Climara

Terapija trebada se prekine u slučaju kada se otkrije kontraindikacija i u sledećim situacijama:

- Žutica ili pogoršanje funkcija jetre

- Značajno povišenevrednosti krvnog pritiska

- Novi početak glavobolje tipa migrene

- Trudnoća

Za  lečenje postmenopauzalnih  simptoma, hormonsku supstitucionu terapiju (HST) treba početi ako simptomi značajno utiču na  kvalitet života. U  svim  slučajevima, treba  pažljivo da  se  proceni odnos koristi i rizika, najmanje jednom godišnje, a HST treba nastaviti sve dok je korist za pacijentkinju znatno veća od mogućeg rizika.

Lekarski pregled/praćenje:

• Pre početka uvođenja HST mora da se uzme kompletna lična i porodična medicinska anamneza. Fizikalnim pregledom ( uključujući malu karlicu i grudi) isključiti kontraindikacije i upozorenja pri upotrebi. Za vreme lečenja, preporučuju se periodične kontrole, a učestalost i priroda pregleda se prilagođava svakoj ženi ponaosob. Ženama treba savetovati da svaku promenu na grudima treba da prijave svom lekaru ili medicinskoj sestri. Preglede, uključujući i mamografiju, treba obavljati u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom praćenja pacijentkinja, i prilagođavati ih kliničkim potrebama svake osobe.

Stanja koja zahtevaju nadzor

• Ako je bilo koje od ovih stanja prisutno, ili se javljalo ranije, i/ili se pogoršalo za vreme trudnoće ili prethodne hormonske terapije, kontrolni pregledi pacijentkinje treba da budu češći i detaljniji. Treba uzeti u obzir da ova stanja mogu opet da se jave ili pogoršaju za vreme terapije lekom Climara, posebno:

- Lejomiomi (fibromi) ili endometrioza

- Istorija ili faktori rizika za tromboembolijske bolesti ili poremećaje (vidite dole)

- Faktori rizika za estrogen-zavisne tumore, npr 1.nasledni stepen za karcinom dojke

- Hipertenzija

- Bolesti jetre (npr.adenom jetre)

- Diabetes mellitus sa ili bez komplikacija na krvnim sudovima

- Holelitijaza

- Migrena ili teške glavobolje

- Sistemski lupus eritematodes.

- Hiperplazije endometrijuma u anamnezi(vidite dole)

- Epilepsija- Astma- Otoskleroza

- nasledni angioedem

Hiperplazija endometrijuma

• Rizik od pojave hiperplazije endometrijuma i karcinoma je veći kada se estrogeni primenjuju kao monoterapija u dužem vremenskom periodu (vidite deo 4.8). Dodavanjem progestagena najmanje 12 dana ciklusa kod žena sa intaktnom matericom se značajno smanjuje ovaj rizik.

• Krvarenje u tragu i tačkasto krvarenje se mogu javiti u prvim mesecima terapije. Ako se krvarenje u tragu ili tačkasto krvarenje javi posle nekog vremena lečenja, ili se produžava i posle prekida terapije, treba istražiti uzroke za to, uključujući i biopsiju endometrijuma u cilju isključivanja malignih promena.

• Estrogena stimulacija, neoponirana progestagenom, može dovesti do premaligne ili maligne transformacije u fokusima sa endometriozom. Međutim, dodatak progestagena estrogenoj supstitucionoj terapiji treba razmotriti kod žena koje su podvrgnute histerektomiji zbog endometrioze, jer je poznato da su u ovim slučajevima rezidui mogući.

Karcinom dojke

• Randomizirana placebo-kontrolisana studija, the Women’s Health Initiative study (WHI) i epidemiološke studije, uključujući i Million Women Study (MWS), izveštavaju o povećanom riziku od karcinoma dojke kod žena koje uzimaju estrogene, kombinaciju estrogen-progestagen ili tibolon kao HST nekoliko godina.

• Za sve HST, suvišan rizik postaje očigledan unutar nekoliko godina upotrebe i raste sa dužinom trajanja terapije, ali se vraća na početni nivo kroz nekoliko godina (najčešće pet) od prestanka uzimanja leka.

• U MWS studiji, relativni rizik od karcinoma dojke pri uzimanju konjugovanih konjskih estrogena (CEE)ili estradiola (E2) je bio veći kada se dodavao progestagen, bilo sekvencionalno ili kontinuirano, i zavisio je od vrste progestagena. Nije primećena razlika u riziku kod različitih puteva primene leka.

• U WHI studiji, kontinuirana primena kombinacije konjugovanog konjskog estrogena i medroksiprogesteron acetata (CEE + MPA) se povezuje sa karcinomom dojke sa većim brojem i češćim metastazama u lokalnim limfnim čvorovima u poređenju sa placebom.

• HST, posebno kombinovana terapija estrogen-progestagen, dovodi do povećanja gustine na mamografskim snimcina što može nepovoljno da utiče na radiološko otkrivanje karcinoma dojke.

Venska tromboembolija

• HST je udružena sa velikim relativnim rizikom za razvoj venske tromboembolije (VTE), na primer trombozedubokih venaili plućne embolije. Jedna randomizirana kontrolisana studija i epidemiološke studije su našle dva do tri puta veći rizik kod pacijentkinja koje su uzimale HST terapiju od onih koje nisu. Kod onih žena koje nisu uzimale HST, utvrđeno je da je broj slučajeva VTE koji se javljaju u periodu od 5 godina 3 na 1000 žena starosti od 50-59 godina, i 8 na 1000 žena između 60-69 godina. Utvrđeno je da će kod zdravih žena koje koriste HST 5 godina, broj dodatnih slučajeva VTE za 5 godina biti između 2 i 6 (srednja vrednost 4) na 1000 žena starosti od 50-59 godina i između 5 i 15 (srednja vrednost 9) na 1000 žena od 60-69 godina. Pojava ovih slučajeva se mnogo češće javlja u prvoj godini uzimanja HST nego kasnije.

• Opšti faktori rizika za VTE uključuju ličnu i porodičnuanamnezu, izrazitu gojaznost (BMI > 30 kg/m 2) i sistemski lupus eritematodes (SLE). Još uvek nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena u VTE.

• Pacijentkinje koje su imale VTE ili utvrdjena trombofilna stanja, imaju povećan rizik od VTE. HST se možepridodati ovom riziku. Ako u ličnoj ili porodičnoj anamnezi postoji tromboembolija ili ponovljeni spontani pobačaji, treba istražiti uzroke za to da bi se isključila sklonost ka tromboziranju. Dok se sasvim ne provere trombozirajući faktori i ne započne antikoagulantna terpija, upotreba HST kod takvih pacijentkinja se smatra kontraindikovanom. Žene koje su već na antikoagulantnoj terapiji zahtevaju veoma pažljivo razmatranje odnosa koristi i rizika za upotrebu HST.

• Rizik od VTE može biti privremeno povećankod produžene imobilizacije, velikih trauma ili velikih hirurških operacija. Kao i kod svih operisanih pacijenata, veliku pažnju treba posvetiti profilaktičkim merama u cilju sprečavanja VTE posle operativnog zahvata. Kod produženih imobilizacija nakon odredjenih hirurških intervencija, posebno abdominalnih hirurškihzahvata ili ortopedskih operacija donjih ekstremiteta, smatra se da privremeno treba obustaviti HST 4 do 6 nedelja ranije, ako je moguće. Terapiju ne treba nastavljati sve dok žena ne postane sasvim pokretna.

• Ako se VTE otkrije posle počete terapije, davanje leka treba obustaviti. Pacijentkinjama treba reći da se jave svojim lekarima odmah pošto ustanove potencijalni tromboembolijski simptom (na primer, bolna i otečena noga, iznenadni bol u grudima, dispnea). Oboljenje koronarnih arterija (CAD-Coronary artery disease)

• U randomiziranim kontrolisanim istraživanjima ne postoje podaci o kardiovaskularnim koristima pri kontinuiranoj upotrebi kombinacije konjugovanih estrogena sa medroksiprogesteron acetatom (MPA). Dve velike kliničke studije (WHI and HERS-Heart and Estrogen/progestin Replacement Study, t.j. Studija: Srce i nadoknada estrogena/pregestagena) pokazale su mogući povećan rizik od pojave kardiovaskularnih bolesti u prvoj godini upotrebe i odsustvo ukupne koristi. Za ostale HST lekove postoje samo ograničeni podaci iz randomizovanih kontrolisanih studija koje su ispitivale uticaje na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet. Međutim, nije sigurno da li se ovi nalazi takođe mogu primeniti i naostale HST lekove.

Moždani udar

• Jedna velika randomizovana klinička studija (WHI-studija) nalazi, kao sekundarni ishod, povećan rizik od ishemijskog moždanog udara kod zdravih žena za vreme kontinuiranog lečenja kombinovanim konjugovanim estrogenima i MPA. Za žene koje ne koriste HST, utvrđeno je da je broj mogućih slučajeva moždanog udara za period od 5 godina oko 3 na 1000 žena starosti od 50-59 godina i 11 na 1000 žena od 60-69 godina. Utvrđeno je da će kod žena koje koriste konjugovane estrogene i MPA tokom 5 godina, broj dodatnih slučajeva biti između 0 i 3 (u proseku 1) od 1000 korisnica starih od 50-59 i između 1 i 9 (u proseku 4) od 1000 korisnica od 60-69 godina. Ne zna se da li se povećan rizik može odnositi i na ostale HST lekove.

Karcinom jajnika

• U nekim epidemiološkim studijama, dugotrajna (najmanje 5-10 godina) upotreba HST koji sadrže samo estrogen, kod histerektomisanih žena, se povezuje sa povećanim rizikom od karcinoma jajnika. Nije sigurno da li dugotrajna upotreba kombinovanih HST nosi sobom različit rizik u odnosu na preparate koji sadrže samo estrogen.

Ostala stanja

• Estrogeni mogu da dovedu do zadržavanja tečnosti u organizmu i zato pacijentkinje sa kardijalnom i renalnom disfunkcijom treba pažljivo pratiti. Pacijentkinje sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom treba pažljivo posmatrati, jer se može očekivati porast nivoa aktivnih sastojaka Climare u cirkulaciji.

• Žene koje imaju hipertrigliceridemiju treba pažljivo pratiti tokom terapije nadoknade estrogena ili hormona, jer su prijavljeni retki slučajevi velikog porasta vrednosti triglicerida u plazmi, koji mogu dovesti do pankreatitisa.

• Estrogeni povećavaju nivo tiroksin vezujućeg globulina (TBG), dovodeći do porasta ukupnog tiroksin hormona u cirkulaciji, kako je izmereno jodom vezanimza proteine (PBI), nivoe T4  (po koloni ili po radio-imunoeseju) ili nivoe T3 (po radio-imunoeseju). T3 po metodi sa jon-izmenjivačkim smolama je smanjen i time utiče na povećan TBG. Koncentracije slobodnog T4 i slobodnog T3 su nepromenjene. Ostali vezujući proteini u serumu mogu biti povišeni, kao što je globulin za vezivanje kortikosteroida (CBG), globulin za vezivanje polnih hormona (SHBG) što dovodi do porasta cirkulišućih kortikosteroida i polnih hormona, ponaosob. Slobodne ili biološki aktivne koncentracije hormona sunepromenjene. Ostali proteini plazme mogu biti povećani (angiotenzinogen/renin, alpha-I-antitripsin, ceruloplazmin).

• Ponekad može da se javi hloazma, posebno kod žena koje su je imale u trudnoći. Žene sa tendencijom da dobiju hloazmu treba da svedu na minimum izlaganje suncu ili ultravioletnom zračenju dok uzimaju HST.

• Nema zabeleženih zaključaka u vezi poboljšanja kognitivne funkcije. Ima podataka iz WHI studije koji govore o povećanom riziku od moguće demencije kod žena koje započinju upotrebu kontinuirane kombinacije CEE i MPA nakon 65 godina starosti. Nepoznato je da li se ovi nalazi mogu primeniti na mlađe žene u postmenopauzi ili na ostale HST preparate.

Metabolizam estrogena može biti povećan pri istovremenoj upotrebi supstanci za koje se zna da indukuju enzimekoji metabolišu lekove, posebno enzim citohrom P450, kao što su antikonvulzivi (na primer fenobarbiton, fenitoin, karbamazepin) i anti-infektivni lekovi (na primer: rifampicin, rifabutin, nevirapine, efavirenc).

Ritonavir i nelfinavir, takođe poznati kao jaki inhibitori, indukuju osobine suprotne od prikazanih, pri istovremenoj upotrebi sa steroidnim hormonima. Biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum Perforatum) mogu uticati na metabolizam estrogena.

Pri transdermalnoj primeni leka, izbegava se efekat prvog prolaska kroz jetru, pa tako induktori enzima mnogo manje mogu da utiču na transdermalno primenjen estrogen, nego na oralno uzete hormone.

Klinički, povećan metabolizam estrogena i progestagena može dovesti do  smanjenog efekta leka i  promene u profilu krvarenja iz materice.

•Trudnoća

Transdermalni flaster Climara se ne koristi u trudnoći. Ako se trudnoća desi za vreme lečenja  flasterom Climara, lečenje odmah morada se prekine.

Rezultati najvećeg broja epidemioloških studija sa relevantnim podacima o fetusima koji su nepažnjom bili izloženi estrogenima, ukazuju na to da nema teratogenih niti fetotoksičnih efekata.

•Dojenje

Transdermalni flaster Climara se ne koristi tokom perioda dojenja.

Nije poznat.

Climara je transdermalni flaster koji sadrži samo estrogen i lepi se na kožu jednom nedeljno.

Za početak i nastavak terapije simptoma postmenopauze treba da se koristinajmanje efikasna doza sa najkraćim trajanjem. Terapiju kontrole simptoma postmenopauze treba početi najmanjom dozom Climara flastera. Ako se ustanovi da je neophodno, može se primeniti flaster sa većom dozom leka. Kada se terapija ustali, lečenje treba da se nastavi najmanjom dozom koja efikasno otklanja simptome.

Za prevenciju osteoporoze u postmenopauzi preporučuje selek Climara. Žene koje uzimaju lek Climara zbog postmenopauzalnih simptoma treba da nastave sa uzimanjem iste doze.

Kod žena sa intaktnim uterusom, progestagen možeda sedoda leku Climara 12-14 dana svakog meseca. Osim u slučaju prethodno postavljene dijagnoze endometrioze, ne preporučuje se dodavanje progestagena ženama sa histerektomijom.

Za kontinuiranu upotrebu:Transdermalni flasteri treba da  se primenejednom nedeljno neprekidno, i to tako što se svaki transdermalni flaster skine posle 7 dana, a novi zalepi na kožu, na drugo mesto.
Za cikličnu upotrebu:Transdermalni flasteri mogu da se ordiniraju i ciklično. Gde je ovo opcija izbora, transdermalne  flasteritreba da  se  primene nedeljno, 3  uzastopne sedmice posle kojih sledi 7-dnevna pauza bez primene transdermalnih flastera, pre sledećeg ciklusaterapije.

• Kako početi terapiju  transdermalnim flasterom Climara
Žene koje ne uzimaju estrogene i žene koje prelaze sa kontinuirane upotrebe kombinovane supstitucione hormonske terapije, mogu da počnu lečenje u bilo koje vreme.
Pacijenti koji prelaze sa kontinuirane sekvencionalne supstitucione hormonske terapije, počinju terapiju lekom Climara prvog sledećeg dana po prestanku prethodnog režima lečenja.
Pacijenti koji prelaze sa ciklične supstitucione hormonske terapije, lečenje lekom Climara počinju dan po završetku pauze.

• Način primene
Posle skidanja zaštitne obloge sa lepljive strane, Climara transdermalni flaster treba da se zalepi na čistu, suvu površinu kože trupa ili kukova. Climara transdermalneflasterene lepiti na grudi. Mesta aplikacije treba menjati, sa intervalom od najmanje jedne sedmice između dve primene. Odabrana površina kože ne trebada bude zamašćena, oštećena ili iritirana. Predeo struka treba da se izbegavazato što tesna odeća može da odlepi flaster sa kože. Flaster   mora da se nalepi odmah po otvaranju kesice i skidanja zaštitne obloge. Flaster treba snažno pritisnuti dlanom ruke u trajanju od približno10 sekundi na mestu gde je zalepljen, da bi se osigurao dobar kontakt s kožom, posebno po ivicama.Transdermalni flaster treba da se zameni jednom nedeljno. Ako je flaster zalepljen pravilno, pacijentkinja može da se kupa i tuširauobičajeno. Međutim, u veoma toploj vodi ili u sauni, flaster  može da se odlepi sa kože.

Nije predviđeno za upotrebu kod dece.

Predoziranje nije uobičajeno sa ovim načinom primene. Mučnina, povraćanje i povlačenje krvarenja se mogu javiti kod nekih žena. Ne postoji specifični antidot i lečenje treba da bude simptomatsko. Flaster(e) treba odlepiti.

U slučaju da flaster spadne pre isteka 7 dana, može ponovo da sezalepi. Ako je neophodno, možeda se primeninovi flaster za preostali deo 7-dnevnog perioda.

Ako pacijentkinja zaboravi da  zameni flaster, treba to da  uradi što je pre moguće, čim  se seti. Sledeći flaster se zamenjuje posle uobičajenog 7-dnevnog intervala.

Ako prođe nekoliko dana, a transdermalni flaster nije zamenjen novim, veća je verovatnoća mogućeg probojnog i tačkastog krvarenja.

Tokom prvih nekoliko meseci lečenja može da se javi krvarenje u tragu ili tačkasto krvarenje, osetljivost i uvećanje grudi. Ovo je najčešće privremeno i normalno nestaje tokom daljeg lečenja. U tabeli su navedena neželjena dejstva lekova zabeležena u kliničkim studijama, kao i neželjena dejstva koja su prijavljena nakon registracije. Neželjena dejstva leka koja su zabeležena u tri kliničke studije III faze  (n = 611 žena sa rizikom) su uključena u tabelu, jer se smatra da su bar moguće povezana sa terapijom transdermalno aplikovanim estradiolom od 50 mikrograma/dan ili 100 mikrograma/dan, posebno. Očekivano je da 76% pacijentinja ima neželjena dejstva. Neželjena dejstva iz kliničkih studija su u > 10% pacijentkinja reakcije na mestu primene i bol u dojkama.

Karcinom dojke

Prema podacima iz velikog broja epidemioloških studija i jedne randomizovane, placebo-kontrolisane studije, Inicijative za zdravlje žena (WHI), ukupan rizik od karcinoma dojke se povećava sa povećanom dužinom trajanja primene HST kod sadašnjih ili skorašnjih korisnica.

Za HST samo estrogenom, ustanovljen je relativni rizik (RR) ponovnom analizom originalnih podataka iz 51 epidemiološke studije (u kojima >80% upotrebe HST čini HST samo estrogenom) i iz epidemiološke studije Milion žena (MWS) je slično pri 1.35 (95% CI 1.21-1.49) odnosno1.30 (95% CI 1.21-1.40).

Za kombinovanu HST estrogen plus progestagen, nekoliko epidemioloških studija je iznelo da je ukupni rizik od karcinoma dojke veći kod terapije samo estrogenom.

MWS je objavila da, u poređenju sa ženama koje nikad nisu uzimale HST, uzimanje različitih vrsta estrogen-progestagen kombinovanih HST jeudruženo sa većim rizikom od karcinoma dojke (RR = 2.00, 95% CI: 1.88-2.12) nego upotreba samog estrogena (RR = 1.30, 95% CI: 1.21-1.40) ili tibolona (RR = 1.45, 95% CI 1.25-1.68).

WHI studija je objavila procenjeni rizik od 1.24 (95% CI 1.01-1.54) posle 5,6 godina upotrebe estrogen-progestagen kombinovane HST (CEE + MPA) kod svih korisnica u poređenju sa placebom.

Apsolutni rizik je izračunat iz studija MWS i WHI i predstavljen ispod:

MWS je utvrdila, iz poznate prosečne incidence karcinoma dojke u razvijenim zemljama, da:

• Za žene koje ne koriste HST, očekuje se da oko 32 na svakih 1000, starosti od 50 do 64 godine ima dijagnostikovan karcinom dojke.
• Na 1000 sadašnjih ili skorašnjih korisnica HST, broj dodatnihslučajeva za vreme odgovarajućeg perioda bi bio:
  • Za korisnice supstitucione terapije samo estrogenom
    • između 0 i 3 ( srednja vrednost = 1,5) za upotrebu tokom 5 godina
    • između 3 i 7 (srednja vrednost = 5) za upotrebu tokom10 godina.
    • između 5 i7 (srednja vrednost = 6) za upotrebu tokom 5 godina
    • između 18 i 20 (srednja vrednost = 19) za upotrebu tokom 10 godina.

• Za korisnice kombinovane HST (estrogen plus progestagen),
• Na 1000 žena u placebo grupi,
• Na 1000 žena koje su koristile estrogen + progestagen kombinovanuHST (CEE + MPA), broj dodatnihslučajeva će biti

Studija WHI je utvrdila da će posle 5,6 godina praćenja žena starih između 50 i 79 godina, biti dodatnih8 slučajeva invazivnog karcinoma dojke zbog estrogen-progestagen kombinovaneHST (CEE + MPA) na 10 000 godina žena. Prema računanju podataka iz istraživanja, utvrđeno je da: 

Oko 16 slučajeva invazivnog karcinoma dojke će biti dijagnostikovano za 5 godina.

• između 0 i 9 (srednja vrednost = 4) tokom 5 godina upotrebe.

Broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke kod žena koje koriste HST je veoma sličan onome kod žena koje počinju sa korišćenjem HRT, nezavisno od starosti na početku korišćenja (između 45 i 65 godina). Karcinom endometrijuma

Kod žena sa intaktnom matericom, rizik od hiperplazije endometrijuma i karcinoma endometrijuma raste s porastom dužine trajanja terapije neoponiranim estrogenima. Prema podacima iz epidemioloških studija, prosečni ustanovljeni rizik je da se u oko 5 na svakih 1000 žena između 50 i 65 godina starosti, koje ne koriste HST, može očekivati postavljanje dijagnoze karcinoma endometrijuma. U zavisnosti od dužine trajanja lečenja i doze estrogena, nađen je porast rizika od karcinoma endometrijuma među korisnicima neoponirane estrogene terapije i on je od 2 do 12 puta veći nego kod žena koje je ne koriste. Dodavanje progestagena terapiji samim estrogenom znatno se smanjuje povećani rizik

Ostala prijavljena neželjena dejstva u vezi sa terapijom estrogenom/progestagenom:

-Estrogen-zavisni benigni i maligni tumori, na primer karcinom endometrijuma.

-Venska tromboembolija, kao što je duboka venska tromboza noge ili male karlice i plućna embolija, je mnogo češća među korisnicama HST nego među onima koje je ne koriste. Za više informacija, vidite deo  Kontraindikacije i  Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

-Infarkt miokarda ili moždani udar

-Oboljenja žučne kese.

-Poremećaji kože i potkožnog tkiva: hloazma, eritema multiforme, nodozni eritem, vaskularna purpura.

-Moguća demencija.