Epivir

Kontraindikacije:

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.

Primena leka Epivir se ne preporučuje kao monoterapija.

Oštećenje funkcije bubrega: Kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, krajnje vreme poluživota lamivudina u plazmi je povećano zbog smanjenog klirensa, zbog toga bi trebalo prilagoditi dozu (videti odeljke posvećene doziranju kod dece i odraslh).

Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i nastanka rezistencije u ranom stadijumu kada je lamivudin kombinovan sa tenofovir disoproksil fumaratom i abakavirom, kao i kod primene tenofovir disoproksil fumarata i didanozina kod šeme doziranja jednom dnevno.

Oportunističke infekcije: Kod pacijenata koji dobijaju lek Epivir ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Prema tome, pacijenti bi trebalo da ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju navedenih oboljenja udruženih sa HIV infekcijom.

Prenošenje HIV infekcije: Pacijentima bi trebalo objasniti da nije dokazano da aktuelna antiretrovirusna terapija, uključujući i lek Epivir , sprečava prenošenje HIV infekcije na druge osobe putem seksualnog kontakta ili kontaminacijom krvi. Potrebno je nastaviti sa primenom odgovarajućih mera predostrožnosti.

Pankreatitis: Postoje retki izeštaji o slučajevima pankreatitisa. Međutim, nije jasno da li su ti slučajevi bili posledica antiretrovirusne terapije ili osnovne HIV bolesti. Lečenje lekom Epivir treba prekinuti ukoliko dođe do pojave kliničkih simptoma, znakova ili laboratorijskih abnormalnosti koje bi ukazivali na pojavu pankreatitisa.

Laktatna acidoza: Laktatna acidoza, obično udružena sa hepatomegalijom i steatozom jetre, registrovana je prilikom primene nukleozidnih analoga. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) obuhvataju benigne digestivne simptome (mučnina, povraćanje i abdominalni bol), nespecifičnu malaksalost, gubitak apetita, gubitak telesne mase, respiratorne simptome (brzo i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motornu slabost).

Laktatna acidoza se karakteriše visokom smrtnošću i može biti udružena sa pankreatitisom, insuficijencijom jetre ili insuficijencijom bubrega.

Laktatna acidoza se obično javlja nakon prvih nekoliko meseci lečenja.

Lečenje nukleozidnim analozima bi trebalo prekinuti u uslovima simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke/laktatne acidoze, progresivne hepatomegalije ili rapidnog povećanja nivoa aminotransferaze.

Savetuje se oprez prilikom primene nukleozidnih analoga bilo kom pacijentu (a naročito gojaznim ženama) sa hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim faktorima rizika za nastanak oboljenje jetre i steatoze jetre (uključujući izvesne lekove i alkohol). Pacijenti istovremeno inficirani hepatitisom C, koji se leče alfa- interferonom i ribavirinom mogu predstavljati poseban rizik.

Potrebno je pažljivo pratiti stanje pacijenata kod kojih postoji povišen rizik.

Disfunkcija mitohondrija: Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u uslovima in-vitro i in-vivo uzrokuju različiti stepen oštećenja mitohondrija. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV-negativne odojčadi izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim analozima. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često prolaznog karaktera. Prijavljeni su pojedini neurološki poremećaji koji se kasnije ispoljavaju (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada nije poznato da li su navedeni neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog karaktera. Stanje svakog deteta izloženog in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, čak i HIV-negativne dece, trebalo bi pratiti klinički i laboratorijski i pažljivo ispitivati u pogledu moguće mitohondrijalne disfunkcije, u slučaju pojave relevantnih simptoma ili znakova. Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu primene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja vertikalne transmisije HIV infekcije.

Lipodistrofija: Primena kombinovane antiretrovirusne terapije udružena je sa preraspodelom telesnog masnog tkiva (lipodistrofija) kod pacijenata inficiranih HIV-om. Dugoročne posledice navedene pojave za sada nisu poznate. Saznanja o mehanizmu nastanka nisu potpuna. Postavljena je hipoteza o postojanju veze između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaze (PI) i lipoatrofije i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI). Povišen rizik od lipodistrofije udružen je sa postojanjem individualnih faktora kao što je starije životno doba, kao i faktorima vezanim za terapiju, kao što je duže trajanje primene antiretrovirusne terapije i udruženi metabolički poremećaji. Klinička ispitivanja bi trebalo da obuhvate procenu fizičkih znakova redistribucije masti. Trebalo bi obratiti pažnju na određivanje serumskih lipida na prazan želudac, kao i nivoa glukoze u krvi. Poremećaje lipida bi trebalo lečiti u skladu sa kliničkim indikacijama (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Sindrom imune reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja, ili pogoršanja simptoma. U tipičnim slučajevima se navedene reakcije zapažaju u intervalu od prvih nekoliko nedelja ili meseci nakon otpočinjanja primene KART. Značajni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i pneumonija izazvana Pneumocystis carinii. Svaki simptom zapaljenja bi trebalo razmotriti i kada je potrebno započeti primenu terapije.

Oboljenje jetre: Ukoliko se lek Epivir koristi istovremeno u terapiji HIV i HBV infekcije, dodatne informacije u vezi sa upotrebom lamivudina u terapiji infekcije virusom hepatitisa B su dostupne u sažetku karakteristika leka Zeffix^®.

Pacijenti oboleli od hroničnog hepatitisa B ili C, lečeni kombinovanom antiretrovirusnom terapijom imaju povećan rizik od teških i potencijalno fatalnih neželjenih dejstava na nivou jetre. U slučaju istovremene antivirusne terapije kod hepatitisa B ili C, molimo takođe pogledati relevantne informacije u vezi sa ovim medicinskim proizvodima.

Ukoliko se primena leka Epivir prekine kod pacijenata istovremeno inficiranih i virusom hepatitisa B, preporučuje se periodično sprovođenje testova funkcije jetre i markera HBV replikacije, pošto prekid primene lamivudina može za posledicu imati akutnu egzacebraciju hepatitisa (videti sažetak karakteristika leka Zeffix^®).

Pacijenti sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i hronični aktivni hepatitis, pokazuju povećanu učestalost nenormalnosti funkcije jetre u toku kombinovane antiretrovirusne terapije, te bi ih trebalo kontrolisati u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi koji govore u prilog pogoršanja oboljenja jetre kod takvih pacijenata, mora se razmotriti prekid ili prestanak lečenja (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Osteonekroza: Iako se smatra da je etiologija multifaktorijelna (uključujući primenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks telesne mase), navode se slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajno izloženim kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Pacijentima bi trebalo savetovati da se obrate lekaru ukoliko osete pojavu tištenja ili bolova u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.   

Lek Epivir ne bi trebalo primenjivati sa bilo kojim medicinskim proizvodom koji sadrži lamivudin ili emtricitabin.

Ispitivanja interakcije sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Verovatnoća pojave metaboličkih interakcija je mala zbog ograničenog metabolizma i vezivanja za belančevine plazme i gotovo potpunog renalnog klirensa.

Primena trimetoprima/sulfametoksazola 160 mg/800 mg ima dovodi do povećanja ekspozicije lamivudinu od 40%, zbog trimetoprimske komponente; sulfometoksazolska komponenta nije stupala u interakciju. Međutim, izuzev ako pacijent ima oštećenje bubrega, nije neophodno podešavanje doze lamivudina (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih). Lamivudin nema uticaja na farmakokinetiku trimetoprima ili sulfametoksazola. Ukoliko je njihova istovremena primena opravdana, pacijente bi trebalo kontrolisati klinički. Istovremenu primenu lamivudina sa visokim dozama kotrimoksazola u cilju lečenja pneumonije izazvane Pneumocystis carinii (PCP) i toksoplazmoze treba izbegavati.

Trebalo bi imati u vidu mogućnost nastanka interakcija sa drugim medicinskim proizvodima primenjenim istovremeno sa lamivudinom, naročito kada je glavni put njihove eliminacije aktivna bubrežna sekrecija putem transportnog sistema organskih katjona, kao što je na primer trimetoprim. Drugi medicinski proizvodi (na primer ranitidin, cimetidin) eliminišu se samo delimično putem ovog mehanizma i nisu pokazali interakciju sa lamivudinom. Nukleozidni analozi (na primer didanozin) kao i zidovudin, ne eliminišu se putem ovog mehanizma, tako da nije verovatno postojanje interakcije sa lamivudinom.

Umereno povećanje C_max (28%) zapaženo je kod zidovudina kada je primenjen istovremeno sa lamivudinom; međutim, ukupna izloženost (PIK) nije bila značajno promenjena. Zidovudin nema dejstva na farmakokinetiku lamivudina.

Metabolizam lamivudina ne uključuje CYP3A, te prema tome nije verovatno da će nastupiti interakcije sa medicinskim proizvodima koji se metabolišu pomoću ovog sistema (na primer PI).

Velika količina podataka, sakupljenih prilikom praćenja trudnica (više od 1000 ishoda kod trudnica koje su bile izložene), ukazuju da ne postoji malformativna toksičnost. Lek Epivir se može koristiti tokom trudnoće, ukoliko postoji klinička potreba.

Kod pacijentkinja koje imaju istovremeno prisutnu infekciju virusom hepatitisa, koje su lečene lamivudinom i kod kojih naknadno dođe do trudnoće, potrebno je razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa po prestanku terapije lamivudinom.

Mitohondrijalna disfunkcija: Za nukleozidne i nukleotidne analoge je pokazano da i u in-vitro i u in-vivo uslovima uzrokuju oštećenje mitohondrija različitog stepena. Postoje prijavljeni slučajevi mitohondrijalne disfunkcije kod odojčadi koja su bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili postnatalno (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Lamivudin se posle oralne primene izlučivao u majčino mleko u sličnim koncentracijama koje se registruju u serumu. Pošto i lamivudin i virus prelaze u majčino mleko, preporučuje se da majke ne doje svoje bebe dok uzimaju lek Epivir . Preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoje bebe ni pod kojim okolnostima, da bi se izbeglo prenošenje HIV.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na upravljanje motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Terapiju treba da otpočne lekar koji ima iskustva u lečenju HIV infekcije. Lek Epivir se može primeniti uz hranu ili nezavisno od nje.

Da bi se osigurala primena celokupne doze leka, tablete je najbolje progutati bez mrvljenja. Za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tabletu, lamivudin je dostupan u obliku oralnog rastvora. Kao alternativa, postoji mogućnost da se smrve tablete leka i dodaju u malu količinu polučvrste hrane ili tečnosti, koju onda odmah treba uneti.

Odrasli i adolescenti (stariji od 12 godina): preporučena doza leka Epivir je 300 mg dnevno. Ova doza se može primeniti bilo kao dva puta dnevno po 150 mg, ili kao 300 mg jednom dnevno (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Tablete leka Epivir od 300mg su adekvatne isključivo za doziranje jednom dnevno.

Pacijenti koji prelaze na doziranje leka jednom dnevno, trebalo bi da primene 150 mg dva puta dnevno i da sledećeg jutra pređu na primenu 300 mg jednom dnevno. U slučajevima u kojima se prednost daje terapijskoj šemi sa primenom doze uveče, lek Epivir bi trebalo primeniti u dozi od 150 mg samo prvog jutra, a nakon toga uveče primeniti 300mg leka. Ukoliko se pacijenti vraćaju na doziranje dva puta dnevno, potrebno je da završe dnevni tretman i počnu sa 150 mg dva puta dnevno sledećeg jutra.

Oštećenje funkcije bubrega: Koncentracije lamivudina su povećane kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega zbog smanjenog klirensa. Prema tome, kod pacijenata čiji je klirens kreatinina manji od 30 ml/min dozu bi trebalo prilagoditi primenom oralnog rastvora leka Epivir (videti tabele).

Preporuke u pogledu doziranja – Odrasle osobe i adolescenti telesne mase 30kg i više:

Oštećenje funkcije jetre: Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno podešavaje doze kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, osim u slučaju da je isto praćeno oštećenjem funkcije bubrega.

Deca (mlađa od 12. godine života)

S obzirom da primenom ove formulacije leka nije moguće postići precizno doziranje, preporučuje se doziranje leka Epivir u zavisnosti od telesne mase pacijenta. Režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata telesne mase 14kg – 30kg zasnovan je prvenstveno na farmakokinetičkim modelima, podržanim podacima iz kliničkih studija.

Deca telesne mase 30kg i više: primenjuje se doziranje kod odraslih osoba, 150mg dva puta dnevno.

Deca telesne mase između 21 kg i 30kg: preporučena oralna doza leka Epivir jačine 150mg je polovina tablete primenjena ujutru i cela tableta primenjena uveče.

Deca telesne mase 14kg do 21kg: preporučena oralna doza leka Epivir jačine 150mg je polovina tablete sa podeonom crtom primenjena dva puta dnevno.

Lek Epivir je takođe dostupan u obliku oralnog rastvora za decu starosti preko 3 meseca i koja imaju telesnu masu manju od 14kg, ili za pacijente koji nisu u mogućnosti da progutaju tablete.

Deca mlađa od 3 meseca života: Dostupni podaci su ograničeni i nisu dovoljni za davanje specifičnih preporuka za doziranje.

Nema dostupnih podataka o primeni lamivudina kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu pretpostavke da između klirensa kreatinina i klirensa lamivudina kod dece postoji korelacija koja je slična kao i kod odraslih, preporučuje se da se doziranje kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega smanji u skladu sa njihovim klirensom kreatinina u istoj srazmeri kao i kod odraslih.

Preporuke u pogledu doziranja - deca od 3. meseca starosti, i telesne mase ispod 30kg:

Oštećenje funkcije jetre: Podaci dobijeni kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da hepatička disfunkcija ne utiče značajno na farmakokinetiku lamivudina. Na osnovu ovih podataka, nije potrebno podešavaje doze kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, osim u slučaju da je isto praćeno oštećenjem funkcije bubrega.

Primena lamivudina u veoma visokim dozama u okviru akutnih ispitivanja na životinjama nije imala za posledicu bilo kakvu toksičnost za organe. Na raspolaganju su ograničeni podaci u pogledu posledica akutnog uzimanja prekomerne doze kod ljudi. Nije bilo fatalnih ishoda, a pacijenti su se oporavili. Posle takvog predoziranja nisu identifikovani bilo kakvi specifični simptomi ili znaci.

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta bi trebalo kontrolisati i, ukoliko je potrebno, primeniti standardnu simptomatsku terapiju. Pošto se lamivudin može dijalizirati, kontinuirana hemodijaliza se može primeniti u lečenju predoziranja, iako ovo nije ispitivano.

Zabeležena su sledeća neželjena dejstva u toku terapije HIV infekcije lekom Epivir .

Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa primenom terapije, navedene su po telesnim sistemima, klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definisana kao veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10 000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su poređana po opadajućoj težini.

Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Povremena: neutropenija i anemija (i jedna i druga ponekada teške), trombocitopenija

Veoma retka: čista aplazija crvenih krvnih zrnaca

Poremećaji nervnog sistema

Česta: glavobolja, nesanica

Veoma retka: periferna neuropatija (ili parestezije)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Česta: kašalj, nazalni simptomi

Gastrointestinalni poremećaji

Česta: mučnina, povraćanje, abdominalni bolovi ili grčevi, dijareja

Retka: pankreatitis, povećanje nivoa serumske amilaze.

Hepatobilijarni poremećaji

Povremena: prolazno povećanje enzima jetre (AST, ALT).

Retka: hepatitis

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Česta: ospa, alopecija

Retka: Angioedem

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Česta: artralgije, mišićni poremećaji

Retka: rabdomioliza

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene 

Česta: zamor, malaksalost, povišena telesna temperatura

Postoje prijavljeni slučajevi laktatne acidoze kod primene nukleozidnih analoga, koji su ponekad fatalni, i obično udruženi sa teškom hepatomegalijom i steatozom jetre, (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa redistribucijom telesnih masti (lipodistrofija) kod HIV pacijenata, uključujući gubitak perifernog masnog tkiva i masnog tkiva lica, povećanje intraabdominalnog i visceralnog masnog tkiva, hipertrofiju dojki i dorzocervikalnu akumulaciju masnog tkiva ("bafalo torzo").

Kombinovana antiretrovirusna terapija udružena je sa metaboličkim abnormalnostima kao što su hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, rezistencija na insulin, hiperglikemija i hiperlaktatemija (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Kod HIV inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vreme otpočinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći do manifestovanja inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Postoje prijavljeni slučajevi osteonekroze, naročito kod pacijenata sa opšte prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (KART). Učestalost ove manifestacije nije poznata (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).