Firmagon

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci

Dejstvo na QT/QTc interval

Dugotrajna terapija androgenom deprivacijom može produžiti QT interval. U konfirmativnoj studiji koja je poredila Firmagon i leuprorelin, rađeni su periodični (mesečni) EKG snimci; oba leka su pokazala QT/QTc interval koji prelazi 450 milisekunde kod otprilike 20% pacijenata i 500 milisekunde kod 1% pacijenata na degareliksu i 2% na leuporelinu.

Firmagon nije ispitivan kod pacijenata sa istorijom korigovanog QT intervala preko 450 milisekunde, kod pacijenata sa istorijom ili rizikom za torsades de pointes i kod pacijenata koji istovremeno upotrebljavaju lekove koji mogu da produže QT interval. Zbog toga kod ovih pacijenata, odnos koristi i rizika prilikom primene leka Firmagon treba da bude potpuno ispitan (videti delove posvećene interakcijama sa drugim lekovima i mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Detaljna ispitivanja QT intervala su pokazala da nema intrinzičnog dejstva degareliksa na QT/QC interval (vidi deo posvećen mogućim neželjenim reakcijama na lek).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa poznatim ili suspektnim oštećenjem jetre nisu uključeni u dugotrajne kliničke studije sa degareliksom. Zabeležena su blaga, prolazna povećanja vrednosti ALT i AST koja nisu bila praćena porastom bilirubina ili kliničkim simptomima. Kod pacijenata sa poznatim ili potencijalnim oštećenjem funkcije jetre, preporučuje se da se u toku terapije prati funkcija jetre. Farmakokinetika degareliksa je ispitivana posle jedne intravenske primene kod osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega Degareliks nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i zato je potreban oprez.

Preosetljivost

Degareliks nije ispitivan kod pacijenata sa teškom nelečenom astmom, anafilaktičkim reakcijama ili teškom urtikarijom ili angioedemom u istoriji bolesti.

Promene gustine kostiju

U medicinskoj literaturi je zabeležena smanjena gustina kostiju kod muškaraca koji su imali orhiektomiju ili koji su upotrebljavali agoniste GnRH. Može se očekivati da će duži period supresije testosterona kod muškaraca imate uticaj na gustinu kostiju. Gustina kostiju nije bila merena tokom lečenja degareliksom.

Tolerancije glukoze

Smanjenje tolerancije glukoze je zapaženo kod muškaraca koji su imali orhiektomiju ili koji su upotrebljavali agoniste GnRH. Može doći do razvoja ili pogoršanja dijabetesa; zato je kod pacijenata sa dijabetesom potrebna češća kontrola glukoze u krvi prilikom androgene deprivacije. Dejstvo degareliksa na insulin i nivo glukoze nije ispitivan.

Kardiovaskularna oboljenja

Kardiovaskularne bolesti, kao što su moždani udar i infarkt miokarda, zabeleženi su u medicinskoj literaturi kod pacijenata na terapiji androgenom deprivacijom. Stoga treba uzeti u obzir sve kardiovaskularne faktore rizika.

Nisu rađena formalna ispitivanja interakcije lekova sa degareliksom.

S obzirom da terapija androgenom deprivacijom može produžiti QTc interval, potrebno je pažljivo proceniti potrebu za istovremenu primenu degareliksa sa lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval ili lekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (na primer amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, cisaprid, moksifloksacin, antipsihotici, itd. (vidi odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Degareliks nije supstrat za humani CYP450 sistem i nije pokazano da indukuje ili inhibira CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5 u velikoj meri u in vitro uslovima. Zbog toga, klinički značajne farmakokinetičke interakcije lekova koji se metabolišu pomoću ovih izoenzimima nisu verovatne.

Trudnoća i dojenje

Ne postoji relevantna indikacija za upotrebu leka Firmagon kod žena.

Plodnost:

Firmagon može inhibirati plodnost kod muškaraca sve dok traje supresija testosterona.

Lek Firmagon nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Malaksalost i vrtoglavica su česta neželjena dejstva koja mogu uticati na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Doziranje

Prvu dozu održavanja treba dati mesec dana posle inicijalne doze.

Terapijski efekat degareliksa treba pratiti na osnovu kliničkih parametara i prostata specifičnog antigena (engl. prostate specific antigen - PSA) u serumu. Kliničke studije su pokazale da se supresija testosterona (T) javlja odmah po primeni početne doze, tako da kod 96% pacijenata koncentracije testosterona u plazmi odgovaraju koncentracijama kod medicinske kastracije (T≤0,5 nanograma/mL) posle tri dana, a kod 100% pacijenata posle mesec dana.

Dugotrajno lečenje dozom održavanja u trajanju do godinu dana pokazuje da 97% pacijenata ima ravnomernu supresiju testosterona (T ≤ 0,5 nanograma/mL).

U slučaju suboptimalnog kliničkog odgovora pacijenta, treba potvrditi da su serumske koncentracije testosterona dovoljno suprimirane.

Pošto degareliks ne izaziva naglo lučenje testosterona nije potrebno dodavati anti-androgene kao dodatnu zaštitu od takvog lučenja na početku terapije.

Specijalne populacije pacijenata

Stariji pacijenti ili pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega:

Nema potrebe za prilagođavanje doze kod starijih ili pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Primena leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega nije ispitivana i zbog toga je potreban oprez kod primene leka (vidi odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Način primene

Firmagon se mora rekonstituisati pre primene.

Lek se primenjuje SAMO supkutano, ne sme se primeniti intravenski. Intramuskularna primena se ne preporučuje jer nije ispitana.

Firmagon se primenjuje kao supkutana injekcija u predelu abdomena. Kao i kod drugih lekova primenjenih supkutanom injekcijom, mesto injekcije treba periodično menjati. Injekcije treba davati u delove tela koji neće biti izložen pritiscima, npr. dalje od mesta gde se vezuje kaiš, dalje od pojasa i ne blizu rebara.

Nema relevantnih indikacija za upotrebu leka Firmagon dece i adolescenata, jer je lek namenjen za lečenje odraslih pacijenata muškog pola sa uznapredovalim hormonski zavisnim karcinomom prostate.

Nema kliničkog iskustva sa efektima akutnog predoziranja lekom degareliks. U slučaju predoziranja pacijenta treba pratiti i primeniti, ako je potrebno odgovarajuću suportivnu terapiju.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće zabeležena neželjena dejstva tokom terapije degareliksom u konfirmativnoj kliničkoj studiji faze III (N = 409) bila su zbog očekivanog fiziološkog efekta supresije testosterona, uključujući napade crvenila i povećanje telesne mase (25% i 7%, pacijenata koji su primali terapiju jednu godinu) ili neželjene reakcije na mestu primene. Prolazna drhtavica, groznica ili oboljenje slično gripu zabeleženi su 1 h posle primene leka (kod 3%, 2% i 1% pacijenata).

Neželjene reakcije na mestu primene su uglavnom bile bol i eritem kod 28% odnosno 17% pacijenata, manje često je zabeležen otok (6%), induracije (4%) i noduli (3%). Ovi događaji su se javili prvenstveno sa primenom početne doze, dok je tokom terapije održavanja sa 80 mg, učestalost ovih događaja na 100 injekcija bila: 3 za bol i <1 za eritem, otok, nodule i induracije. Prijavljeni događaji su uglavnom prolaznog karaktera, blagog do umerenog intenziteta i doveli su do vrlo retkog prekida terapije (<1%). Ozbiljne neželjene reakcije na mestu primene, poput infekcije, apscesa ili nekroze mesta primene, koje bi mogle zahtevati hirurško lečenje ili drenažu su prijavljivane veoma retko.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenih dejstava navedenih u nastavku je definisana korišćenjem sledeće konvencije: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do <1/1000) i veoma retka (<1/10000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija kod 1259 pacijenata lečenih ukupno 1781 pacijent/godina (faza II i III kliničke studije) i nakon stavljanja leka u promet.

* Poznate fiziološke posledice supresije testosterone

Opis odabranih neželjenih reakcija

Promene laboratorijskih parametara

Promene laboratorijskih vrednosti koje su zabeležene tokom jedne godine lečenja u konfirmativnoj studiji III faze (N = 409) bile su u istom opsegu za degareliks i GnRH agonist - (leuprorelin) koji se koristio kao komparator. Posle primene oba leka, izrazito abnormalne (> 3* ULN) vrednosti transaminaza jetre (ALT, AST i GGT) zabeležene su kod 2-6% pacijenata sa normalnim vrednostima pre tretmana. Posle terapije sa oba leka, značajno smanjenje hematoloških vrednosti, hematokrita (≤0,37) i hemoglobina (≤115 g/L) je zabeležen kod 40% odnosno 13-15% pacijenata koji su pre terapije imali normalne vrednosti. Nije poznato koliko je ovakvo smanjenje hematoloških vrednosti posledica karcinoma prostate, a u kojoj meri je to posledica terapije androgenom deprivacijom. Izrazito abnormalne vrednosti kalijuma (≥5,8 milimola/L), kreatinina (≥177 mikromola/L) i BUN (≥10,7 milimola/L) su zabeležene kod pacijenata sa normalnim vrednostima pre započinjanja terapije, i to kod 6%, 2% i 15% pacijenata lečenih degareliksom i 3%, 2% i 14% pacijenata lečenih leuprorelinom.

Promene u EKG-u

Promene u EKG-u koje su zabeležene tokom jedne godine lečenja u konfirmativnoj kliničkoj studiji faze III (N = 409), bile su u istom opsegu za degareliks i GnRH agonist - leuprorelin, koji se koristio kao komparator. Tri (<1%) od 409 pacijenata u degareliks grupi i četiri (2%) od 201 pacijenata u leuprorelin

7.5 mg grupi, imala su QTcF ≥ 500 milisekunde. U poređenju sa vrednostima na početku studije, srednja vrednost promene za degareliks je iznosila 12,0 milisekunde, a za leuprorelin 16,7 milisekunde.

Nedostatak intrinzičnog delovanja degareliksa na srčanu repolarizaciju (QTcF), srčanu frekvenciju, AV provodljivost, srčanu depolarizaciju ili morfologiju T ili U talasa potvrđeno je u detaljnom ispitivanju QT intervala na zdravim ispitanicima (N=80) koji su primili i.v. infuziju degareliksa tokom 60 minuta i kod kojih je dostignuta srednja vrednost C_max od 222 nanograma/mL, što je približno 3 do 4 puta više od vrednosti C_max postignute tokom lečenja karcinoma prostate.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).