Concor AM

Amlodipin je kontraindikovan u sledećim stanjima:

- teška hipotenzija
- šok (uključujući kardiogeni šok)

- opstrukcija ejekcione frakcije leve komore (t.j. stenoza aorte visokog stepena)
- hemodinamiski nestabilna srčana insuficijencija posle akutnog infarkta miokarda

Bisoprolol je kontraindikovan u sledećim stanjima:

- akutna srčana insuficijencija ili epizoda dekompenzacije srčane insuficijencije koja zahteva intravensku inotropnu terapiju
- kardiogeni šok
- AV blok drugog ili trećeg stepena (bez pejsmejkera)
- „Sick sinus“ sindrom
- sinoatrijalni blok
- bradikardija sa manje od 60 otkucaja/min pre započinjanja terapije
- hipotenzija (sistolni krvni pritisak manji od 100 mmHg)
- teška bronhijalna astma ili teška hronična opstruktivna bolest pluća
- teški oblici okluzivne bolesti perifernih arterija i Raynaud-ovog sindroma
- nelečeni feohromocitom
- metabolička acidoza

Lek Concor AM je kontraindikovan kod pacijenata sa

- preosetljivošću na amlodipin, derivate dihidropiridina, bisoprolol i/ili na bilo koji drugi od ekscipijenasa

Amlodipin:

Bezbednost i efikasnost amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Pacijenti sa insuficijencijom srcaː

Pacijente sa insuficijencijom srca treba tretirati oprezno. U dugoročnoj placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) učestalost pulmonalnog edema je bila viša kod grupe koja je primala amlodipin nego kod placebo grupe, ali to nije bilo praćeno pogoršanjem insuficijencije srca.

Primena kod pacijenata sa insuficijencijom jetreː

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo kod pacijenata sa insuficijencijom jetre; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Amlodipin treba davati oprezno kod ovih pacijenata.

Primena kod starijih pacijenataː

Kod starijih osoba savetuje se oprez kada se povećava doza.

Primena kod renalne insuficijencijeː

Amlodipin se može davati u uobičajenim dozama kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu povezane sa stepenom renalne insuficijencije. Amlodipin se ne dijalizuje.

Bisoprolol:

Posebno, kod pacijenata sa ishemijskim obolenjem srca terapija bisoprololom se ne sme naglo prekinuti osim ako nije izričito indikovano, jer to može dovesti do privremenog pogoršanja srčanog obolenja.

Bisoprolol se mora davati izričito oprezno pacijentima sa hipertenzivnim ili anginoznim tegobama udruženim sa srčanom insuficijencijom.

Bisoprolol koristiti sa oprezom kod:

- diabetes mellitus-a sa izuzetno varirajućim nivoom glukoze u krvi; simptomi hipoglikemije (npr. tahikardija, palpitacija ili znojenje) mogu biti maskirani.
- strogog gladovanja/dijete.
- terapije desenzitizacije. Kao i drugi beta-blokatori, bisoprolol može da poveća senzitivnost na alergene i težinu anafilaktičke reakcije. Adrenalin ne postiže uvek željeni terapijski efekat u ovim slučajevima.
- prvog stepena AV bloka.
- Prinzmetal-ove angine.
- okluzivne bolesti perifernih arterija (intenzivnije tegobe mogu da se jave naročito na početku terapije)
- pacijenata sa ličnom ili porodičnom anamnezom psorijaze, beta-blokatore (npr. bisoprolol) treba propisati samo nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika.
- tokom terapije bisoprololom simptomi hipertireoze mogu da budu maskirani.
- pacijenata sa feohromocitomom, bisoprolol može da se daje jedino nakon prethodnog davanja alfa blokatora .
- pacijenata koji će biti podvrgnuti opštoj anesteziji,  beta  blokada  smanjuje  pojavu  aritmija  i  miokardijalne ishemije tokom indukcije i intubacije, kao i u postoperativnom periodu. Trenutno se preporučuje održavanje beta blokade perioperativno. Anesteziolog treba da bude svestan beta blokade zbog moguće interakcije sa drugim lekovima, koja rezultuje bradiarirtmijom, smanjenjem refleksne tahikardije i smanjenom sposobnošću da se kompenzuje gubitak krvi. Ukoliko je neophodno da se prekine terapija beta blokatorima pre operacije, terapija treba postepeno da se smanjuje i da bude ukinuta ukupno 48 sati pre anestezije.
- Kod bronhijalne astme ili drugih hroničnih opstruktivnih oboljenja pluća, koja mogu da izazovu pojavu simptoma, uporedo je potrebna i terapija bronhodilatatorima. Ponekad može da dođe do povećanja otpora u disajnijm putevima kod bolesnika sa astmom, zbog čega može biti potrebno povećati dozu beta2- simpatomimetika.

Interakcije u vezi sa amlodipinom:

- Bezbedno je adminstriran sa tijazidnim diureticima, ß-blokatorima, dugo-delujućim nitratima, sublingvalnim gliceriltrinitratnim preparatima, nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, antibioticima, oralnim hipoglikemijskim lekovima.

Efekti drugih lekovima na amlodipin

- CYP3A4 inhibitori: Sa istovremenom primenom CYP3A4 inhibitora eritromicina kod mladih pacijenata i diltiazema kod starijih pacijenata koncentracija amlodipina u plazmi je porasla 22%, odnosno 50 %. Međutim, klinički značaj ovih nalaza je neodređen. Ne može se isključiti da jaki inhibitori CYP3A4 (t.j. ketokonazol,itrakonazol, ritonavir) mogu povećati koncentraciju amlodipina u plazmi u većoj meri nego diltiazem. Amlodipin treba oprezno davati zajedno sa CYP3A4 inhibitorima. Ipak, nije bilo izveštaja o neželjenim događajima ovakve interakcije.

- CYP3A4 induktori: Nema podataka koji se odnose na efekte CYP3A4 induktora na amlodipin. Istovremena primena CYP3A4 induktora (t.j. rifampicina, kantariona) mogu izazvati sniženje koncentracije amlodipina u plazmi. Amlodipin se mora sa oprezom davati sa CYP3A4 induktorima.

Studije interakcije sa sokom grejpfruta, cimetidinom, aluminijum/magnezijumom (antacid) i sildenafilom nije uticalo na farmakokinetiku amlodipina.

Efekti amlodipina na druge lekoveː

Hipotenzivno dejstvo amlodipina pojačava sniženje krvnog pritiska koje izazivaju drugi antihipertenzivi.

Kliničke studije o interakciji amlodipina su pokazale da amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, etanola (alkohol), varfarina ili ciklosporina.

Amlodipin ne utiče na laboratorijske parametre.

Interakcije u vezi sa bisoprololom:

Kombinacije koje se ne savetuju:

- Kalcijumski antagonisti tipa verapamila i u manjoj meri tipa diltiazema: Negativan uticaj na kontraktilnost, atrioventrikularnu provodljivost i krvni pritisak. Intravensko davanje verapamila pacijentima koji se leče ß- blokatorima može dovesti do potpune hipotenzije i atrioventrikularnog bloka.

- Antihipertenzivi centralnog dejstva kao što su klonidin, metildopa, moksonodin, rilmenidin: Uporedo davanje antihipertenziva centralnog dejstva može dovesti do usporenja srčanog ritma, udarnog volumena i vazodilatacije. Nagli prekid terapije, posebno pred završetak beta blokade može da poveća rizik od „povratne hipertenzije“.

Kombinacije kod kojih je potreban poseban oprez:

- Kalcijumski antagonisti tipa dihidropiridina (npr. nifedipin):
Istovremena primena može da poveća rizik od nastanka hipotenzije, a kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom može dovesti do oštećenja funkcije komorske pumpe.

- Klasa I antiaritmika (npr. kvinidin, dizopiramid, lidokain, fenitoin, flekainid, propafen): Dejstvo na atrioventrikularno sprovođenje i pojačan negativan inotropan efekat.

- Klasa III antiaritmika (npr. amjodaron): može biti pojačano dejstvo na atrioventrikularno vreme provodljivosti.

- Parasimpatikomimetici: Istovremeno davanje može produžiti atrioventrikularno vreme provodljivosti i tako povećati rizik od bradikardije.

- Topikalna aplikacija beta-blokatora (npr. u kapima za oči kod terapije glaukoma) može da pojača sistemski efekat bisoprolola.

- Insulin i oralni antidijabetici: istovremena upotreba pojačava hipoglikemijski efekat. Blokada beta- adrenoreceptora može da maskira simptome hipoglikemije.

- Anestetici: Smanjenje refleksne tahikardije i povećan rizik od nastanka hipotenzije 

- Glikozidi digitalisa: Sniženi srčani puls, produženje atrioventrikularnog vremena sprovođenja.

- Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL): NSAIL mogu smanjiti hipotenzivno dejstvo bisoprolola.

- Beta-simpatikomimetici (npr. izoprenalin, dobutamin): Kombinacija sa bisoprololom može smanjiti efekte oba leka.

- Simpatikomimetici koji aktiviraju i beta- i alfa- adrenoreceptore (npr. noradrenalin, adrenalin): Kombinacija sa bisoprololom može demaskirati vazokonstriktorske efekte ovih lekova koji se odvijaju preko alfa-adrenoceptora što dovodi do povećanja arterijskog pritiska. Ovakve interakcije su češće kod neselektivnih beta-blokatora.

- Istovremena primena sa antihipertenzivnim lekovima kao i sa drugim lekovima koji imaju hipotenzivni potencijal (npr. triciklični antidepresivi, barbiturati, fenotiazini) mogu povećati rizik od nastanka hipotenzije.

Obratiti pažnju pri istovremenoj administraciji sledećih lekova:

- Meflokvin: Povećan rizik od nastanka bradikardije.

- Inhibitori monoaminooksidaze (izuzev MAO-B inhibitora): Povećan hipotenzivni efekat beta-blokatora ali i rizik od hipertenzivne krize.

- Rifampicin: Malo smanjenje poluvremena eliminacije bisoprolola moguće preko indukcije jetrenih metaboličkih enzima. Normalno nije potrebno prilagođavanje doze.

- Derivati ergotamina: Pogoršanje poremećaja periferne cirkulacije.

Amlodipin: 

Trudnoća

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

Ispitivanja na reproduktivnu toksičnost nisu pokazala toksične efekte sem produženja datuma porođaja i produženja toka samog porođaja u dozi 50 puta većoj od maksimalne preporučene doze za ljude.

Uzimanje u trudnoći se savetuje samo ukoliko nema bezbednije alternative i kada bolest sama po sebi predstavlja veći rizik za majku i dete.

Laktacija

Nije poznato da li se amlodipin sekretuje u mleko dojilje. Odluku o nastavljanju ili obustavljanju dojenja, ili nastavljanju ili obustavljanju terapije sa amlodipinom treba doneti uzimajući u obzir prednosti dojenja za dete i prednosti terapije za majku. 

Bisoprolol: 

Trudnoća

Bisoprolol ispoljava farmakološke efekte koji mogu imati štetno dejstvo na trudnoću i/ili fetus/novorođenče. Generalno, beta-blokatori smanjuju prokrvljenost placente koja se dovodi u vezu sa zaostalim razvojem, intrauterinom smrću, abortusom ili prevremenim porođajem. Neželjena dejstva (npr. hipoglikemija i bradikardija) mogu da se dogode i kod fetusa i kod novorođenčeta. Ukoliko je terapija beta-blokatorima neophodna, poželjna je primena selektivnih β₁ adrenergičkih blokatora. Bisoprolol ne treba koristiti tokom trudnoće sem ukoliko to nije neophodno. Ukoliko se terapija sa bisoprololom smatra neophodnom treba pratiti uteroplacentalni protok krvi i razvoj fetusa. U slučaju štetnog dejstva na trudnoću ili na fetus treba razmisliti o alternativnoj terapiji. Novorođenče treba pažljivo pratiti. Simptomi hipoglikemije i bradikardije se mogu očekivati u prva 3 dana po rođenju. 

Laktacija

Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u ljudsko mleko kao ni da li izlaganje bisoprololu može da naškodi detetu. Zato se dojenje ne savetuje tokom primene leka Concor AM.

Amlodipin ima malo ili umereno dejstvo na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Ako pacijenti koji uzimaju amlodipin pate od vrtoglavice, glavobolje, iscrpljenosti ili mučnine, sposobnost reagovanja može biti poremećena. U studiji na pacijentima sa koronarnom bolešću srca bisoprolol nije remetio vozačke sposobnosti. Međutim, u zavisnosti od individualne reakcije na tretman, ne treba isključiti uticaj leka na vozačku sposobnost ili na rukovanje mašinama .

Ovo treba uzeti u obzir pogotovo na početku terapije i nakon promene leka kao i u kombinaciji sa alkoholom

Concor AM je indikovan kod pacijenata čiji je krvni pritisak na odgovarajući način lečen davanjem odvojenih monokomponentnih lekova u istim dozama kao što je preporučeno za kombinaciju fiksnih doza. 

Preporučena dnevna doza je jedna tableta određene jačine. Concor AM treba da se uzima ujutru sa ili bez hrane, bez žvakanja. 

Tretman se ne sme naglo prekinuti jer to može dovesti do privremenog pogoršanja kliničkog stanja. Tretman se ne sme naglo prekinuti posebno kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca. Savetuje se postepeno smanjivanje doze.

Posebne grupe:

Pacijenti sa insuficijencijom jetre:

U slučaju insuficijencije jetre eliminacija amlodipina može biti produžena. Precizne preporuke za doziranje amlodipina nisu utvrđene, ali kod ovih pacijenata lek treba davati sa posebnim oprezom.

U slučaju teške insuficijencije jetre maksimalna dnevna doza bisoprolola ne sme preći 10 mg.

Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Amlodipin se ne dijalizuje. Kod pacijenata na dijalizi amlodipin treba davati sa posebnim oprezom.

U slučaju teške insuficijencije bubrega (klirens kreatinina < 20 ml/min) dnevna doza bisoprolola ne sme da pređe 10 mg.

Stariji pacijenti:

Uobičajene doze se mogu davati starijim osobama, međutim, preporučuje se oprez kada se povećava doza.

Upotreba leka Concor AM se ne preporučuje kod dece ispod 18 godina zbog nepostojanja podataka o bezbednosti i efikasnosti.

Amlodipin:

Podaci o namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena.

Simptomi

Dostupni podaci sugerišu da predoziranje velikom dozom može da dovede do periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Zabeležena je značajna i verovatno produžena sistemska hipotenzija uključujući i razvoj šoka sa fatalnim ishodom. 

Lečenjeː

Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu kardiovaskularnu intervenciju uključujući učestalo praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje cirkulišućeg volumena krvi i volumena izlučenog urina.

Davanje vazokonstriktora, ukoliko nisu kontraindikovani, može biti od pomoći u obnavljanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska. Intravenska primena kalcijum glukonata može biti korisna u poništavanju efekata blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti od pomoći u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca davanje aktivnog uglja unutar 2 sata od davanja 10 mg amlodipina je smanjilo resorpciju amlodipina.

Imajući u vidu da se amlodipin snažno vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza mogla biti od koristi.

Bisoprolol: 

Najčešći znaci predoziranja beta-blokatorima su bradikardija, hipotenzija, bronhospazam, akutna srčana insufucijencija i hipoglikemija. Do danas je prijavljeno nekoliko slučajeva prekomernog doziranja bisoprololom kod pacijenata sa hipertenzijom i/ili koronarnom srčanom bolešću. Ovi pacijenti su imali bradikardiju i hipotenziju. Svi pacijenti su se oporavili. Postoje široke interindividualne varijacije u osetljivosti na pojedinačno primenjenu visoku dozu bisoprolola, pri čemu su srčani bolesnici očigledno mnogo osetljiviji na efekte bisoprolola.

Terapija predoziranja:

U načelu, ukoliko dođe do predoziranja, terapiju bisoprololom treba obustaviti i započeti suportivnu i simptomatsku terapiju. Ograničeni podaci ukazuju da se bisoprolol teško dijalizuje. Na osnovu očekivanih farmakoloških dejstava i preporuka za druge β-blokatore, sledeće opšte mere treba da budu preduzete ukoliko to klinička slika zahteva.

Bradikardija:

Intravenski primeniti atropin. Ukoliko je odgovor neadekvatan, treba dati sa oprezom izoprenalin ili drugi agens sa pozitivnim hronotropnim osobinama. U izvesnim okolnostima, privremena implementacija pacemaker-a može biti neophodna.

Hipotenzija: Intravenska zamena tečnosti i primena vazopresora. Intravenski glukagon takođe može biti koristan.

AV blok (drugog ili trećeg stepena): Pacijente treba pažljivo pratiti i primeniti infuziju izoprenalina ili ukoliko je neophodno može da se implantira pacemaker.

Akutno pogoršanje srčane insuficijencije: Intravenski primeniti diuretike, pozitivne inotropne agense kao i vazodilatatore.

Bronhospazam: Davati bronhodilatatorsku terapiju kao što su izoprenalin, beta2-simpatikomimetici i/ili aminofilin.

Hipoglikemija: Intravenski primeniti glukozu.

Ograničeni podaci ukazuju da se bisoprolol teško dijalizira.

Procena neželjenih dejstava tokom primene aktivnih komponenti leka, pojedinačno je zasnovana na po klasama sestema organa i učestalosti javljanja: 

Veoma često ≥1/10 Često ≥1/100 - <1/10

Povremeno ≥1/1,000-<1/100 

Retko ≥1/10,000, <1/1,000

Veoma retko <1/10,000, 

nepoznata (ne mogu se proceniti iz dostupnih podataka)

Amlodipin: 

Tokom placebo kontrolisanih studija kod pacijenata sa hipertenzijom i anginom pektoris, najčešća neželjena dejstva su bila: glavobolja, otoci (naročito otoci gležnjeva), pojačan zamor, pospanost, mučnina, abdominalni bol, crvenilo, palpitacije i vrtoglavica.

U ovim kliničkim studijama nisu bile registrovane značajne laboratorijske abnormalnosti u vezi sa amlodipinom. 

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema:

Veoma retko: Leukopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunog sistema:

Veoma retko: Alergijske reakcije

Poremećaji metabolizma i ishrane:

Veoma retko: Hiperglikemija 

Psihijatrijski poremećaji:

Povremeno:  Insomnija, promena raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija 

Retko: Konfuzija

 Poremećaji nervnog sistema:

Često:  Glavobolja, vrtoglavica, pospanost (naročito na početku lečenja) Povremeno:  Sinkopa, hiperestezija, parestezija, poremećaj ukusa, tremor Veoma retko: Hipertonija, periferna neuropatija 

Poremećaji na nivou oka:

Povremeno: Poremećaji vida (uključujući diplopiju) 

Poremećaji uha i centra za ravnotežu:

Povremeno: Tinitus 

Kardiološki poremećaji:

Često:Palpitacije

Veoma retko: Infarkt miokarda, aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju)

Vaskularni poremećaji:

Često:  Crvenilo 

Povremeno:Hipotenzija 

Veoma retko: Vaskulitis 

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: Dispneja, rinitis 

Veoma retko: Kašalj

Gastrointestinalni poremećaji:

Često:Nauzeja, abdominalni bol

Povremeno:Povraćanje, dispepsija, poremećen rad creva (uključujući dijareju i konstipaciju) 

Veoma retko:Gastritis, hiperplazija gingiva, pankreatitis 

Hepatobilijarni poremećaji:

Veoma retko: Hepatitis*, žutica* 

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Povremeno: Alopecija, purpura, diskoloracija kože, hiperhidroza, pruritus, osip, egzantem 

Veoma retko:Angioedem, Erithema multiforme, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, Kvinkeov edem, fotosenzitivnost 

Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva:

Često:  Otok gležnjeva

Povremeno: Artralgija, mijalgija, grčevi u mišima, bol u leđima 

Bubrežni i urinarni poremećaji:

Povremeno:Učestalo mokrenje, poremećaj mokrenja, nokturija 

Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki:

Povremeno:Impotencija, ginekomastija 

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Često:  Edem, zamor

Povremeno:Bol u grudima, astenija, bol, slabost 

Ispitivanja:

Povremeno: Povećanje telesne mase, gubitak telesne mase

Veoma retko: Povišeni enzimi jetre*

*U većini slučajeva sa holestazom

Bisoprolol: 

Poremećaji metabolizma i ishrane

Retko: Povišen nivo triglicerida

Psihijatrijski poremećaji:

Povremeno: Depresija

Retko: Noćne more, halucinacije 

Poremećaji nervnog sistema: 

Često: Vrtoglavica**, glavobolja** 

Povremeno: Poremećaji sna

Retko: Sinkopa 

Poremćaji na nivou oka:

Retko: Smanjena sekrecija suza (uzeti u obzir kod pacijenata koji nose kontaktna sočiva) 

Vrlo retko: Konjunktivitis 

Poremećaj uha i centra za ravnotežu:

Retko:Poremećaj sluha 

Kardiološki poremećaji:

Povremeno: Poremećaji AV-sprovodljivosti, pogoršanje postojeće insuficijencije srca, bradikardija 

Vaskularni poremećaji:

Često:Osećaj hladnoće i trnjenja u ekstremitetima 

Povremeno: Hipotenzija 

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno:Bronhospazam kod pacijenata sa anamnezom bronhijalne astme ili opstruktivne bolesti pluća 

Retko: Alergijski rinitis 

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: Gastrointestinalne tegobe kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, opstipacija 

Hepatobilijarni poremećaji:

Retko: Hepatitis 

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva:

Retko:Hipersenzitivne reakcije (svrab, povremeno crvenilo, osip)

Veoma retko: Gubitak kose. Beta-blokatori mogu da aktiviraju psorijazu, pogoršaju stanje ili dovedu do psorijaziformnog osipa. 

Poremećaji mišićno-skeletnog i vezivnog tkiva:

Povremeno: Mišićna slabost i grčevi 

Poremećaji reproduktivnog sistema i i na nivou dojki:

Retko:  Impotencija 

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Često:Osećaj umora 

** Povremeno:  Iscrpljenost** 

Ispitivanja:

Retko: Povišeni enzimi jetre (ALT, AST) 

**Ovi simptomi se naročito javljaju na početku terapije. Blagi su i obično nestanu 1 do 2 nedelje nakon početka terapije.