Fiumin

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu 

Istovremena primena sa donorima NO (npr.amil–nitrit) ili nitratima u bilo kom obliku, zbog hipotenzivnog dejstva nitrata .

Istovremena primena PDE5 inhibitora, uključujući sildenafil, sa stimulatorima guanilat ciklaze, kao što je riociguat, je kontraindikovana jer može potencijalno dovesti do simptomatske hipotenzije 

Istovremena primena sa najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima (npr.,ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) .

Primena leka je kontraindikovana kod pacijenata sa gubitkom vida na jednom oku usled nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije (non–arteritic anterior ischaemic optic neurophaty–NAION), bez obzira da li je ova epizoda udružena sa prethodnom primenom inhibitora fosfodiesteraze 5 (PDE 5) ili ne 

Bezbednost primene sildenafila nije ispitivana u sledećim podgrupama pacijenata i stoga je njegova primena kod tih pacijenata kontraindikovana: teška insuficijencija jetre, skorašnji moždani udar ili infarkt miokarda, teška hipotenzija (arterijski krvni pritisak < 90/50 mm Hg) prilikom uvođenja terapije.

Efikasnost leka Fiumin nije utvrđena kod pacijenata sa teškom plućnom arterijskom hipertenzijom (funkcionalna klasa IV). Ukoliko dođe do pogoršanja kliničke slike, trebalo bi razmotriti terapiju koja se preporučuje kod teškog stadijuma bolesti (npr. epoprostenol). Ravnoteža koristi i rizika nije utvrđena kod pacijenata sa klasom I funkcionalne klasifikacije SZO za plućnu hipertenziju.

Ispitivanja sa sildenafilom su sprovedena kod primarne (idiopatske) plućne arterijske hipertenzije i plućne arterijske hipertenzije (PAH) koja je povezana sa oboljenjem vezivnog tkiva ili sa urođenim srčanim oboljenjem .Ne preporučuje se upotreba sildenafila kod drugih oblika PAH.

U dugoročnom produžetku kliničke studije kod pedijatrijske populacije, zabeležen je povećan broj smrtnih slučajeva kod pacijenata kod kojih je primenjena veća doza od preporučene. Prema tome, ne treba primenjivati doze veće od preporučenih kod pedijatrijske populacije sa PAH

Retinitis pigmentosa

Bezbednost primene sildenafila nije ispitivana kod pacijenata sa naslednim degenerativnim poremećajem mrežnjače kao što je retinitis pigmentosa (manji deo ovih pacijenata ima genetski poremećaj retinalnih fosfodiesteraza), pa se stoga upotreba ovog leka ne preporučuje kod ove grupe pacijenata.

Vazodilatacija

Pre propisivanja sildenafila, lekari treba pažljivo da razmotre da li bi na pacijente sa drugim bolestima moglo štetno uticati blago do srednje vazodilatatorno dejstvo sildenafila, na primer kod pacijenata sa hipotenzijom, kod pacijenata sa smanjenim volumenom tečnosti, teškom opstrukcijom protoka kroz levu komoru ili autonomnom disfunkcijom

Kardiovaskularni faktori rizika

U toku postmarketinškog praćenja sildenafila kod muškaraca sa erektilnom disfunkcijom, zabeleženi su slučajevi ozbiljnih kardiovaskularnih događaja, vremenski povezanih sa primenom sildenafila, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu pektoris, naprasnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemijski napad, hipertenziju i hipotenziju. Kod većine ovih pacijenata, mada ne i kod svih, bili su i ranije prisutni kardiovaskularni faktori rizika. Mnogi opisani događaji odigrali su se tokom ili neposredno posle seksualnog odnosa, a izvestan broj je prijavljen i neposredno posle uzimanja sildenafila i bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ti događaji direktno povezani sa tim ili drugim faktorima.

Prijapizam

Sildenafil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa anatomskom deformacijom penisa (kao što su angulacija, kavernozna fibroza ili Peyronie–va bolest), ili kod pacijenata koji imaju stanja koja predisponiraju prijapizam (npr. anemija srpastih ćelija, multipli mijelom ili leukemija).

Produžene erekcije i prijapizam su prijavljeni primenom sildenafila tokom post-marketinškog praćenja. U slučaje erekcije koja traje duže od 4 sata, pacijent treba odmah da se obrati lekaru. Ukoliko se prijapizam odmah ne leči, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajne impotencije

Vazo-okluzivne krize kod pacijenata sa anemijom srpastih ćelija

Sildenafil ne treba primenjivati kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom koja je posledica anemije srpastih ćelija. U kliničkoj studiji su kod pacijenata koji su uzimali lek sildenafil češće prijavljivani događaji vazo-okluzivnih kriza koji su povezani sa hospitalizacijom nego kod onih pacijenata koji su bili u placebo grupi, što je dovodilo do ranijeg završetka kliničke studije.

Vizuelni događaji

Defekti vida su prijavljeni spontano kod primene sildenafila i drugih PDE5 inhibitora. Slučajevi retkog stanja, nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, prijavljeni su spontano kao i tokom opservacionih studija, a u vezi sa primenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora . U slučaju pojave iznenadnog defekta vida, primenu leka Fiumin treba odmah prekinuti i razmotriti primenu alternativne terapije .

Alfa-blokatori

Savetuje se oprez tokom primene sildenafila kod pacijenata koji se leče alfa blokatorima, jer njihova istovremena primena može izazvati simptomatsku hipotenziju kod osetljivih osoba. Da bi se mogućnost pojave posturalne hipotenzije svela na minimum, pacijenti moraju biti hemodinamski stabilni na terapiji alfa blokatorom pre započinjanja primene sildenafila.Lekari treba da savetuju pacijente kako da postupe u slučaju nastanka simptoma posturalne hipotenzije.

Poremećaji krvarenja

Ispitivanja na humanim trombocitima ukazuju da sildenafil potencira antiagregacijski efekat natrijum–nitroprusida u uslovima in vitro. Ne postoje podaci o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenata sa krvarenjem ili aktivnim peptičkim ulkusom. Stoga se sildenafil može primeniti kod tih pacijenata tek posle pažljive procene odnosa koristi i rizika.

Antagonisti vitamina K

Kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, postoji mogućnost povećanog rizika od krvarenja kada se sildenafil počne primenjivati kod pacijenata koji već́ primaju antagonist vitamina K, naročito kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom koja je nastala zbog oboljenja vezivnog tkiva.

Veno-okluzivna bolest

Nema raspoloživih podataka o sildenafilu kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom koja je povezana sa plućnom veno-okluzivnom bolešću. Međutim, zabeleženi su slučajevi po život opasnog plućnog edema sa primenom vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) koji se primenjuju kod tih pacijenata. Shodno tome, ako se pojave simptomi plućnog edema za vreme primene sildenafila kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom, trebalo bi razmotriti mogućnost postojanja veno-okluzivne bolesti.

Netolerancija na galaktozu

Laktoza monohidrat je prisutna u film omotaču tablete. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajima netolerancije na galaktozu, deficitom laktaze ili malapsorpcijom glukoze–galaktoze ne bi smeli da uzimaju ovaj lek.

Primena sildenafila sa bosentanom

Efikasnost sildenafila kod pacijenata koji su već na terapiji bosentanom nije definitivno dokazana

Istovremena primena sa drugim PDE5 inhibitorima

Kod pacijenata s PAH-omnije se ispitivala bezbednost i efikasnost primene sildenafila primenjenog istovremeno sa drugim PDE5 inhibitorima, uključujući i ostale lekove koji sadrže sildenafil, pa se istovremena primena ne preporučuje 

Efekti drugih lekova na sildenafil

Studije in vitro

Metabolizam sildenafila se primarno odvija putem citohroma P450 (CYP), i to izoforme CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Prema tome, inhibitori ovih izoenzima mogu smanjiti klirens sildenafila, dok induktori ovih izoenzima mogu povećati klirens sildenafila. Za preporuku doziranja, videti odeljke 

Studije in vivo

Ispitivana je istovremena primena sildenafila i intravenskog epoprostenola .

Efikasnost i bezbednost sildenafila pri istovremenoj primeni sa drugim lekovima za plućnu arterijsku hipertenziju (npr. ambrisentan, iloprost) nisu proučavane u kontrolisanim kliničkim studijama. Stoga se preporučuje oprez u slučaju istovremene primene.

Bezbednost i efikasnost sildenafila, kada se istovremeno primenjuje sa drugim PDE5 inhibitorima, nije proučavana kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom .

Analiza podataka populacione farmakokinetike, dobijenih iz kliničkih studija plućne arterijske hipertenzije, ukazuje na smanjenje klirensa sildenafila i/ili povećanje oralne biološke raspoloživosti kada se lek istovremeno primenjuje sa supstratima CYP3A4 i kombinacijom supstrata CYP3A4 i beta-blokatora.To su bili jedini faktori sa statistički značajnim uticajem na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom.Izloženost sildenafilu pacijenata na supstratima CYP3A4 bila je 43%, a na supstratima CYP3A4 u kombinaciji sa beta-blokatorima 66% veća u odnosu na pacijente koji nisu primali ove grupe lekova. Izloženost sildenafilu bila je 5 puta veća kod doze od 80 mg tri puta dnevno u odnosu na izloženost kod doze od 20 mg tri puta dnevno. Ovaj raspon koncentracije obuhvata povećanje izloženosti sildenafilu koje je primećeno u posebno dizajniranim studijama interakcije leka sa inhibitorima CYP3A4 (osim sa najsnažnijim inhibitorima CYP3A4, kao što su ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

Induktori CYP3A4 verovatno imaju značajan uticaj na farmakokinetiku sildenafila kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, što je potvrđeno u in vivo studiji ispitivanja interakcije sa induktorom CYP3A4, bosentanom.

Istovremena primena bosentana (srednje jak induktor CYP3A4, CYP2C9 i moguće CYP2C19) 125 mg dva puta dnevno sa sildenafilom od 80 mg tri puta dnevno (u stanju ravnoteže) tokom 6 dana kod zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem površine ispod krive (PIK) sildenafila za 63%. Populaciona farmakokinetička analiza podataka iz kliničkih ispitivanja sildenafila kod odraslih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom, uključujući dvanaestonedeljnu studiju sa ciljem da se proceni efikasnost i bezbednost oralne primene sildenafila u dozi od 20 mg tri puta dnevno kao dodatak stabilnoj dozi bosentana (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno), ukazuje na smanjenje izloženosti sildenafilu prilikom istovremene primene sa bosentanom u sličnoj meri kao kod zdravih dobrovoljaca 

Efikasnost sildenafila trebalo bi pažljivo pratiti kod pacijenata koji istovremeno koriste snažne induktore CYP3A4 kao što su karbamazepin, fenitoin, fenobarbiton, kantarion i rifampicin.

Istovremena primena inhibitora HIV proteaze ritonavira, veoma snažnog inhibitora P450 (500 mg, dva puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže povisila je maksimalnu koncentraciju sildenafila (Cmax) 300% (4 puta), dok je povećala 1000% (11 puta) vrednost PIK za sildenafil. Posle 24 sata, vrednosti nivoa sildenafila u plazmi su još uvek bile oko 200 ng/mL, u poređenju sa vrednostima od oko 5 ng/mL dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno.Ovo je u skladu sa izraženim efektima ritonavira na veliki broj supstrata za P450. Na osnovu ovih farmakokinetičkih podataka, istovremena primena sildenafila i ritonavira je kontraindikovana kod plućne arterijske hipertenzije.

Istovremena primena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, inhibitora CYP3A4 (1200 mg, tri puta dnevno) i sildenafila (jedna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže povisila je maksimalnu koncentraciju sildenafila (Cmax) za 140%, dok je povećala za 210% vrednost PIK za sildenafil.Sildenafil ne menja farmakokinetiku sakvinavira. Za preporuku doziranja videti odeljak 4.2

Kada je pojedinačna doza sildenafila od 100 mg bila primenjena sa eritromicinom, specifičnim inhibitorom CYP3A4 izoenzima (500 mg, dva puta dnevno, tokom 5 dana), u stanju ravnoteže je sistemska izloženost sildenafilu (PIK) bila veća za 182%.  Kod normalnih zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o dejstvima azitromicina (500 mg na dan, tokom 3 dana) na PIK, Cmax i tmax, konstantu brzine eliminacije ili posledično, poluvreme eliminacije sildenafila i njegovog glavnog metabolita iz cirkulacije. Nije potrebno prilagođavanje doze. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični inhibitor CYP3A4, doveo je do povećanja koncentracije sildenafila u plazmi za 56% kada je istovremeno primenjen sa sildenafilom (50 mg) kod zdravih dobrovoljaca. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Može se očekivati da najsnažniji inhibitori CYP3A4, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju dejstva koja su slična ritonaviru 

Od inhibitora CYP3A4 kao što su klaritromicin, telitromicin i nefazodon očekuje se da imaju delovanje koje je negde između delovanja ritonavira i CYP3A4 inhibitora kao što su sakvinavir ili eritromicin, otprilike sedmostruko povećanje izloženosti.Stoga se preporučuje prilagođavanje doze ukoliko se primenjuju CYP3A4 inhibitori 

Analiza podataka populacione farmakokinetike kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ukazuje da bi istovremena primena beta-blokatora i supstrata CYP3A4 mogla dodatno povećati izloženost sildenafilu u poređenju sa primenom samo supstrata CYP3A4.

Sok od grejpfruta je slabi inhibitor CYP3A4 u zidu creva i može izazvati umereno povećanje koncentracije sildenafila u plazmi. Nije potrebno prilagođavanje doze, ali se ne preporučuje istovremena upotreba sildenafila i soka od grejpfruta.

Pojedinačne doze antacida (magnezijum–hidroksid/aluminijum–hidroksid) nisu uticale na biološku raspoloživost sildenafila.

Istovremena primena oralnih kontraceptiva (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela) nije uticala na farmakokinetiku sildenafila.

Nikorandil je hibridni lek sa svojstvima aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Usled svoje nitratne komponente, ima potencijal za ozbiljne interakcije sa sildenafilom .

Efekti sildenafila na druge lekove

Studije in vitro:

Sildenafil je slab inhibitor sledećih izoformi citohroma P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 µM). Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin i dipiridamol.

Studije in vivo:

Nije bilo značajnih interakcija kod istovremene primene sildenafila (50 mg) i tolbutamida (250 mg) ili varfarina (40 mg), koji se metabolišu putem CYP2C9.

Sildenafil nije imao značajan uticaj na izloženost atorvastatinu (PIK povećan za 11%), što ukazuje da sildenafil nema klinički relevantno dejstvo na CYP3A4.

Nikakve interakcije nisu primećene između sildenafila (100 mg pojedinačna doza) i acenokumarola.

Sildenafil (50 mg) nije doveo do produženja vremena krvarenja izazvanog acetilsalicilnom kiselinom (150 mg).

Sildenafil (50 mg) nije potencirao hipotenzivno dejstvo alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa srednjim vrednostima maksimalne koncentracije alkohola u krvi od 80 mg/dL.

U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, sildenafil (80 mg tri puta dnevno) je u stanju ravnoteže povisio PIK bosentana (125 mg dva puta dnevno) za 50%. Populaciona farmakokinetička analiza podataka dobijenih u studiji kod odraslih pacijenata sa PAH koji su bili na terapiji bosentanom (62,5 mg – 125 mg dva puta dnevno) ukazuje da je obim povećanja PIK bosentana (20%; 95% CI: 9,8 – 30,8) prilikom istovremene primene sildenafila (20 mg tri puta dnevno) u stanju ravnoteže manji nego kod zdravih dobrovoljaca koji su istovremeno primali 80 mg sildenafila tri puta dnevno , što nije statistički značajno.

U specifičnoj studiji interakcije, kada je sildenafil (100 mg) istovremeno primenjen sa amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata, dobijeno je dodatno sniženje sistolnog pritiska u ležećem položaju od 8 mm Hg. Odgovarajuće, dodatno sniženje dijastolnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mm Hg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska bila su slična onim sniženjima dobijenim kada je sildenafil primenjen samostalno kod zdravih dobrovoljaca.

U tri studije specifičnih lek-lek interakcija, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg i 100 mg) primenjeni su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP), koji su bili stabilni na terapiji doksazosinom. U ovoj populaciji pacijenata, zapaženo je dodatno sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mm Hg, 9/5 mm Hg i 8/4 mm Hg, kao i dodatno srednje sniženje pritiska u uspravnom položaju od 6/6 mm Hg, 11/4 mm Hg i 4/5 mm Hg. Kada su doksazosin i sildenafil primenjivani istovremeno kod pacijenata na stabilnoj terapiji doksazosinom, bilo je retkih prijava slučajeva simptomatske posturalne hipotenzije. Ove prijave su uključivale vrtoglavicu i omaglicu, ali ne i sinkopu.

Istovremena primena sildenafila i alfa blokatora može dovesti do simptomatske hipotenzije kod osetljivih pacijenata 

Sildenafil (pojedinačna doza od 100 mg), u stanju ravnoteže, nije uticao na farmakokinetiku inhibitora HIVproteaze, sakvinavira, supstrata/inhibitora CYP3A4.

U skladu sa njegovim poznatim efektima na sistem NO/cGMP , pokazano je da sildenafil potencira hipotenzivna dejstva nitrata, pa je stoga njegova istovremena primena sa donorima NO ili nitratima u bilo kom obliku kontraindikovana .

Riociguat: prekliničke studije su pokazale dodatni efekat na sniženje krvnog pritiska kada se PDE5 inhibitori primenjuju istovremeno sa riociguatom. Pokazano je, u kliničkim studijama, da riociguat pojačava hipotenzivne efekte PDE5 inhibitora. Nije bilo podataka o povoljnom kliničkom efektu ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istovremena primena riociguata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil, je kontraindikovana 

Sildenafil nije imao klinički značajan uticaj na nivo oralnih kontraceptiva u plazmi (30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela).

Pedijatrijska populacija

Studije interakcije lekova su sprovedene samo kod odraslih.

Žene u fertilnom periodu i kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog nedostatka podataka o dejstvu leka Fiumin kod trudnica, ovaj lek se ne preporučuje kod žena u fertilnom periodu osim u slučajevima kada se istovremeno koriste i odgovarajuće kontraceptivne mere.

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi sildenafila kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala direktne ili indirektne štetne posledice na trudnoću i embrionalni/fetalni razvoj. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksičnost u postnatalnom razvoju 

Zbog nedostatka podataka, Fiumin ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako to nije krajnje neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li lek dospeva u mleko dojilja. Fiumin ne treba davati ženama koje doje.

Plodnost

Pretklinički podaci potvrđuju da nema opasnosti za ljude na osnovu konvencionalnih studija plodnosti 

Lek Fiumin ima umeren uticaj na sposobnosti upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Pošto su vrtoglavica i poremećaji vida prijavljeni u kliničkim studijama sa sildenafilom, pacijenti treba da budu svesni mogućih reakcija na lek Fiumin, pre vožnje ili rukovanja mašinama.

Lečenje treba da započne i kontroliše samo lekar koji ima iskustvo u lečenju plućne arterijske hipertenzije. U slučaju pogoršanja kliničkog stanja uprkos lečenju lekom Fiumin, potrebno je razmotriti primenu alternativne terapije.

Doziranje Odrasli

Preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno. Lekar bi trebalo da kaže pacijentu koji je zaboravio da uzme lek Fiumin da uzme dozu što je pre moguće i da nastavi dalje sa uzimanjem normalne doze. Pacijent ne sme da uzima duplu dozu da bi nadoknadio propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 17 godina)

Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 1 do 17 godina sa telesnom masom ≤ 20 kg je 10 mg tri puta dnevno, a za pacijente sa telesnom masom > 20 kg preporučena doza je 20 mg tri puta dnevno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom ne smeju se primenjivati veće doze od preporučenih 

Pacijenti koji uzimaju druge lekove

U principu, svako prilagođavanje doze treba primenjivati samo posle pažljive procene koristi i rizika. Kada se sildenafil istovremeno primenjuje kod pacijenata koji već primaju CYP3A4 inhibitore kao što su eritromicin ili sakvinavir, treba uzeti u obzir smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno. U slučaju istovremene primene sa snažnijim CYP3A4 inhibitorima kao što je klaritromicin, telitromicin i nefazodon preporučuje se smanjenje doze na 20 mg jednom dnevno. Za upotrebu sildenafila sa najsnažnijim CYP3A4 inhibitorima. Prilagođavanje doze sildenafila može biti potrebno kada se istovremeno primenjuje sa CYP3A4 induktorima 

Posebne populacije Stariji(≥ 65godina)

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze. Klinička efikasnost koja se meri kao pređena udaljenost nakon 6 minuta hoda može biti manja kod starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min). Smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno trebalo bi razmotriti nakon pažljive procene koristi i rizika samo ako se terapija dobro ne podnosi.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagođavanje početne doze nije potrebno kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Smanjenje doze na 20 mg dva puta dnevno trebalo bi razmotriti nakon pažljive procene koristi i rizika samo ako se terapija dobro ne podnosi.

Lek Fiumin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C)

Pedijatrijska populacija

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene leka Fiumin kod dece mlađe od 1 godine. Nema raspoloživih podataka.

Prekid lečenja

Ograničeni podaci ukazuju da nagli prekid primene leka Fiumin nije povezan sa povratnim pogoršanjem plućne arterijske hipertenzije. Međutim, da bi se izbegla moguća pojava iznenadnog kliničkog pogoršanja tokom prekida primene leka Fiumin, trebalo bi razmotriti postepeno smanjenje doze.Tokom perioda prekida primene leka preporučuje se pojačan nadzor.

Način primene

Lek Fiumin je samo za oralnu primenu. Tablete bi trebalo uzimati u razmacima od približno 6 do 8 sati, sa ili bez hrane.

U studiji na dobrovoljcima sa primenom pojedinačne doze sildenafila do 800 mg, neželjena dejstva bila su slična onima koja su opisana posle primene manjih doza, ali su njihova incidenca i težina bile povećane.

Incidencija neželjenih dejstava pri pojedinačnoj dozi od 200 mg bila je povećana (glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, kongestija sluzokože nosa i poremećen vid).

U slučaju predoziranja, po potrebi, treba preduzeti opšte potporne medicinske mere. Pošto se sildenafil vezuje za proteine plazme u velikom procentu i ne eliminiše se urinom, ne očekuje se da će renalna dijaliza ubrzati klirens leka.

Sažetak bezbednosnog profila

U pivotalnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju sildenafila kod plućne arterijske hipertenzije, ukupno 207 pacijenata randomizovano je u grupe i lečeno sildenafilom u dozama od 20 mg, 40 mg, ili 80 mg tri puta dnevno, dok je 70 pacijenata randomizovano u placebo grupu. Terapija je trajala 12 nedelja. Ukupna učestalost prekida lečenja sildenafilom u dozama 20 mg, 40 mg, ili 80 mg koje su se uzimale tri puta dnevno bila je, redom, 2,9%, 3,0% i 8,5%, u odnosu na 2,9% u placebo grupi. Od 277 pacijenata u pivotalnoj studiji, 259 je ušlo u dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjene su doze do 80 mg tri puta dnevno (četvorostruka preporučena doza od 20 mg tri puta dnevno) i posle tri godine 87% od 183 pacijenta u studiji primalo je 80 mg sildenafila tri puta dnevno.

U placebo-kontrolisanom ispitivanju primene sildenafila kao pomoćne terapije intravenski datom epoprostenolu u lečenju plućne arterijske hipertenzije, ukupno 134 pacijenata je lečeno sildenafilom (fiksnom titracijom doze, počevši od 20 mg, do 40 mg, a zatim 80 mg tri puta dnevno, u skladu sa tim kako se podnosi terapija) i epoprostenolom, a 131 pacijent je lečen placebom i epoprostenolom.

Terapija je trajala 16 nedelja. Ukupna učestalost prekida lečenja kod pacijenata lečenih sildenafilom/ epoprostenolom zbog neželjenih događaja bila je 5,2% u odnosu na 10,7% kod pacijenata lečenih placebom/epoprostenolom. Novoprijavljene neželjene reakcije, koje su se javljale češće u grupi koja je dobijala sildenafil/epoprostenol, bile su okularna hiperemija, zamućen vid, kongestija sluzokože nosa, noćno znojenje, bol u leđima i suva usta. Poznate neželjene reakcije kao što su glavobolja, naleti crvenila, bol u ekstremitetima i edem zabeleženi su sa većom učestalošću kod pacijenata lečenih sildenafilom/epoprostenolom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni placebom/epoprostenolom. Od ukupnog broja pacijenata koji su završili sa inicijalnim kliničkim ispitivanjem, 242 pacijenta je ušlo u dugoročno, produženo ispitivanje. Primenjene su doze od 80 mg tri puta dnevno, i posle tri godine 68% od 133 pacijenta u studiji primalo je 80 mg sildenafila tri puta dnevno.

U dva placebo-kontrolisana ispitivanja, neželjeni događaji su bili uglavnom blagi do umereni. Najčešće prijavljene neželjene reakcije (veće ili jednake 10%) koje su se javile na sildenafil u poređenju sa placebom bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, dijareja i bol u ekstremitetima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su se javile kod > 1% pacijenata lečenih sildenafilom i koje su bile učestalije (sa > 1% razlike) na sildenafil u pivotalnoj studiji ili u udruženim podacima obe placebo-kontrolisane kliničke studije plućne arterijske hipertenzije, pri dozama od 20, 40 ili 80 mg tri puta dnevno, navedene su u tabeli prema klasi organskog sistema i učestalosti (veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100) i nepoznate (na osnovu raspoloživih podataka ne može se utvrditi učestalost).

U okviru svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Izveštaji postmarketinškog praćenja prikazani su italic (u kurzivu).

⃰Ovi neželjeni događaji prijavljeni su kod pacijenata muškog pola koji su uzimali sildenafil za lečenje erektilne disfunkcije

Pedijatrijska populacija

U placebo-kontrolisanom ispitivanju sildenafila kod pacijenata starosti od 1 do 17 godina sa plućnom arterijskom hipertenzijom, ukupno 174 pacijenta je lečeno tri puta dnevno sa niskim (10 mg kod pacijenata > 20 kg, nijedan pacijent ≤ 20 kg nije dobio nisku dozu), srednjim (10 mg kod pacijenata ≥ 8-20 kg; 20 mg kod pacijenata ≥ 20-45 kg; 40 mg kod pacijenata > 45 kg) ili visokim (20 mg kod pacijenata ≥ 8-20 kg; 40 mg kod pacijenata ≥ 20-45 kg; 80 mg kod pacijenata > 45 kg) režimima doziranja leka sldenafil, dok je 60 pacijenata lečeno sa placebom.

Profil neželjenih reakcija u ovom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata bio je generalno u skladu sa onim kod odraslih pacijenata (videti tabelu iznad). Najčešće neželjene reakcije koje su se javile (sa učestalošću ≥ 1%) kod pacijenata lečenih sildenafilom (kombinovane doze) i sa učestalošću > 1% u odnosu na pacijente na placebu bile su pireksija (11,5%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (11,5%), povraćanje (10,9%), pojačana erekcija (uključujući spontanu erekciju penisa kod pacijenata muškog pola) (9,0%), mučnina (4,6%), bronhitis (4,6%), faringitis (4,0%), rinoreja (3,4%), pneumonija (2,9%) i rinitis (2,9%).

Od 234 pedijatrijska pacijenta koji su lečeni u kratkoročnoj, placebo-kontrolisanoj studiji, 220 je ušlo u dugoročni produžetak studije. Pacijenti koji su već bili na aktivnoj terapiji lekom sildenafil nastavili su sa istim režimom terapije, dok su oni u placebo grupi kratkoročne studije bili nasumično preraspoređeni na terapiju sildenafilom.

Najčešće neželjene reakcije koje su prijavljene u toku trajanja kratkoročne i dugoročne studije bile su generalno slične.Neželjene reakcije koje su prijavljene kod >10% od 229 pacijenata lečenih lekom sildenafil (grupa sa kombinovanim dozama, uključujući 9 pacijenata koji nisu ušli u dugoročnu studiju) bile su infekcije gornjih respiratornih puteva (31%), glavobolja (26%), povraćanje (22%), bronhitis (20%), faringitis (18%), pireksija (17%), dijareja (15%), influenca (12%) i epistaksa (12%). Većina ovih neželjenih reakcija je blage do umerene ozbiljnosti.

Ozbiljna neželjena dejstva prijavljena su kod 94 (41%) od 229 pacijenata koji su lečeni lekom sildenafil. Od 94 pacijenta kod kojih su prijavljena ozbiljna neželjena dejstva, 14/55 (25,5%) pacijenata bilo je u grupi koja je dobijala nižu dozu, 35/74 (47,3%) bilo je u grupi koja je dobijala srednju dozu, dok je 45/100 (45%) bilo u grupi koja je dobijala visoku dozu leka. Najčešća ozbiljna neželjena dejstva koja su se javila sa učestalošću od ≥ 1% kod pacijenata lečenih sildenafilom (kombinovne doze) bila su pneumonija (7,4%), srčana insuficijencija (5,2%), plućna hipertenzija (5,2%), infekcije gornjeg respiratornog trakta (3,1%), insuficijencija desne srčane komore (2,6%), gastroenteritis (2,6%), sinkopa (2,2%), bronhitis (2,2%), bronhopneumonija (2,2%), plućna arterijska hipertenzija (2,2%), bol u grudima (1,7%), zubni karijes (1,7%), kardiogeni šok (1,3%), virusni gastroenteritis (1,3%), infekcija urinarnog trakta (1,3%).

Smatra se da su sledeća ozbiljna neželjena dejstva povezana sa lečenjem: enterokolitis, konvulzije, hipersenzitivnost, stridor, hipoksija, neurosenzorni gubitak sluha i ventrikularna aritmija.