeni naziv: Glavobolja, migrena, facijalna pareza
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou oka
Preporučeni naziv - Učestalost: Ptoza očnih kapaka - Česta; Pruritus, osip - Česta;Bolna koža-Povremena

Klasa sistema organa: Poremećaji na  nivou kože i potkožnog tkiva
Preporučeni naziv - Učestalost: Pruritus, osip - Česta; Bolna koža - Povremena

Klasa sistema organa: Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Preporučeni naziv - Učestalost: Bol  u  vratu, mialgija, muskuloskeletni bol, muskuloskeletna ukočenost, grčevi u mišićima, ukočenost u  mišićima,  slabost u mišićima.- Česta; Bol u vilici. - Povremena

Klasa sistema organa: Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Preporučeni naziv: Bolna mestu ubrizgavanja injekcije.
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Gastrointestinalni poremećaji
Preporučeni naziv: Disfagija.
Učestalost: Povremena

Stopa prekida terapije usled neželjenih dejstava u ovim studijama faze 3 je bila 3,8% kodpacijenata lečenih lekom Botox naspram 1,2% kod pacijenata u placebo grupi.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE:
Prekomerna aktivnost mokraćne bešike

Klasa sistema organa: Infekcije i infestacije
Preporučeni naziv - Učestalost: Infekcija urinarnog trakta - Veoma česta; Bakteriurija - Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji na  nivou bubrega i urinarnog sistema
Preporučeni naziv: Dizurija
Učestalost: Veoma često

Klasa sistema organa:
Preporučeni naziv: Urinarna retencija, zapreminarezidualnogurina*, polakiurija, leukociturija
Učestalost: Česta
*povećana zapreminarezidualnogurina posle pražnjenja (PVR) koji ne zahteva kateterizaciju

Neželjena dejstva koja se često javljaju usled procesa ubrizgavanja injekcije jesu dizurija i hematurija.

Čista intermitentna kateterizacija je  uvedena kod 6,5% pacijenata nakon terapije lekomBotoxod  100  jedinica naspram 0,4% u placebo grupi.

Od 1242 pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama, 41,4% pacijenata (n = 514) bili su starosti od  ≥ 65  i 14,7% (n = 182) bili su starosti≥75. U ovim studijama nije uočena ukupnarazlika u bezbednosnom profilu nakon upotrebe leka Botoxizmeđu pacijenata ≥ 65 godina u poređenju sa pacijentima starijim od 65 godina, uz izuzetak infekcije urinarnog trakta gde je incidenca bila viša kod starijih osoba kod grupe koja je primila lek Botox i kod placebo grupe, a u poređenju sa mlađim pacijentima.

Kod ponovljenog tretmananisu uočene nikakve promene u opštem bezbednosnom profilu.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Klasa sistema organa: Infekcije i infestacije
Preporučeni naziv: Infekcija urinarnog trakta
Učestalost: Veoma česta

Klasa sistema organa: Psihijatrijski poremećaji
Preporučeni naziv: Nesanica
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Gastrointestinalni poremećaji
Preporučeni naziv: Konstipacija Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Preporučeni naziv: Slabost u mišićima, grčevi u mišićima
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji na  nivou bubrega i urinarnog sistema
Preporučeni naziv - Učestalost: Urinarna retencija - Veoma česta; Hematurija*, dizurija*, divertikulum mokraćne bešike - Česta

Klasa sistema organa: Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Preporučeni naziv: Umor, poremećaj hodanja
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Povrede, trovanje i  komplikacije u vezi sa samim postupkom primeneinjekcije
Preporučeni naziv: Autonomna disrefleksija*, padanje
Učestalost: Česta
*neželjene reakcije koje se odnose na sam postupak

U  kliničkim ispitivanjima, infekcije urinarnog trakta javljaju se kod  49,2% pacijenata koji  su  lečeni sa  200 jedinica leka Botoxi kod 35,7% pacijenata koji su tretirani placebom (53,0% pacijenata koji boluju od multiple skleroze lečeni su sa 200 jedinica naspram 29,3% pacijenata sa placebom; 45,4% pacijenata koji su imali povredu kičmene moždine lečeni su sa 200 jedinica naspram 41,7% pacijenata sa placebom). Urinarna retencija se javila kod 17,2% pacijenata koji su lečeni sa 200 jedinica leka Botox i kod 2,9% pacijenata tretiranih placebom (28,8% pacijenata sa  multiple sklerozom koji  su  lečeni sa  200  jedinica naspram 4,5% pacijenata sa  plecebom; 5,4% pacijenata sa povredom kičmene moždine koji su lečeni sa 200 jedinica naspram 1,4% pacijenata sa placebom).

Kod ponovne primeneleka u istim dozama nisu primećene nikakve promene u vrsti neželjenih reakcija.
Nikakva razlika nije  primećena kod  stope pogoršanja multiple skleroze (MS) u  jednoj godini (odnosno, broja slučajeva pogoršanja MS po pacijent-godini) (Botox = 0,23, placebo= 0,20) kod pacijenata koji boluju od multiple skleroze, a koji su bili uključeni u pivotalne studije.
Među pacijentima kojima nije stavljen kateter pre terapije, stavljanje katetera je započeto kod 38,9% pacijenata nakon terapije lekom Botox 200 jedinica naspram 17,3% pacijenata u placebogrupi.

POREMEĆAJI NA NIVOU KOŽE:
Primarna hiperhidroza aksile

Klasa sistema organa: Poremećaji nervnog sistema
Preporučeni naziv: Glavobolja,parastezija
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Vaskularni poremećaji
Preporučeni naziv: Naleti vrućine
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Gastrointestinalni poremećaji
Preporučeni naziv: Mučnina
Učestalost: Povremena
Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
Preporučeni naziv: Hiperhidroza (neaksilarno znojenje), abnormalan miris kože, pruritus, potkožni čvorići, alopecija
Učestalost: Česta

Klasa sistema organa: Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Preporučeni naziv - Učestalost: Bol u ekstremitetu - Česta; Mišićna slabost, mijalgija, artropatija - Povremena

Klasa sistema organa: Opšti poremećaji i  reakcije na mestu primene
Preporučeni naziv - Učestalost: Bol na mestu primene injekcije - Veoma česta; Bol, edem na mestu primene injekcije, hemoragijana mestu primene injekcije,preosetljivost na mestu primene  injekcije,iritacijana mestu primene injekcije, astenija,reakcija na mestu primeneinjekcije.- Česta

U lečenju primarne aksilarne hiperhidroze, povećano neaksilarno znojenje zabeleženo je kod 4.5% pacijenata unutar jednog meseca posle injekcije, bez pravila o kojim se zahvaćenim anatomskim mestima radi. Povlačenje ovih simptoma zapaženo je kod oko 30% pacijenata unutar četiri meseca.
Povremeno je prijavljivana i slabost ruke (0.7%) koja je bila blaga, prolazna i nije zahtevala terapiju, a oporavak je išao bez posledica. Ovaj neželjeni događaj može se povezati sa terapijom, tehnikom primeneinjekcija ili sa oba faktora. Kod povremene pojave slabosti mišića mogu se razmotriti neurološka ispitivanja. Pored toga savetuje se reevaluacija tehnike primeneinjekcije pre naredne primeneinjekcije, kako bi se obezbedila intradermalna primena injekcija.

U jednoj nekontrolisanoj bezbednosnoj studijisa lekomBotox (50 jedinica po aksili), kod pedijatrijskih pacijenata od 12 - 17 godina (N=144) neželjene reakcije su se javile kod više od jednog pacijenta (2 pacijenta), a podrazumevale su bol na mestu primene injekcije i hiperhidrozu (neaksilarno znojenje).

Dodatne informacije
Ovaj spisak obuhvata neželjene rekacije na lek ili druge medicinski važne neželjene događaje koji su prijavljeni od kada je lek stavljen u promet, bez obzira na indikacije, i može da bude dodatak onim navedenim u odeljku4.4 (Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) i odeljku 4,8 (Neželjena dejstva):

Klasa sistema organa: Kardiovaskularni poremećaji  Preporučeni naziv: Aritmija, infarkt miokarda

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou uha i  centra za ravnotežu  Preporučeni naziv: Hipoakuzija, tinitus, vrtoglavica

Klasa sistema organa: Poremećajina nivou oka  Preporučeni naziv: Glaukom zatvorenog ugla (kod lečenja blefarospazma), strabizam, zamućen vid, smetnje vida

Klasa sistema organa: Gastrointestinalni poremećaji  Preporučeni naziv: Abdominalni bol, dijareja, konstipacija, suva usta, disfagija, mučnina, povraćanje

Klasa sistema organa: Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene  Preporučeni naziv: Denervaciona atrofija,ošta slabost, pireksija

Klasa sistema organa: Imunološki poremećaji  Preporučeni naziv: Anafilaktički šok, serumska bolest, urtikarija

Klasa sistema organa: Poremećaji metabolizma i ishrane  Preporučeni naziv: Anoreksija

Klasa sistema organa: Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva  Preporučeni naziv:Atrofija mišića, mijalgija

Klasa sistema organa: Poremećaji nervnog sistema  Preporučeni naziv: Brahijalna pleksopatija, disfonija, dizartrija, facijalna pareza, hipoestezija, slabost u  mišićima, mijastenija gravis, periferalna neuropatija, parestezija, radikulopatija, napadi, sinkopa, facijalna paraliza

Klasa sistema organa: Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji  Preporučeni naziv:Aspiraciona pneumonija (neke sa  smrtnim ishodom), dispneja, respiratorna depresija, respiratorna slabost

Klasa sistema organa: Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva  Preporučeni naziv: Alopecija, dermatitis psoriasiform, eritema multiforme, hiperhidroza, madaroza, pruritis, osip

Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na  neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za  lek  je  važno. Time se  omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]