Endoxan

 - ukoliko ste alergični (preosetljivi) na ciklofosfamid, njegove metabolite ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

- ukoliko imate teško oštećenje funkcije koštane srži (posebno ako ste prethodno lečeni citotoksičnim lekovima i/ili radioterapijom),

- ukoliko imate zapaljenje mokraćne bešike (cistitis),

- ukoliko imate probleme sa otežanim mokrenjem (smetnje protoka urina), ukoliko ste u skorije vreme imali infekcije (ako je Vaš imunski sistem oslabljen).

Za primenu leka tokom trudnoće i laktacije videti, odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost. 

Opšte kontraindikacije za izvođenje alogene transplantacije koštane srži, kao što je gornja uzrasna granica od 50 do 60 godina, kontaminacija koštane srži sa metastazom malignih (epitelnih) tumora, kao i nedostatak

identiteta HLA sistema namenjenog donora u slučajevima hronične mijeloidne leukemije moraju pažljivo da se procene pre početka lečenja sa lekom Endoxan.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Endoxan. 

Faktori rizika za toksičnost ciklofosfamida i posledice mogu predstavljati kontraindikacije, ako se lek Endoxan ne koristi u lečenju životno ugrožavajućih stanja. U ovakvim slučajevima Vaš lekar će izvršiti individualnu procenu rizika i očekivane koristi. 

Treba obratiti posebnu pažnju prilikom primene leka Endoxan: 

· ako primate ili ste nedavno primali terapiju zračenjem ili lekovima;

· ako imate šećernu bolest (dijabetes);

· ako imate probleme sa jetrom ili problem sa stvaranjem pigmenta u crvenim krvnim zrncima (akutna porfirija);

· ako imate probleme sa bubrezima. Vaš lekar će na osnovu analiza krvi proveriti funkciju Vaše jetre i bubrega;

· ako imate oboljenje srca;

· ako ste starija osoba ili osoba sa oslabljenim imunitetom.

UPOZORENJA 

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

· Primena ciklofosfamida može da prouzrokuje mijelosupresiju (anemiju, leukopeniju, neutropeniju i trombocitopeniju) i značajnu supresiju imunološkog odgovora, koji može da dovede do ozbiljnih, ponekad fatalnih infekcija.

· Prijavljeni su sepsa i septički šok. Infekcije prijavljene sa ciklofosfamidom uključuju pneumoniju, kao i druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitarne infekcije.

· Teška mijelosupresija se naročito javlja ukoliko ste prethodno i/ili istovremeno dobijali hemioterapiju i/ili terapiju zračenjem.

Urinarni trakt i bubrežna toksičnost

· Ciklofosfamid je urotoksičan i nefrotoksičan.

· Prilikom lečenja ciklofosfamidom, prijavljeni su slučajevi hemoragijskog cistitisa (zapaljenje mokraćne bešike), pijelitisa, ureteritisa i krvi u urinu (hematurije). Ulceracije mokraćne bešike/nekroze, fibroze/kontrakture i sekundarni maligniteti se mogu razviti.

· Urotoksičnost može biti razlog za prekid terapije. Prijavljeni su slučajevi urotoksičnosti sa smrtnim ishodom.

· Prethodna ili istovremena primena zračne terapije ili primena busulfana može da poveća rizik za nastanak hemoragijskog cistitisa izazvanog ciklofosfamidom.

· Pre početka primene treba isključiti ili korigovati bilo koju opstrukciju urinarnog trakta (videti odeljak Lek Endoxan ne smete primati).

· Primena ciklofosfamida je povezana sa urotoksičnim dejstvom, Vaš lekar će Vam možda propisati upotrebu leka (mesna) koji sprečava urotoksično dejstvo ciklofosfamida.

· Hiponatremija udružena sa povećanjem ukupne količine telesne tečnosti, akutnom intoksikacijom vodom i sindromom sličnim sindromu neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate ADH secretion, SIADH) prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida. Prijavljeni su i smrtni ishodi.

Kardiotoksičnost, primena kod pacijenata sa srčanom bolešću

· Miokarditis i mioperikarditis (zapaljenje određenih delova srca) prijavljeni su pri primeni ciklofosfamida i mogu dovesti do teške, ponekad fatalne kongestivne srčane insuficijencije.

· Pri primeni ciklofosfamida mogu se javiti aritmije i prijavljene su kod pacijenata koji ili jesu ili nisu imali druge znakove kardiotoksičnosti.

· Rizik od pojave kardiotoksičnosti može biti povećan pri primeni velikih doza ciklofosfamida, kod pacijenata starije životne dobi i kod pacijenata koji su prethodno zračeni u području srca i/ili istovremeno ili prethodno lečeni drugim kardiotoksičnim lekovima (videti odeljak Drugi lekovi i Endoxan).

· Poseban oprez pri primeni ciklofosfamida je potreban kod pacijenata sa faktorima rizika za kardiotoksičnost i kod pacijenata sa već postojećim srčanim oboljenjem

Pulmonalna toksičnost 

• Mogu se javiti problemi sa plućima (pneumonitis i plućna fibroza) tokom i nakon lečenja ciklofosfamidom. Takođe su prijavljeni drugi oblici pulmonalne toksičnosti. Pijavljena je pulmonalna toksičnost koja vodi u plućnu slabost, kao i fatalni ishod.

Sekundarni malignitet

• Primena ciklofosfamida podrazumeva rizik od pojave sekundarnih tumora i njihovih prekursora, kao krajnje posledice.

Venookluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre je prijavljena sa hemioterapijom koja je uključivala i ciklofosfamid.

• Faktori rizika za razvoj venookluzivne bolesti jetre kod pacijenata lečenih sa velikim dozama citoreduktivne terapije su:
  • postojeći poremećaji funkcije jetre,
  • prethodna terapija zračenjem abdomena i
  • nizak broj bodova procene sposobnosti.

Genotoksičnost

• Ciklofosfamid je genotoksičan i mutagen.
• Zbog toga, žene ne treba da zatrudne, a muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo tokom terapije sa ciklofosfamidom.
• Dodatno muškarci ne treba da ostvaruju potomstvo 6 meseci nakon završetka terapije.
• Seksualno aktivne žene i muškarci treba da koriste efektivne metode kontracepcije tokom terapije (videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost).

Dejstva na plodnost

• Ciklofosfamid može izazvati sterilitet kod oba pola.
• Sterilnost izazvana ciklofosfamidom može biti ireverzibilna kod nekih pacijenata.

Žene

• U značajnom procentu kod žena koje su lečene ciklofosfamidom razvija se amenoreja (izostanak menstruacije), prolazna ili trajna.
• Posebno kod žena starije životne dobi, amenoreja može biti trajna.
• Može se javiti čak i oligomenoreja (nedovoljna menstruacija) povezana sa terapijom ciklofosfamidom.
• Ženska deca lečena ciklofosfamidom tokom prepuberteta mogu da razviju sekundarne polne karakteristike normalno i imaju redovni menstrualni ciklus.
• Povećan rizik za razvoj prevremene menopauze (prestanak menstruacija pre uzrasta od 40 godina) uočen je kod žena lečenih ciklofosfamidom kod kojih postoji funkcija jajnika nakon završetka lečenja.

Muškarci

• Muškarci koji su lečeni ciklofosfamidom, savetovani su da mogu da se konsultuju o zamrzavanju sperme pre početka lečenja.
• Muškarci lečeni ciklofosfamidom mogu da razviju oligospermiju ili azoospermiju.
• Seksualne funkcije i libido su generalno nepromenjeni kod ovih pacijenata.
• Kod dečaka koji su primili terapiju ciklofosfamidom, sekundarne seksualne karakteristike mogu se razviti normalno tokom prepuberteta, ali može biti prisutna oligospermija ili azoospermija.
• Može se javiti određeni stepen atrofije testisa.
  
• Muškarci sa privremenim, ciklofosfamid uzrokovanim, sterilitetom kasnije mogu začeti dete.

Anafilaktičke reakcije, unakrsna osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima

Prijavljene su anafilaktičke reakcije uključujući i one sa smrtnim ishodom, a povezane sa primenom ciklofosfamida. Javljala se i unakrsna osetljivost sa drugim alkilirajućim agensima. 

Poremećaj zarastanja rana Primena ciklofosfamida može uticati na normalno zarastanje rana. 

MERE OPREZA

Alopecija (gubitak kose)

• Prijavljena je alopecija i može se povećati sa povećanjem doze.
• Alopecija može napredovati do ćelavosti.
• Kosa može ponovo da poraste, ali se može razlikovati u strukturi ili boji.

Mučnina i povraćanje

• Primena ciklofosfamida može izazvati mučninu i povraćanje.
• Vaš lekar će razmotriti primenu lekova (antiemetika) za prevenciju i ublažavanje mučnine i povraćanja.
• Upotreba alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovano ciklofosfamidom.

Stomatitis (zapaljenje sluzokože usta i desni)

• Primena ciklofosfamida može prouzrokovati stomatitis (oralni mukozitis).
• Vaš lekar će razmotriti preduzimanje odgovarajućih mera za prevenciju i ublažavanje stomatitisa.

Paravenska primena

• Citostatsko dejstvo ciklofosfamida pojavljuje se posle njegove aktivacije, koja se odvija uglavnom u jetri. Zbog toga je rizik od povrede tkiva pri slučajnoj paravenskoj primeni nizak. Vaš lekar ili medicinska sestra će se pobrinuti da sadržaj koji se nalazi oko krvnog suda na odgovarajući način  uklone.

Primena kod pacijenata nakon adrenalektomije

Kod pacijenata sa adrenalnom insuficijencijom, može biti potrebno povećanje supstitucione doze kortikosteroida, kada su izloženi stresu zbog toksičnosti uzrokovanom ciklofosfamidom ili drugim citostaticima.

Ukoliko imate oštećenje funkcije jetre ili bubrega, Vaš lekar će odlučiti o tome da li će Vam smanjiti dozu leka.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. 

Sledeći lekovi mogu da smanje efikasnost leka Endoxan:

• aprepitant (koristi se za sprečavanje povraćanja);
• bupropion (antidepresiv);
• busulfan, tiotepa (lekovi koji se koriste za lečenje raka);
• hloramfenikol, ciprofloksacin (antibiotici koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija);
• flukonazol, itrakonazol (lekovi za lečenje gljivičnih infekcija);
• prasugrel (koristi se za razređivanje krvi);
• sulfonamidi, kao što su sulfadiazin, sulfasalazin ili sulfametoksazol (antibiotici koji se koriste za lečenje bakterijskih infekcija).

Sledeći lekovi mogu povećati toksičnost leka Endoxan:

• alopurinol (lek koji se koristi za lečenje gihta); 
• hloralhidrat (lek koji se koristi za lečenje nesanice);
• cimetidin (koristi se za smanjenje želudačne kiseline);
• disulfiram (lek koji se koristi za lečenje alkoholizma);
• gliceraldehid (lek u terapiji bradavica);
• ondansetron (lek za sprečavanje mučnine i povraćanja);
• inhibitori proteaze (koristi se za lečenje virusnih infekcija);
• lekovi koji dovode do indukcije enzima jetre kao što su:

- rifampicin (koristi se za lečenje bakterijskih infekcija);

- fenobarbital, karbamazepin, fenitoin (lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije);   

- kantarion (koristi se za lečenje blage depresije);

- kortikosteroidi (koriste se za lečenje zapaljenja).

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na krvne ćelije i/ili imunitet:

• ACE inhibitori (koriste se za lečenje visokog krvnog pritiska);
• natalizumab (koristi se za lečenje multiple skleroze);
• paklitaksel (lek koji se koristi za lečenje raka);
• tiazidni diuretici (lekovi koji se koriste za lečenje visokog krvnog pritiska i zadržavanja tečnosti);
• zidovudin (koristi se za lečenje virusnih infekcija).

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na srce:

• antraciklini kao što su bleomicin, doksorubicin ili epirubicin (lekovi koji se koriste za lečenje raka);
• citarabin, pentostatin, trastuzumab (lekovi koji se koriste za lečenje raka);
• zračenje srčane regije.

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na pluća:

• amjodaron (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma);
• G-CSF, GM-CSF (koriste se za povećanje broja belih krvnih zrnaca nakon hemioterapije).

Sledeći lekovi mogu da povećaju toksično dejstvo ciklofosfamida na bubrege:

• amfotericin B (lek koji se koristi za lečenje gljivičnih infekcija);
• indometacin (lek koji se koristi za lečenje bola i zapaljenja).

Drugi lekovi koji mogu uticati na ciklofosfamid ili ciklofosfamid može uticati na njih su:

• azatioprin (koristi se za sprečavanje odbacivanja transplantata),hidrohlortiazid (lek koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska);
• metronidazol (koristi se za lečenje bakterijskih ili protozoalnih infekcija);
• tamoksifen (koristi se za lečenje raka dojke);
• bupropion (lek koji se koristi kao pomoć pri prestanku pušenja),kumarini kao što je varfarin (koriste se za razređivanje krvi);
• ciklosporin (koristi se za smanjenje aktivnosti imunskog sistema),lekovi miorelaksantnog dejstva, uključujući sukcinilholin (koriste se za opuštanje mišića tokom medicinskih postupaka);
• digoksin, beta-acetildigoksin (koriste se za lečenje srčanih oboljenja),vakcine;
• sulfonilurea (ako se koristi istovremeno sa ciklofosfamidom, koncentracije šećera u krvi se mogu smanjiti);
• verapamil (koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska, angine pektoris ili poremećaja srčanog ritma).
• etanercept (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa).

Nemojte konzumirati alkoholna pića, grejpfrut ili sok od grejpfruta tokom lečenja ciklofosfamidom zbog mogućnosti smanjene efikasnosti ciklofosfamida. Uzimanje alkohola može pojačati mučninu i povraćanje izazvanu primenom ciklofosfamida.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek. 

Trudnoća

Ciklofosfamid može da ima genotoksično dejstvo. Zbog toga, ciklofosfamid ne treba koristiti tokom trudnoće.

Ako se lečenje ciklofosfamidom primeni da bi se spasao život trudnice, neophodno je savetovanje o mogućem štetnom dejstvu na plod. 

Žene ne treba da zatrudne tokom i 6 meseci posle lečenja ciklofosfamidom. Ako zatrudnite tokom lečenja potrebno je genetsko savetovanje. 

Dojenje

Ciklofosfamid se izlučuje u majčino mleko, dojenje nije dozvoljeno tokom lečenja ovim lekom. 

Plodnost

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu treba da preduzmu odgovarajuće mere kontracepcije u toku terapije i nakon najmanje 6 meseci.

Za informacije o mutagenosti i uticaju na plodnost, videti odeljak Upozorenja i mere opreza.

Lek Endoxan može smanjiti sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vaš lekar će odlučiti da li je za Vas sigurno da to radite. Ovo se posebno odnosi na primenu sa alkoholom.

Lek Endoxan će vam dati lekar ili medicinska sestra koji imaju iskustvo u primeni hemioterapije. Ovaj lek se primenjuje intravenski.

• Uobičajeno se lek dodaje u veliku kesu rastvora i sporo ubrizgava u venu (putem infuzije). Za ovo se koristi vena na ruci, na nadlanici ili velika vena ispod vaše ključne kosti. U zavisnosti od doze, primena leka obično traje od 30 minuta do 2 sata.
• Lek Endoxan se često primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima protiv raka ili sa terapijom zračenjem (radioterapija).

Uobičajena doza

• Vaš lekar će odlučiti koja doza leka Vam je potrebna i kada treba da je primite.
• Vaša doza zavisi od različitih faktora: 

- od vrste bolesti koju imate;

- od telesne visine i telesne mase;

- od opšeg stanja;

- od toga da li istovremeno primate druge lekove za lečenje raka ili radioterapiju,

- od pojave neželjenih dejstava.

Lek Endoxan se uobičajeno primenjuje u više terapijskih ciklusa. Nakon svakog ciklusa sledi pauza u terapiji (tokom koje ne primate lek), pre nego što nastavite sa narednim terapijskim ciklusom. 

Pre, tokom i posle primene leka Endoxan važno je unositi obilne količine tečnosti. Savetuje se da se ovaj lek primenjuje ujutru.

Veoma je važno je da se antiemetici (lekovi protiv povraćanja) daju u prikladno vreme i da  se uredno održava oralna higijena.

S obzirom da ćete ovaj lek primati pod strogim nadzorom lekara, malo je verovatno da ćete primiti više leka nego što treba. Međutim, ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo nakon primene ciklofosfamida odmah se javite lekaru ili hitnoj službi najbliže bolnice. Možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć. 

Simptomi predoziranja ciklofosfamidom uključuju neželjena dejstva navedena u odeljku Moguća neželjena dejstva. 

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru, ako se kod Vas pojavi neko od sledećih ozbiljnih neželjenih  dejstava: 

• Alergijske reakcije čiji znaci mogu biti skraćenje daha, otežano disanje, osip, svrab ili oticanje lica i usana.
• Stvaranje podliva bez prethodne povrede ili krvarenje iz desni. To bi moglo ukazivati na suviše nisku vrednost trombocita u Vašoj krvi.
• Snižena vrednost belih krvni zrnaca - Vaš lekar će ovo redovno proveravati tokom lečenja. Ovde ne mora doći do ispoljavanja simptoma, ali ste podložniji infekcijama. Ako mislite da imate infekciju (povišena temperatura, osećaj hladnoće i drhtavica ili osećaj vreline i znojenje, ili znaci infekcije poput kašljanja ili osećaja žarenja tokom mokrenja), možda ćete morati da se lečite antibioticima, jer je broj belih krvnih zrnaca smanjen.
• Izrazito bledilo, bezvoljnost i zamor. To može ukazivati na smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija). U ovom slučaju se normalno ne zahteva lečenje, jer će Vaš organizam vremenom nadoknaditi crvena krvna zrnca. Ako pak imate tešku anemiju, možda će Vam trebati transfuzija krvi.
• Krv u urinu, bol pri mokrenju ili smanjeno mokrenje.

Ciklofosfamid, takođe može uzrokovati sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• privremeno ili trajno oštećenje koštane srži, što dovodi do smanjenog stvaranja krvnih ćelija (mijelosupresija);
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca (leukocitopenija);
• smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca (neutropenija);
• smanjenje broja krvnih pločica (trombocitopenija);
• nedostatak, smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca (agranulocitoza);
• malokrvnost (anemija);
• smanjenje broja svih krvnih zrnaca (pancitopenija);
• smanjene vrednosti hemoglobina;
• supresija imunskog odgovora;
• gubitak kose (alopecija);
• zapaljenje mokraćne bešike (cistitis);
• mikrohematurija (bez vidljivih znakova prisustva krvi u mokraći);
•  groznica

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije¹;
• povraćanje;
• smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca prouzrokovano hemioterapijom koje može dovesti do infekcije i groznice (neutropenijska groznica);
• poremećaj funkcije jetre;
• zapaljenje mokraćne bešike sa krvarenjem (hemoragijski cistitis, uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom);
• gubitak apetita (anoreksija);
• zapaljenje sluzokože usta (stomatitis);
• proliv (dijareja);
• zatvor;
• mučnina;
• smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca sa produženom groznicom (febrilna neutropenija);
• pojava krvi u urinu;
• poremećaj spermatogeneze;
• jeza;
• opšta slabost (astenija);
• zamor;
• osećaj slabosti;
• zapaljenje sluzokože.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća (pneumonija)²;
• sepsa¹;
• oboljenja perifernih nerava (periferna neuropatija);
• sistemsko oštećenje perifernih nerava (polineuropatija);
• bol u delu koji inerviše nerv (neuralgija);
• reakcije preosetljivosti;
•   gluvoća;
• bolest srčanog mišića (kardiomiopatija);
• zapaljenje srčanog mišića (miokarditis);
• srčana slabost (insuficijencija) (uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom);
• ubrzan rad srca (tahikardija);
• napadi vrućine;
• snižen krvni pritisak;
• poremećaj ovulacije.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• maligno oboljenje krvi (akutna leukemija)³;
• poremećaji srčanog ritma (ventrikularna aritmija uključujući ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju, supraventrikularna aritmija);
• zapaljenje pluća (pneumonitis)⁴;
• smanjeni broj spermatozoida (oligospermija)⁵;
• poremećaji koštane srži povezani sa poremećenim stvaranjem krvi (mijelodisplastični sindrom);
• povećanje vrednosti bilirubina u krvi;
• povećanje vrednosti enzima jetre (AST, ALT, gama GT, alkalna fosfataza);
• sekundarni tumori⁴;
• rak mokraćne bešike;
• rak mokraćovoda;
• gubitak telesne tečnosti (dehidratacija);
• vrtoglavica;
• zamućen vid;
• krvni ugrušci u jetri (venookluzivna bolest jetre)⁴;
• rašireni kožni osip (egzantem);
• zapaljenske reakcije kože (dermatitis);
• obezbojenje dlanova, noktiju i tabana;
• izostanak menstruacije (amenoreja)⁵;
• odsustvo spermatozoida u semenoj tečnosti (azoospermija)⁵;
• bol u grudima.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• cirkulatorni šok uzrokovan bakterijskom infekcijom (septični šok);
• stvaranje krvnih ugrušaka u mnogim malim krvnim sudovima u celom telu (diseminovana intravaskularna koagulacija);
• razgradnja crvenih krvnih zrnaca i oštećenje funkcije bubrega (hemolitički uremijski sindrom);
• visok krvni pritisak (hipertenzija);
• nizak krvni pritisak (hipotenzija);
• teška neželjena reakcija povezana sa progresivnom pojavom plikova i posledičnim odvajananjem kože (toksična epidermalna nekroliza);
• zapaljenje mokraćne bešike sa izmenom tkiva i otvrdnjavanjem bešike (intersticijalno zapaljenje sa fibrozom i sklerozom mokraćne bešike);
• moguće životno ugrožavajuće stanje kada se maligne ćelije ubrzano raspadaju (sindrom lize tumora);
• moguća životno ugrožavajuća reakcija preosetljivosti (anafilaktička/anafilaktoidna reakcija)²;
• moguća životno ugrožavajuća reakcija preosetljivosti imunskog sistema (anafilaktički šok);
• sindrom neadekvatnog lučenja antidiuretskog hormona;
• zadržavanje tečnosti;
• smanjena koncentracija natrijuma u krvi (hiponatremija);
• stanje konfuzije;
• konvulzije;
• oboljenje mozga (encefalopatija);
• peckanje (parestezija);
• promene čula ukusa;
• poremećaji vida;
• konjunktivitis;
• oticanje oka;
• atrijalna fibrilacija;
• srčani zastoj;
• srčani udar (infarkt miokarda);
• zapaljenje srčane ovojnice (perikarditis);
• začepljenje krvnih sudova zbog stvaranja ugrušaka (tromboembolija);
• akutno zapaljenje creva sa krvarenjem (hemoragijski enterokolitis);
• akutno zapaljenje gušterače (akutni pankreatitis);
• nakupljanje tečnosti u trbušnoj šupljini (ascites);
• ulceracije sluzokože;
• gastrointestinalna krvarenja;
• aktivacija virusnog hepatitisa;
• abnormalno uvećanje jetre (hepatomegalija);
• žutica;
• teška alergijska reakcija na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom);
• akutno zapaljenje kože (multiformni eritem);
• suburotelijalno krvarenje;
• otok zida mokraćne bešike;
• bubrežna slabost (insuficijencija);
• povećane vrednosti kreatinina u krvi;
• odumiranje ćelija bubrežnog tubula usled nedostatka kiseonika (tubularna nekroza);
• glavobolja;
• bol;
• insuficijencija više organa;
• zapaljenje vena;
• povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi (hiperurikemija usled sindroma lize tumora).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• rak određene vrste belih krvnih zrnaca (limfom);
• akutna glavobolja, poremećen vid, epileptični napadi i (najčešće) kvalitativna promena svesti (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije);
• zapaljenje vazdušnih kesa u plućima uzrokovano alergijom (alergijski alveolitis);
• zapaljenje slepog creva (apendicitis);
• zapaljenje jetre (hepatitis, uključujući holestatski i citolitički hepatitis);
• oboljenje nedostatka hormona koje se karakteriše ekstremno obimnim izlučivanjem urina (nefrogeni dijabetes insipidus);
• atipične epitelne ćelije mokraćne bešike;
• povećane vrednosti proteina u krvi koji ukazuje na zapaljenjski proces (C-reaktivni protein).
• rak vezivnog tkiva (sarkom);
• napredovanje osnovnih malignih bolesti;
• rak bubrežnih ćelija;
• rak prelaznog epitela bubrežne karlice;
• rak štitaste žlezde;
• karcinogena dejstva na potomstvo;
• značajno smanjenje broja određenih belih krvnih zrnaca (limfopenija);
• smanjenje broja određene vrste belih krvnih zrnaca periferne krvi (granulocitopenija);
• intoksikacija vodom;
• promene u koncentraciji šećera u krvi (povećanje ili smanjenje);
• poremećaj čula ukusa (disgeuzija);
• slabljenje čula ukusa (hipogeuzija);
• poremećaji mozga uzrokovani oboljenjem jetre (hepatična encefalopatija);
• oštećenje kičmene moždine (mijelopatija);
• senzorni poremećaj (dizestezija);
• generalno smanjenje osetljivosti kože na dodir i pritisak (hipoestezija);
• drhtavica (tremor);
• izmenjeno čulo mirisa (parosmija)
• oštećenje nervnog tkiva (neurotoksičnost);
• pojačano stvaranje suza;
• zujanje u ušima (tinitus);
• kardiogeni šok;
• nakupljanje tečnosti u ovojnici koja okružuje srce (perikardijalni izliv/kardijalna tamponada);
• krvarenje iz tkiva srčanog mišića (miokardijalno krvarenje);
• slabost levog srca;
• usporen rad srca (bradikardija);
• poremećaji rada srca (kardijalne aritmije);
• smanjenje ejekcione frakcije;
• produženi QT interval na elektrokardiogramu;
• začepljenje plućne arterije (plućna embolija);
• začepljenje vene (venska tromboza);
• oboljenje krvnih sudova (vaskulitis);
• značajno narušavanje dopremanja krvi (periferna ishemija);
• akutni respiratorni sindrom;
• hronično oboljenje pluća (hronična intersticijalna plućna fibroza);
• nakupljanje tečnosti u plućima (plućni edem)
• visok krvni pritisak u plućnoj cirkulaciji (plućna hipertenzija);
• suženje disajnih puteva (bronhospazam);
• otežano disanje (dispnea);
• nedostatak kiseonika (hipoksija);
• kašalj;
• kijanje;
• nedefinisani funkcionalni poremećaji pluća;
• zapušenost nosa (nazalna kongestija);
• nelagodnost u nosu;
• bol u grlu (orofaringealni bol);
• curenje iz nosa (rinoreja);
• začepljenje plućnih vena (plućna venookluzivna bolest)
• određene forme zapaljenja pluća (obliterativni bronhiolitis, pneumonija u organizaciji);
• abnormalno nakupljanje tečnosti u prostoru između pluća i grudnog koša (pleuralni izliv);
• bol u stomaku;
• zapaljenje parotidne žlezde;
• zapaljenje dela debelog creva (kolitis);
• zapaljenje tankog creva (enteritis);
• zastoj žuči u žučnim putevima (holestaza);
• toksični efekti na epitelijalne ćelije jetre, koji mogu da dovedu do insuficijencije jetre;
• oštećenje delova kože izloženih terapiji zračenjem;
• opekotine izazvane zračenjem;
• svrab (uključujući i svrab usled zapaljenja);
• crvenilo kože;
• osip uzrokovan hemioterapijom (toksični kožni osip);
• kožne reakcije na šakama i stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije);
• koprivnjača;
• plikovi;
• crvenilo kože;
• oticanje lica;
• pojačano znojenje (hiperhidroza);
• otvrdnjavanje i odebljavanje kože ili mukoznih membrana (sklerodermija);
• grčevi mišića;
• bol u mišićima (mialgija);
• bol u zglobovima (artralgija);
• razgradnja mišića (rabdomioliza);
• poremećaji na nivou bubrežnih tubula;
• oboljenje bubrega (toksična nefropatija);
• zapaljenje mokraćne cevi sa krvarenjem (hemoragijski uretritis);
• zapaljenje mokraćne bešike (ulcerativni cistitis);
• kontraktura mokraćne bešike;
• povećane vrednosti uree u krvi;
• prevremeni porođaj;
• neplodnost;
• insuficijencija jajnika;
• osećaj neprijatnosti tokom ovulacije;
• produženi intervali između ciklusa (oligomenoreja);
• smanjenje veličine testisa (atrofija testisa);
• smanjene vrednosti estrogena u krvi;
• povećane vrednosti gonadotropina u krvi;
• intrauterina smrt ploda;
• nakaznosti ploda;
• zaostajanje u rastu ploda;
• karcinogeni efekti na novorođenčad (fetalna toksičnost) (uključujući mijelosupresiju/gastroenteritis);
• reakcije na mestu primene injekcije/infuzije (tromboza, nekroza, zapaljenje, bol, oticanje, eritem);
• nakupljanje tečnosti u organizmu (edem);
• bolest slična gripu;
• nestabilnost opšteg fizičkog stanja;
• produženo zarastanje rana;
• povećane vrednosti laktat-dehidrogenaze u krvi.

1: uključujući druge bakterijske, gljivične, virusne, protozoalne i parazitske reaktivacije latentnih infekcija; uključujući virusni hepatitis, tuberkulozu, JC virus sa progresivnom multifokalnom leukoencefalopatijom (uključujući smrtne ishode), Pneumocystis jiroveci, herpes zoster, Strongyloides, sepsu i septički šok (uključujući smrtni ishod).

2. uključujući smrtni ishod

3: uključujući akutnu mijeloidnu leukemiju i akutnu promijelocitnu leukemiju

4: tokom terapije velikim dozama: veoma često

5: trajno 

Prijavljivanje neželjenih reakcija 

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).