Enzix

Primena enalaprila

• Preosetljivost na enalapril ili neku od pomoćnih supstancu  ili drugeACE inhibitore
• Angioedem povezan sa primenom ACE inhibitora u anamnezi
• Hereditarni ili idiopatski angioedem
• Drugi i treći trimestar trudnoće 
• Istovremena primena sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom funkcijom bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2).

  Primena indapamida

• Preosetljivost na indapamid ili bilo koju drugu supstancu 
• Preosetljivost na druge sulfonamide
• Teška renalna insuficijencija
• Hepatička encefalopatija ili teška hepatička insuficijencija
• Hipokalemija.

Primena enalaprila

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija se retko viđa kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom. Postoji veća verovatnoća javljanja ako već postoji hipovolemija, npr. pri primeni diuretika, kod pacijenata na dijeti sa restrikcijom unosa soli, kod pacijenata na dijalizi, u slučaju dijareje ili povraćanja . Simptomatska hipotenzija se može javiti kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez pridružene renalne insuficijencije. Veći rizik od nastanka imaju pacijenti sa težim stepenom srčane insuficijencije, što se ogleda u korišćenju velikih doza diuretika Henleove petlje, hiponatrijemiji ili smanjenju renalne funkcije. Kod ovih pacijenata terapiju početi pod medicinskim nadzorom i pacijente pažljivo pratiti pri svakom podešavanju doze enalaprila i/ili diuretika. Isti princip primeniti i kod pacijenata sa ishemičnom bolešću srca ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih ekscesivan pad krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog događaja.

Ako se hipotenzija javi, pacijenta staviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, dati infuziju fiziološkog rastvora. Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za nastavak terapije, koja se bez teškoće može nastaviti kada dođe do porasta krvnog pritiska nakon nadoknade tečnosti.

Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom koji su normo ili hipovolemični, usled primene enalaprila može doći do dodatnog snižavanja krvnog pritiska. Ovo je očekivani događaj i obično ne predstavlja razlog za prekid terapije. Ukoliko hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjivanje doze i/ili povlačenje diuretika i/ili enalaprila iz terapije.

Aortna ili mitralna stenoza/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i druge vazodilatatore, i ACE inhibitore treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa bolestima srčanih zalistakaleve komore i drugim opstrukcijama izlaznog trakta srca i izbegavati u slučaju kardiogenog šoka i hemodinamski značajne opstrukcije.

Renalna insuficijencija

Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina<80 mL/min) početno doziranje enalaprila treba prilagoditi klirensu kreatinina , a zatim prema terapijskom odgovoru pacijenta.Kod ovih pacijenata, kontrola kalijuma i kreatinina predstavlja rutinsku medicinsku proceduru.

Renalna insuficijencija je zapažena pri primeni enalaprila, i to uglavnom kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom ili već postojećim oboljenjem bubrega, uključujući i stenozu renalne arterije. Ako se odmah prepozna i leči na odgovarajući način, renalna insuficijencija povezana sa primenom enalaprila je uglavnom reverzibilna.

Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom koji nisu imali manifestno renalno oboljenje, zapažen je porast vrednostiuree i kreatinina u krvi pri primeni enalaprila zajedno sa diuretikom. U ovakvim situacijama može biti potrebno smanjenje doze enalaprila i/ili prekid primene diuretika. Treba razmotriti postojanje već postojeće stenoze renalne arterije (videti u nastavku odeljak Renovaskularna hipertenzija).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećan rizik od pojave hipotenzije i renalne insuficijencije kada se ACE inhibitori primenjuju kod pacijenata sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili unilateralnom stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega. Gubitak renalne funkcije se može manifestovati samo blagim promenama vrednosti serumskog kreatinina. Kod ovih pacijenata terapiju treba početi pod pažljivim medicinskim nadzorom, uz primenu malih doza, pažljivu titraciju i praćenje renalne funkcije.

Transplantacija bubrega

Nema kliničkog iskustva o primeni enalaprila kod pacijenata sa nedavnom transplantacijom bubrega. Zbog toga se kod ovih pacijenata ne preporučuje primena enalaprila.

Insuficijencija jetre

Retko primena ACE inhibitora može dovesti do sindroma koji se u početku manifestuje pojavom holestatske žutice i hepatitisa, a zatim progredira do fulminantne hepatičke nekroze i,(ponekad) fatalnog ishoda. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije poznat. Pacijentima na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javi žutica ili značajan porast vrednosti hepatičkih enzima treba obustaviti primenu ACE inhibitora i zatim sprovesti medicinsko praćenje pacijenta.

Neutropenija/agranulocitoza

Kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima zapažena je pojava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije. Neutropenija se retko javlja kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom i bez prisustva drugih faktora rizika. Enalapril treba primenjivati posebno oprezno kod pacijenata sa kolagenom vaskularnom bolešću, kod onih koji primaju imunosupresivnu terapiju, terapiju alopurinolom ili prokainamidom, ili kod kojih postoji više precipitirajućih faktora, posebno ako već postoji smanjena renalna funkcija. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije koje u nekoliko slučajeva nisu reagovale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Pri primeni enalaprila kod ovih pacijenata preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijente treba savetovati da lekaru prijave svaki znak infekcije.

Hipersenzitivnost/angioneurotski edem

Kod pacijenata koji se leče ACE inhibitorima, uključujući enalapril, zapažen je angioneurotski edem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa. Može se javiti bilo kada tokom terapije. U tom slučaju primenu enalaprila treba odmah prekinuti i pacijenta pratiti do potpunog povlačenja svih simptoma. Čak i u slučajevima kada se javi samo oticanje jezika, bez respiratornog distresa, može biti potrebna produžena opservacija, s obzirom da terapija antihistaminicima i kortikosteroidima može biti nedovoljna.

Veoma retko zabeležen je fatalan ishod u slučajevima angioedema povezanog sa laringealnim edemom ili edemom jezika. Kod pacijenata kod kojih se javi edem jezika, glotisa ili laringsa, lako dolazi do opstrukcije disajnih puteva, posebno kod onih koji u anamnezi imaju hirurškim zahvat na disajnim putevima. Potrebno je odmah primeniti adekvatnu terapiju koja može uključiti rastvor adrenalina 1:1000 (0,3 mL do 0,5 mL) primenjen subkutano.. i/ili mere za održavanje prohodnosti disajnih puteva.

Pacijenti crne rase na terapiji ACE inhibitorima imaju veću incidencu angioedema od pacijenata drugih rasa. Pacijenti sa angioedemom koji nije povezan sa primenom ACE inhibitora u anamnezi, mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema pri primeni ACE inhibitora.

Anafilaktoidne reakcije tokom desenzitizacije na otrov himenoptera

U retkim slučajevima su se kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima tokom desenzitizacije na otrov himenoptera javljale anafilaktoidne reakcije koje ugrožavaju život. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorima pre svake desenzitizacije.

Anafilaktoidne reakcije tokom LDL afereze

U retkim slučajevima su se kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, tokom LDL afereze dekstran sulfatom javljale anafilaktoidne reakcije koje ugrožavaju život. Ove reakcije su izbegnute privremenim prekidom terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Pacijenti na hemodijalizi

Anafilaktoidne reakcije su zapažene kod pacijenata na dijalizi uz korišćenje visoko propusnih membrana i istovremenoj terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata treba razmotriti korišćenje druge vrste dijaliznih membrana ili druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Hipoglikemija

Pacijente sa dijabetesom na terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom koji počinju terapiju ACE inhibitorima treba upozoriti na pojavu hipoglikemije, posebno tokom prvog meseca kombinovane primene 

Kašalj

Pri primeni ACE inhibitora javlja se kašalj. Karakteristično, kašalj je neproduktivan, perzistentan i povlači se nakon prekida terapije. Kašalj indukovan ACE inhibitorima treba razmotriti kao deo diferencijalne dijagnoze kašlja.

Hirurški zahvati/anestezija

Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima ili tokom anestezije agensima koji izazivaju hipotenziju, enalapril blokira formiranje angiotenzina II nakon kompenzatornog oslobađanja renina. Ako nastane hipotenzija i smatra se da je izazvana ovim mehanizmom, može biti korigovana povećanjem volumena.

Hiperkalemija

Zapažen je porast vrednosti kalijuma u serumu kod nekih pacijenata na terapiji ACE inhibitorima, uključujući enalapril. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije su renalna insuficijencija, pogoršanje renalne funkcije (> 70 godina), dijabetes melitus, dehidratacija, akutna srčana dekompenzacija, metabolička acidoza i istovremena upotreba diuretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid) ili preparata za nadoknadu kalijuma ili supstituenti soli koji sadrže kalijum ili primena drugih lekova koji su povezani sa porastom serumskog kalijuma (npr. heparin). Primena preparata za nadoknadu kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili drugih supstituenata soli koji sadrže kalijum kod pacijenata sa smanjenom renalnom funkcijom mogu dovesti do značajnog porasta kalijuma u serumu. Hiperkalemija može izazvati teške, nekada fatalne aritmije. Ako se istovremena primena enalaprila i neke od navedenih supstanci smatra potrebnom, treba ih koristiti uz oprez i uz često merenje kalijuma u serumu 

Litijum

Ne preporučuje se istovremena primena enalaprila i litijuma 

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik za nastanak hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS koja se postiže istovremenom primenom ovih lekova se ne preporučuje.

Ako je dvostruka blokada RAAS apsolutno neophodna, mora se sprovoditi isključivo pod nadzorom lekara specijaliste uz praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II se ne sme primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primena kod dece

Postoji ograničeno iskustvo o efikasnosti i bezbednosti primene enalaprila kod hipertenzivne dece starije od 6 godina, dok ne postoje klinička iskustva u pogledu drugih indikacija.. Postoje ograničeni podaci o farmakokinetici kod dece starije od 2 meseca. Enalapril se kod dece ne preporučuje za druge indikacije osim za hipertenziju. Ne preporučuje se primena enalaprila kod novorođenčadi i dece sa glomerularnom filtracijom manjom od 30 mL/min/1,73 m2, s obzirom da nema dostupnih podataka 

Trudnoća

Tokom trudnoće ne treba započinjati terapiju ACE inhibitorima. Ukoliko nastavak terapije ACE inhibitorima nije neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba uvesti alternativne antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil u trudnoći već utvrđen. Kada se trudnoća ustanovi, primenu, ACE inhibitora treba odmah obustaviti i primeniti odgovarajuću alternativnu terapiju .

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, i enalapril je manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod ljudi crne rase nego kod drugih rasa, verovatno zbog veće prevalence stanja sa niskim nivoom renina kod hipertenzivne populacije crne rase.

Laktoza

Tablete enalaprila sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Primena indapamida

Posebna upozorenja

Kada je funkcija jetre oštećena, primena diuretika sličnih tiazidima može izazvati hepatičku encefalopatiju, posebno u slučaju elektrolitnog disbalansa. Ako se ovo dogodi primena diuretika mora biti odmah obustavljena.

Fotosenzitivnost

Zapažena je pojava fotosenzitivnosti pri primeni tiazida i diuretika sličnih tiazidima . Ukoliko se fotosenzitivne reakcije jave u toku lečenja, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita delova tela koji su izloženi sunčevoj svetlosti ili veštačkom UVA zračenju.

Pomoćne supstance u sastavu leka

Film tablete indapamida sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Posebne mere opreza Voda i elektroliti

• Nivo natrijuma u plazmi

  Koncentraciju natrijuma u plazmi treba izmeriti pre početka terapije i zatim redovno kontrolisati. Primena bilo kog diuretika može izazvati hiponatrijemiju sa veoma ozbiljnim posledicama. Pad koncentracije natrijuma u plazmi u početku može biti asimptomatski, stoga je neophodno redovno praćenje koje treba još češće sprovoditi kod starijih pacijenata i pacijenata sa cirozom jetre .

• Nivo kalijuma u plazmi

Primena tiazida i srodnih diuretika nosi rizik od smanjenja koncentracije kalijuma u krvi i nastanka hipokalemije. Nastanak hipokalemije (<3,4 mmol/L) mora biti sprečen kod visokorizičnih pacijenata, npr. starijih, pothranjenih i/ili pacijenata kod kojih se primenjuje više lekova istovremeno,pacijenata sa cirozom koji imaju edem i ascites, pacijenata sa koronarnom bolešću i srčanom insuficijencijom. U ovim slučajevima hipokalemija povećava kardiotoksičnost preparata digitalisa i rizik od nastanka aritmija.

Pacijenti sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bez obzira na to da li je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i bradikardija, je tada predisponirajući faktor za nastanak ozbiljnih aritmija, posebno potencijalno fatalne torsades de pointes.

U svim gore navedenim situacijama je potrebno češće praćenje vrednosti kalijuma u plazmi... Koncentraciju kalijuma u plazmi treba izmeriti u toku prve nedelje nakon početka terapije.

Otkrivenu hipokalijemiju je potrebno korigovati.

- Nivo kalcijuma u plazmi

Tiazidi i srodni diuretici mogu smanjiti ekskreciju kalcijuma putem urina i izazvati blag i prolazan porast kalcijuma u plazmi. Manifestna hiperkalcijemija može nastati usled već postojećeg neprepoznatog hiperparatireoidizma.

Terapiju treba prekinuti pre ispitivanja funkcije paratireoidne žlezde.

Glukoza

Praćenje glikemije je važno kod dijabetičara, posebno kada je prisutna i hipokalemija.

Mokraćna kiselina

Kod hiperurikemičnih pacijenata se povećava mogućnost za pojavu napada gihta.

Renalna funkcija i diuretici

Tiazidi i srodni diuretici su u potpunosti efektivni samo kada je renalna funkcija očuvana ili minimalno smanjena (koncentracija kreatinina u plazmi manja od 25 mg/L, npr. 220 mikromol/L kod odraslih). Kod starijih pacijenata, koncentracija kreatinina u plazmi se mora proceniti u odnosu na godine, telesnu masu i pol.

Hipovolemija, uzrokovana gubitkom vode i natrijuma usled primene diuretika na početku terapije, dovodi do smanjenja glomerularne filtracije. Ovo može izazvati porast uree i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna renalna insuficijencija ne ostavlja posledice kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom, ali može pogoršati već postojeću renalnu insuficijenciju.

Sportisti

Sportistima skrenuti pažnju na to da lek sadrži aktivnu supstancu koja može dati pozitivnu reakciju na doping testu.

Enalapril

Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Klinička ispitivanja su pokazala da je dvostruka blokada RAAS, istovremenom primenom ACE inhibitora sa antagonistom receptora za angiotenzin II ili aliskirenom, povezana sa češćom pojavom neželjenih dejstava kao što su pojava hipotenzije, hiperkalemije i slabljenje bubrežne funkcije (uključujući i akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom samo jednog leka koji deluje na RAAS

Diuretici koji štede kalijum ili sredstva za nadoknadu kalijuma

ACE inhibitori ublažavaju gubitak kalijuma izazvan primenom diuretika. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), lekovi za nadoknadu kalijuma ili soli koje sadrže kalijum mogu dovesti do značajnog porasta koncentracije kalijuma u serumu. Ako je istovremena upotreba indikovana zbog manifestne hipokalemije, treba ih primeniti uz oprez i često kontrolisati kalijum u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)

Prethodna terapija visokim dozama diuretika pre započinjanja terapije enalaprilom može izazvati hipovolemiju i rizik od nastanka hipotenzije. Hipotenzivni efekat može biti smanjen

obustavljanjem primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili soli ili započinjanjem terapije malim dozama enalaprila.

Drugi antihipertenzivi

Istovremena primena ovih lekova može povećati hipotenzivni uticaj enalaprila. Istovremena primena sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima, može dodatno smanjiti krvni pritisak.

Litijum

Pri istovremenoj primeni litijuma sa ACE inhibitorima su zabeleženi reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u krvi i toksičnost. Istovremena primena ACE inhibitora sa tiazidnim diureticima može dodatno povećati koncentraciju litijuma i povećati rizik od toksičnosti litijuma. Ne preporučuje se istovremena primena litijuma sa enalaprilom, izuzev kada se smatra neophodnom, pri čemu je potrebno pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u serumu .

Triciklični antidepresivi/Antipsihotici/Anestetici/Narkotici

Istovremena primena pojedinih anestetika, tricikličnih antidepresiva i antipsihotika sa ACE inhibitorima, može izazvati dodatno sniženje krvnog pritiska .

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2) Dugoročna primena NSAIL, uključujući inhibitore COX-2 može oslabiti antihipertenzivno dejstvo diuretika i drugih antihipertenzivnih lekova. Zbog toga, antihipertenzivno dejstvo antagonista receptora angiotenzina II ili ACE inhibitora može biti oslabljeno nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, uključujući selektivne COX-2 inhibitore.

Istovremena primena NSAIL (uključujući inhibitore COX-2) i antagonista angiotenzin II receptora ili ACE inhibitora ima aditivni uticaj na porast koncentracije kalijuma u serumu , što može dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Ovi efekti su uglavnom reverzibilni. Retko se može javiti akutna renalna insuficijencija, posebno kod pacijenata sa kompromitovanom bubrežnom funkcijom (kao što su stariji pacijenti ili pacijenti sa hipovolemijom, uključujući i one na terapiji diureticima). Zato, ovu kombinaciju lekova sa posebnim oprezom primenjivati kod osoba sa kompromitovanom renalnom funkcijom. Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani uz pažljivo praćenje renalne funkcije nakon započinjanja istovremene terapije a zatim periodično tokom trajanja terapije.

Preparati zlata

Nitritoidne reakcije (simptomi uključuju naglo crvenilo lica, nauzeju, povraćanje i hipotenziju) su retko zapažene kod pacijenata koji istovremeno dobijaju terapiju injekcijama zlatom (natrijum aurotiomalat) i ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivne efekte ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetika (insulin, oralni antidijabetici) može pojačati uticaj na sniženje glukoze u krvi sa rizikom od nastanka hipoglikemije. Ovaj fenomen se uglavnom javlja tokom prvih nedelja istovremene primene ovih lekova (ACE inhibitora i antidijabetika) i kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom .

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni efekat ACE inhibitora.

Acetilsalicilna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Istovremena primena enalaprila sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima je bezbedna.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su rađene samo kod odraslih.

Indapamid Istovremena primena indapamida se ne preporučuje sa litijumom

Istovremena primena litijuma i indapamida dovodi do porasta koncentracije litijuma u plazmi sa simptomima predoziranja, kao i kod režima ishrane bez unosa soli (smanjena ekskrecija litijuma putem urina). Međutim, ako se primena diuretika smatra neophodnom, potrebno je pažljivo praćenje koncentracije litijuma u plazmi i prilagođavanje doze.

Istovremena primena uz oprez

Lekovi koji indukuju pojavu torsades de pointes:

• antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid)
• antiaritmici klase III (amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
• neki antipsihotici:
  • fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin)
  • benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid)
  • butirofenoni (droperidol, haloperidol)
    • ostali: bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin, vinkamin i.v.

    Postoji povećan rizik od nastanka ventrikularnih aritmija, posebno torsades de pointes (hipokalijemija je faktor rizika).

    Pratiti eventualnu pojavu hipokalemije i korigovati je pre uvođenja neke od navedenih kombinacija. Takođe, potrebno je praćenje kliničke slike, elektrolita i EKG-a.

    Preporučuje se korišćenje preparata koji ne izazivaju torsades de pointes u prisustvu hipokalijemije.

    NSAIL (sistemska primena, uključujući selektivne inhibitore COX-2, visoke doze salicilne kiseline (≥3 g/dan))

    Moguće je smanjenje antihipertenzivnog delovanja indapamida.

    Postoji rizik od nastanka akutne renalne insuficijencije kod dehidriranih pacijenata (smanjena glomerularna filtracija). Potrebno je pacijenta hidrirati i pratiti renalnu funkciju na početku terapije.

    ACE inhibitori

    Postoji rizik od nastanka nagle hipotenzije i/ili akutne renalne insuficijencije kada se terapija ACE inhibitorima započinje u prisustvu već postojeće hiponatrijemije (posebno kod pacijenata sa stenozom renalne arterije).

    Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih je prethodna terapija diureticima izazvala hiponatrijemiju, neophodno je:

    • ili prekinuti terapiju diureticima 3 dana pre početka terapije ACE inhibitorima, i zatim ponovno uvesti diuretike, ako je neophodno ili
    • primeniti manje početne doze ACE inhibitora i povećavati ih postepeno.

    Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom terapiju početi malim dozama ACE inhibitora, po mogućstvu nakon smanjenja doze konkomitantnim diuretikom.

    Kod svih pacijenata je potrebno pratiti renalnu funkciju (kreatinin u plazmi) tokom prvih nedelja terapije ACE inhibitorima.

    Ostali preparati koji izazivaju hipokalemiju: amfotericin B (i.v), gluko- i mineralokortikoidi (sistemska primena), tetrakosaktid, stimulišući laksativi

    Postoji povećan rizik od nastanka hipokalemije (aditivni efekat). Pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i korigovati hipokalemiju ako je potrebno, posebno u slučaju istovremene primene sa digitalisom.

    Preporučuje se upotreba ne stimulišućih laksativa.

    Baklofen

    Istovremena primena pojačava antihipertenzivni efekat. Preporučuje se hidriranje pacijenta i praćenje renalne funkcije na početku terapije.

    Preparati digitalisa

    Hipokalemija pogoduje pojavi toksičnih efekata digitalisa. Potrebno je praćenje koncentracije kalijuma u plazmi i EKG-a i, po potrebi, prilagođavanje terapije.

    Istovremena primena koju treba razmotriti

    Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren):

    Iako je kombinovana primena korisna kod nekih pacijenata, može se javiti hipokalemija ili hiperkalemija (posebno kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti kalijum u plazmi i EKG, i ako je neophodno, razmotriti dalju primenu.

    Metformin

    Postoji povećan rizik od pojave laktoacidoze pri primeni metformina, usled mogućnosti nastanka funkcionalne renalne insuficijencije povezane sa primenom diuretika, posebno diuretika Henleove petlje. Ne primenjivati metformin kada kreatinin u plazmi prelazi 15 mg/L (135 mikromol/L) kod muškaraca i 12 mg/L (110 µmol/L) kod žena.

    Jodna kontrastna sredstva

    U slučaju dehidratacije izazvane diureticima postoji povećan rizik od nastanka akutne renalne insuficijencije, posebno kada se primenjuju velike doze jodnih kontrastnih sredstava.

    Pre primene kontrastnog sredstva sa jodom potrebna je rehidracija pacijenta.

    Antidepresivi slični imipraminu, neuroleptici

    Dolazi do pojačanja antihipertenzivnog dejstva indapamida i povećanog rizika od nastanka ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).

    Kalcijum (soli)

    Postoji rizik od nastanka hiperkalcijemije usled smanjeng izlučivanja kalcijuma putem urina.

    Ciklosporin, takrolimus

    Prisutan je rizik od porasta koncentracije kreatinina u plazmi, bez promena u koncentraciji ciklosporina, čak i u odsustvu dehidratacije i hiponatrijemije.

    Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena)

    Dolazi do smanjenja antihipertenzivnog efekta usled zadržavanja vode i soli izazvanih primenom kortikosteroida.

Trudnoća

Enalapril

Primena ACE inhibitora se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće , a kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra 

Epidemiološki dokazi koji se tiču teratogenog dejstva ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće, nisu konačni; međutim, ne može se isključiti mali porast rizika. Kod pacijentkinja koje planiraju trudnoću treba preći na alternativne antihipertenzivne lekove čiji je bezbednosni profil u trudnoći potvrđen, sem u slučajevima kada se terapija ACE inhibitorima smatra neophodnom. Odmah po utvrđivanju trudnoće, terapiju ACE inhibitorima treba prekinuti i započeti sa odgovarajućom alternativnom terapijom.

Terapija ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra izaziva fetotoksične efekte (smanjenu renalnu funkciju, oligohidramnion, kasnu osifikaciju kostiju lobanje) i neonatalnu toksičnost (renalnu insuficijenciju, hipotenziju, hiperkalemiju) . Zableženi su slučajevi oligohidramniona kod majki, što verovatno predstavlja smanjenje bubrežne funkcije, a rezultiralo je pojavom zgrčenih ekstremiteta, kraniofacijalnih deformiteta i hipoplastičnog razvoja pluća.

Indapamid

Opšte je pravilo da se primena diuretika, uključujući indapamid, izbegava u trudnoći i da se diuretici nikada ne koriste za lečenje fizioloških edema u trudnoći. Diuretici mogu izazvati fetoplacentarnu ishemiju sa rizikom od usporavanja fetalnog rasta.

Dojenje

Enalapril

Ograničeni farmakokinetički podaci govore o veoma niskoj koncentraciji enalaprila u mleku . Iako ove koncentracije nisu klinički značajne, primena enalaprila kod žena koje doje se ne preporučuje ako je dete rođeno pre termina i u toku prvih nekoliko nedelja posle porođaja zbog mogućeg rizika od nastanka kardiovaskularnih i renalnih neželjenih dejstava, i zbog nedovoljnog kliničkog iskustva. Primena enalaprila za vreme dojenja starije odojčadi smatra se opravdanom samo ukoliko je neophodna za majku, pri čemu dete treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave neželjenih reakcija.

Indapamid

S obzirom da se indapamid izlučuje u humano mleko, ne preporučuje se njegova primena tokom dojenja.

Enalapril

Treba uzeti u obzir da se prilikom primene enalaprila mogu javiti vrtoglavica ili osećaj umora. Stoga se savetuje oprez pri upravljanju motornim vozilom i rukovanju mašinama.

Indapamid

Indapamid ne utiče na sposobnost rasuđivanja, ali se pri njegovoj primeni mogu javiti različite reakcije vezane za pad krvnog pritiska, posebno na početku terapije ili pri uvođenju dodatnog antihipertenzivnog leka, što može uticati na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Enzix tablete i film tablete se primenjuju oralno.

Doziranje podesiti u skladu sa potrebama i kliničkim stanjem svakog pacijenta.

U slučaju da je pacijentu potrebna viša doza enalaprila, pogledati Sažetak karakteristikaleka za preparat Enzix duo i Enzix duo forte.

Doziranje enalaprila kod hipertenzije

Početna doza enalaprila je 5 mg do maksimalnih 20 mg, jednom dnevno, u zavisnosti od stepena hipertenzije i stanja pacijenta. Kod blage hipertenzije, preporučena početna doza je 5 do 10 mg. Kod pacijenata sa izraženom aktivnošću sistema renin-angiotenzin (npr. renovaskularna hipertenzija, deplecija soli i/ili volumena, srčana dekompenzacija ili teški oblik hipertenzije) može se javiti izraženi pad krvnog pritiska nakon primene prve doze. Kod takvih pacijenata se preporučuje početna doza od 5 mg ili niža uz nadzor medicinskog osoblja.

Doziranje indapamida

Uobičajeno doziranje je jedna film tableta koja sadrži 2,5 mg indapamida jednom dnevno, uzeta u jutarnjim časovima. Dejstvo indapamida je progresivno, pa se smanjenje krvnog pritiska može nastaviti i postići maksimalno dejstvo nakon nekoliko meseci od započinjanja primene leka. Doza veća od 2,5 mg na dan se ne preporučuje, jer se ne postiže dodatni antihipertenzivni efekat, a diuretički efekat postaje izraženiji.

Pacijenti sa oštećenjem bubrega 

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega potrebno je primeniti manju dozu enalaprila.

*  Enalapril se tokom dijalize izlučuje iz organizma. Doziranje danima kada se ne vrši dijaliza treba prilagoditi visini krvnog pritiska.

Kod teškog oštećenja bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min), kontraindikovana je upotreba indapamida. Tiazidi i slični diuretici imaju potpunu efektivnost samo kad je bubrežna funkcija očuvana ili samo blago oštećena.

Pacijenti sa oštećenjem jetre

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre kontraindikovana je primena indapamida.

Stariji pacijenti

Dozu enalaprila potrebno je prilagoditi smanjenoj bubrežnoj funkciji kod ovih pacijenata. Indapamid se može primenjivati kod starijih pacijenta čija je bubrežna funkcija normalna ili blago smanjena.

Postoje ograničena klinička iskustva u primeni enalaprila u populaciji pedijatrijskih pacijenata sa hipertenzijom, dok o primeni indapamida nema odgovarajućih podataka o bezbednosti i efikasnosti. Stoga se primena leka Enzix ne preporučuje kod dece.

Enalapril

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju kod ljudi. Najizraženiji simptom predoziranja je značajna hipotenzija, koja se javlja 6 sati nakon unosa leka, istovremeno sa pojavom blokade renin-angiotenzin sistema i stuporom. Simptomi koji se mogu javiti pri predoziranju ACE inhibitorima su cirkulatorni šok, poremećaji elektrolita, renalna insuficijencija, hiperventilacija tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica, anksioznost i kašalj. Nakon unosa 300 mg, odnosno 440 mg enalaprila, zapažene su koncentracije u serumu 100, odnosno 200 puta veće od onih nakon unosa terapijskih doza.

Preporučena terapija predoziranja podrazumeva i.v. infuziju fiziološkog rastvora. Ako se javi hipotenzija, pacijenta postaviti u šok položaj. Može biti razmotrena i primena infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako su dostupni. Ako se ingestija dogodila nedavno, primeniti mere za eliminaciju enalapril maleata (npr. povraćanje, gastričnu lavažu, primenu adsorbensa i natrijum sulfat). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom . Pejsmejker je indikovan kod bradikardije rezistentne na terapiju. Neprestano treba pratiti vitalne znake i koncentracije elektrolita i kreatinina u serumu.

Indapamid

Indapamid nije toksičan u dozi do 40 mg, što je 16 puta više od terapijske doze.

Znaci akutnog trovanja su pre svega rezultat poremećaja ravnoteže vode i elektrolita (hiponatrijemija, hipokalemija). Postoji mogućnost pojave nauzeje, povraćanja, hipotenzije, grčeva, vertiga, pospanosti, konfuzije, poliurije ili oligurije do anurije (usled hipovolemije).

Početne terapijske mere podrazumevaju brzu eliminaciju indapamida gastričnom lavažom i/ili primenom aktivnog uglja, nakon čega je potrebno popraviti disbalans vode i elektrolita, i to u specijalizovanim zdravstvenim ustanovama.

Neželjena dejstva rangirana prema organskom sistemu i učestalosti javljanja mogu biti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), retka (≥1/10 000 i <1/1000), veoma retka (<1/10,000) i nepoznata učestalost (učestalost nije moguće proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Pri primeni enalaprila mogu se javiti sledeće neželjene reakcije

*Stope učestalosti su bile komparabilne sa onima u placebo i aktivnoj kontrolnoj grupi u kliničkim ispitivanjima.

Većina neželjenih dejstava indapamida koja se tiču kliničkih ili laboratorijskih parametara su dozno zavisna. Primena diuretika srodnih tiazidima, uključujući indapamid, izaziva sledeća neželjena dejstva: