Forxiga

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6.1.

Opšte
Lek Forxiga ne treba koristiti kod pacijenata obolelih od diabetes mellitus tip 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze. 
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem bubrega
Efikasnost dapagliflozina zavisi od bubrežne funkcije, pa je njegova efikasnost smanjena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega, a verovatno će izostati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (videti odeljak 4.2). Kod ispitanika sa umerenim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ) lečenih dapagliflozinom, javile su se neželjene reakcije u vidu povećanja kreatinina, fosfora,
paratiroidnog hormona (PTH) kao i hipotenzija, u većem procentu u odnosu na ispitanike koji su primali placebo. Lek Forxiga se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (pacijenti sa CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 ). Lek Forxiga nije ispitivan kod teškog oštećenja bubrega (CrCl < 30 mL/min ili eGFR < 30 mL/min/1,73 m 2 ) ili bolesti bubrega u terminalnom stadijumu (ESRD).
Praćenje bubrežne funkcije se preporučuje na sledeći način:
• Pre početka primene dapagliflozina i potom najmanje jednom godišnje (videti odeljke 4.2, 4.8, 5.1 i 5.2)
• Pre početka istovremene primene lekova koji mogu da oslabe bubrežnu funkciju, a potom povremeno 
• Ukoliko se bubrežna funkcija približava stepenu umerenog oštećenja, najmanje 2 do 4 puta godišnje. Ukoliko se bubrežna funkcija pogorša, tako da padne ispod CrCl < 60 mL/min ili eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 , terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.
Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem jetre
Iskustvo iz kliničkih studija kod pacijenata sa oštećenjem jetre je ograničeno. Izloženost dapagliflozinu se povećava kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Upotreba kod pacijenata sa rizikom od deplecije volumena, hipotenzije i/ili disbalansa elektrolita
Zbog svog mehanizma dejstva, dapagliflozin povećava diurezu, praćenu sa blagim snižavanjem krvnog pritiska (videti odeljak 5.1), što može biti izraženije kod pacijenata sa veoma visokim koncentracijama glukoze u krvi.
Dapagliflozin se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata koji primaju diuretike Henleove petlje (videti odeljak 4.5) ili kod kojih postoji deplecija volumena, npr. zbog akutne bolesti (kao što je gastrointestinalna bolest).
Potreban je oprez kod pacijenata kod kojih pad krvnog pritiska izazvan dapagliflozinom može da predstavlja rizik, kao što su to pacijenti sa potvrđenim kardiovaskularnim bolestima, pacijenti na antihipertenzivnoj terapiji, a u anamnezi imaju hipotenziju, ili stariji pacijenti.
Kod pacijenata koji primaju dapagliflozin, ukoliko su istovremeno prisutna stanja koja mogu da dovedu do deplecije volumena, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena (npr. fizikalni pregled, merenje krvnog pritiska, laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Privremen prekid terapije dapagliflozinom se preporučuje kod pacijenata kod kojih se razvije deplecija volumena sve dok se deplecija ne koriguje (videti
odeljak 4.8).
Infekcije urinarnog trakta
Infekcije urinarnog trakta su češće prijavljivane pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg, u poređenju sa placebom, u jednoj objedinjenoj analizi za period do 24 nedelje lečenja (videti odeljak 4.8). Pijelonefritis je bio povremen, a njegova učestalost je bila slična kod kontrolne grupe. Izlučivanje glukoze urinom može biti povezano sa povećanim rizikom od infekcija urinarnog trakta, pa iz tog razloga treba razmotriti privremeni
prekid primene dapagliflozina tokom lečenja pijelonefritisa ili urosepse. 
Stariji pacijenti
Prisustvo oslabljene bubrežne funkcije je verovatnije kod starijih pacijenata i/ili će kod njih verovatnije biti potrebna antihipertenzivna terapija lekovima koji mogu da dovedu do promene bubrežne funkcije, kao što su inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) i blokatori receptora za angiotenzin II tip 1 (ARB). Iste preporuke vezane za bubrežnu funkciju koje se odnose na starije pacijente odnose se i na sve druge pacijente (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).
Kod ispitanika starih ≥ 65 godina, veći procenat lečenih dapagliflozinom imao je neželjene reakcije vezane za oštećenje ili insuficijenciju bubrega, u odnosu na one koji su dobijali placebo. Najčešće prijavljivana neželjena reakcija u vezi sa bubrežnom funkcijom bila je povećanje koncentracije kreatinina u serumu, koje je u većini slučajeva bilo prolazno i reverzibilno (videti odeljak 4.8).
Stariji pacijenti mogu biti izloženi većem riziku od deplecije volumena i verovatnije je da se leče diureticima.
Kod ispitanika starih ≥ 65, veći procenat lečenih dapagliflozinom imao je neželjene reakcije povezane sa deplecijom volumena (videti odeljak 4.8).
Terapijsko iskustvo kod pacijenata starih 75 i više godina je ograničeno. Započinjanje terapije dapagliflozinom se kod ove populacije ne preporučuje (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Srčana insuficijencija
Iskustvo kod NYHA (The New York Heart Association) klase I-II je ograničeno, a nema iskustava iz kliničkih studija sa lekom dapagliflozin kod NYHA klase III-IV.
Upotreba kod pacijenata koji se leče pioglitazonom
Iako uzročan odnos između dapagliflozina i karcinoma bešike nije verovatan (videti odeljke 4.8 i 5.3), mera predostrožnosti je da se dapagliflozin ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata koji se istovremeno leče
pioglitazonom. Raspoloživi epidemiološki podaci o leku pioglitazon ukazuju na blago povećan rizik od karcinoma bešike kod dijabetičara koji se leče pioglitazonom.
Povećana vrednost hematokrita
Povećanje vrednosti hematokrita je zabeleženo tokom terapije dapagliflozinom (videti odeljak 4.8); stoga, preporučuje se oprez kod pacijenata kod kojih je već potvrđena povećana vrednost hematokrita.
Kombinacije koje nisu ispitivane
Dapagliflozin nije ispitivan u kombinaciji sa analozima glukagonu sličnog pepida-1 (GLP-1).
Laboratorijske analize urina
Zbog njegovog mehanizma dejstva, test na glukozu u urinu će biti pozitivan kod pacijenata koji uzimaju lek
Forxiga.

Laktoza
Ove tablete sadrže laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim problemima intolerancije na galaktozu,
deficijencijom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek. 

Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Dapagliflozin može da pojača diuretičko dejstvo tiazida i diuretika Henleove petlje i može da poveća rizik od dehidratacije i hipotenzije (videti odeljak 4.4).
Insulin i sekretagozi insulina
Insulin i sekretagozi insulina, kao što su sulfoniluree, izazivaju hipoglikemiju. Iz tog razloga mogu biti potrebne manje doze insulina ili nekog sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije, kada se oni koriste u kombinaciji sa dapagliflozinom (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Farmakokinetičke interakcije
Dapagliflozin se primarno metaboliše glukoronidnom konjugacijom koja je posredovana UDPglukuronoziltransferazom 1A9 (UGT1A9).
U in vitro studjama, dapagliflozin nije inhibirao citohrom P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, niti je indukovao CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. Iz tog razloga se
ne očekuje da dapagliflozin promeni metabolički klirens lekova koji se istovremeno primenjuju a koji se metabolišu uz pomoć ovih enzima.

Uticaj drugih lekova na dapagliflozin

Studije interakcije sprovedene kod zdravih ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumevao upotrebu pojedinačne doze, ukazuju da farmakokinetiku dapagliflozina ne menjaju metformin, pioglitazon, sitagliptin, glimepirid, vogliboz, hidrohlorotiazid, bumetanid, valsartan ili simvastatin.
Nakon istovremene primene dapagliflozina sa rifampicinom (induktorom različitih aktivnih transportera i enzima koji metabolišu lekove), zabeleženo je smanjenje sistemske izloženosti dapagliflozinu (PIK) za 22%, ali bez klinički značajnog dejstva na 24-časovno urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze. Ne očekuje se klinički značajno dejstvo sa drugim induktorima (npr. karbamazepin,fenitoin, fenobarbital).
Nakon istovremene primene dapagliflozina sa mefenaminskom kiselinom (inhibitor UGT1A9), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti dapagliflozinu za 55%, ali bez klinički značajnog uticaja na 24-časovno urinarno izlučivanje glukoze. Ne preporučuje se prilagođavanje doze.

Uticaj dapagliflozina na druge lekove

U studijama interakcije sprovedenim kod zdravih ispitanika, čiji je dizajn uglavnom podrazumevao pojedinačne doze, dapagliflozin nije menjao farmakokinetiku metformina, pioglitazona, sitagliptina, glimepirida, hidrohlorotiazida, bumetanida, valsartana, digoksina (supstrata P-gp) ili varfarina (S-varfarin, supstrat CYP2C9), kao ni antikoagulaciono dejstvo varfarina koje je mereno na osnovu INR. Kombinacija pojedinačne doze dapagliflozina od 20 mg i simvastatina (supstrat CYP3A4), dovela je do povećanja PIK-a simvastatina za 19% i povećanja PIK-a simvastatinske kiseline za 31%. Ovo povećanje izloženosti simvastatinu i simvastatinskoj kiselini ne smatra se klinički značajnim.

Uticaj pušenja, ishrane, biljnih proizvoda i upotrebe alkohola na farmakokinetiku dapagliflozina nije ispitivan. 
 

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi dapagliflozina kod trudnica. Studije na pacovima su pokazale toksično dejstvo na bubreg u razvoju u vremenskom periodu koji odgovara drugom i trećem trimestru humane trudnoće (videti odeljak 5.3). Stoga se upotreba dapagliflozina ne preporučuje tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.
Kada se utvrdi trudnoća, terapiju dapagliflozinom treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se dapagliflozin i/ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni kod životinja pokazali su da dolazi do izlučivanja dapagliflozina/metabolita u mleko, kao i do farmakološki posredovanih dejstava leka kod mladunaca koji sisaju (videti odeljak 5.3). Rizik za novorođenčad/odojčad se ne može isključiti. Dapagliflozin ne treba koristiti tokom dojenja.

Fertilitet

Uticaj dapagliflozina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Kod mužjaka i ženki pacova, dapagliflozin nije ispoljio nikakav uticaj na fertilitet pri bilo kojoj ispitivanoj dozi.

ek Forxiga nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se dapagliflozin koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom.

Monoterapija i kombinovana terapija
Preporučena doza je 10 mg dapagliflozina jednom na dan kod monoterapije i kombinovane terapije sa drugim lekovima koji snižavaju koncentraciju glukoze u krvi, uključujući i insulin. Kada se dapagliflozin koristi u
kombinaciji sa insulinom ili nekim sekretagogom insulina, kao što je sulfonilurea, može se razmotriti primena niže doze insulina ili sekretagoga insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Efikasnost dapagliflozina zavisi od funkcije bubrega, i efikasnost leka je smanjena kod pacijenata sa umerenim oštećenjem bubrega, dok ovaj lek verovatno nije efikasan kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega. Lek Forxiga se ne preporučuje za upotrebu kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (pacijenti sa klirensom kreatinina [CrCl] < 60 mL/min ili procenjenom brzinom glomerularne
filtracije [eGFR] < 60 mL/min/1,73 m2 videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega.
Oštećenje jetre
Prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, preporučuje se početna doza od 5 mg. Ukoliko se dobro podnosi, doza se može povećati do 10 mg (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Starije osobe (≥ 65 godina)
Generalno, bilo kakvo prilagođavanje doze se ne preporučuje na osnovu starosti pacijenta. Treba uzeti u obzir bubrežnu funkciju i rizik od deplecije volumena (videti odeljke 4.4 i 5.2). Zbog ograničenog terapijskog iskustva kod pacijenata starih 75 i više godina, započinjanje terapije lekom dapagliflozin se ne preporučuje.

Način primene
Lek Forxiga se primenjuje oralno, jednom dnevno, u bilo koje doba dana, sa ili bez hrane. Tablete treba progutati cele. 

Bezbednost i efikasnost dapagliflozina kod dece starosti 0 do < 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Studije interakcije su sprovedene samo kod odraslih osoba.

Dapagliflozin nije ispoljio bilo kakvu toksičnost kod zdravih ispitanika pri primeni pojedinačnih oralnih doza do 500 mg (50 puta viših od maksimalne preporučene doze kod ljudi). Ovi ispitanici su imali detektabilnu glukozu u urinu tokom celog perioda doziranja (najmanje 5 dana za dozu od 500 mg), bez izveštaja o dehidrataciji, hipotenziji ili disbalansu elektrolita, kao i bez klinički relevantnog uticaja na QTc interval.
Incidenca hipoglikemije bila je slična kao i kod placeba. U kliničkim studijama su primenjivane doze do 100 mg jednom dnevno (10 puta više od maksimalne preporučene doze kod ljudi), tokom 2 nedelje, kod zdravih ispitanika i ispitanika sa dijabetesom tipa 2, incidenca hipoglikemije je bila neznatno viša nego kod ispitanika koji su primali placebo i nije bila u vezi sa dozom. Stope neželjenih događaja, uključujući dehidrataciju ili hipotenziju, bile su slične kao kod placeba i nije bilo klinički značajnih dozno-zavisnih promena laboratorijskih parametara, uključujući vrednosti elektrolita u serumu i biomarkere bubrežne funkcije.
U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću potpornu terapiju u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta.
Eliminacija dapagliflozina hemodijalizom nije ispitivana.

U jednoj unapred specifikovanoj objedinjenoj analizi 12 studija sa kontrolisanim placebom, 1193 ispitanika je lečeno dapagliflozinom od 10 mg, dok je 1393 tretirano placebom.
Ukupna incidenca neželjenih događaja (kratkoročna terapija) kod ispitanika lečenih dapagliflozinom u dozi od10 mg, bila je slična kao i kod placeba. Nekolicina neželjenih događaja dovela je do prekida terapije i oni su se podjednako javljali kod svih ispitivanih grupa. Najčešće prijavljeni događaji, koji su dovodili do prekida terapije kod pacijenata lečenih dapagliflozinom od 10 mg, bili su povišena vrednost kreatinina u krvi (0,4%),infekcije urinarnog trakta (0,3%), mučnina (0,2%), vrtoglavica (0,2%) i osip (0,2%). Kod jednog ispitanika, koji je dobijao dapagliflozin, došlo je do neželjenog događaja u vezi sa jetrom, pa je dijagnoza bila hepatitis
izazvan lekom i/ili autoimuni hepatitis.
Najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipoglikemija, koja je zavisila od vrste osnovne terapije koja je korišćena u svakoj studiji. Učestalost manjih epizoda hipoglikemije bila je slična kod terapijskih grupa, uključujući i placebo, sa izuzetkom studija sa dodatnom terapijom sulfonilureom (SU) i dodatnom insulinskom terapijom. Kombinovane terapije sa sulfonilureom i dodatna insulinska terapija imale su više stope hipoglikemije (videti podnaslov Hipoglikemija u nastavku). 
 
Lista neželjenih reakcija
Sledeće neželjene reakcije su utvrđene u placebom kontrolisanim studijama. Ni za jednu od njih nije utvrđeno da je u vezi sa dozom. Neželjene reakcije koje su dole navedene, klasifikovane su prema učestalosti i klasi sistema organa (SOC). Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retke (< 1/10000),nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
 Neželjene reakcije u placebom kontrolisanim studijamaa Klasa sistema organa 
Infekcije i infestacije - Česte*: Vulvovaginitis, balanitis isrodne genitalneinfekcije b,c Infekcije urinarnog traktab, Povremene**:Vulvovaginalni pruritus
Poremećaji metabolizma i ishrane - Veoma česte: Hipoglikemija (kada sekoristi sa SU iliinsulinom)b, Povremene**: Deplecija volumena b,e Žeđ
Gastrointestinalni poremećaji - Povremene**: Konstipacija
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva - Povremene**:  Hiperhidroza
Poremećaji mišićnoskeletnog, vezivnog i koštanog tkiva - Česte*: Bol u leđima
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema - Česte*: Dizurija,Poliurija d  Povremene**: Nokturija
Laboratorijska ispitivanja - Česte*: Dislipidemija f, Povremene**: Povišen hematokrit g, Povremene**: Povećana vrednost kreatinina u krvi, Povećana vrednost uree u krvi
a Prikaz podataka za period do 24 nedelje (kratkoročne) bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane glikemije.
b Videti dole odgovarajući pododeljak radi dodatnih informacija.
c Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije uključuju npr. prethodno definisane poželjne termine:vulvovaginalna gljivična infekcija, vaginalna infekcija, balanitis, genitalna gljivična infekcija, vulvovaginalna kandidijaza, vulvovaginitis, kandidijalni balanitis, genitalna kandidijaza, genitalna infekcija, genitalna infekcija kod osoba muškog pola, infekcija penisa, vulvitis, bakterijski vaginitis, apsces vulve.
d Poliurija uključuje poželjne termine: polakiurija, poliurija, povećano izlučivanje urina.
e Deplecija volumena uključuje, npr. prethodno definisane poželjne termine: dehidracija, hipovolemija, hipotenzija.
f Srednja promena vrednosti (izražena u procentima) u odnosu na početnu vrednost, pri primeni doze od 10 mg dapagliflozina u odnosu na placebo, iznosila je: ukupni holesterol 1,4% u odnosu na -0,4%; HDL holesterol 5,5% u odnosu na 3,8%; LDL holesterol 2,7% u odnosu na -1,9%; trigliceridi -5,4% u odnosu na -0,7%.
g Srednja promena vrednosti hematokrita u odnosu na početnu vrednost bila je 2,15%, pri primeni doze od 10 mg dapagliflozina u odnosu na -0,40% za placebo. 
*Prijavljeno kod ≥ 2% ispitanika lečenih dozom od 10 mg dapagliflozina i ≥ 1% češće nego kod placeba.
**Prijavljeno kod ≥ 0,2% ispitanika i ≥ 0,1% češće, odnosno kod najmanje 3 ispitanika više lečenih lekom dapagliflozin u dozi od 10 mg, bez obzira na terapiju za hitnu regulaciju neregulisane glikemije, u poređenju sa placebom.

Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije je zavisila od tipa osnovne terapije koja je korišćena u svakoj studiji.
U studijama u kojima je dapagliflozin primenjivan u vidu monoterapije, kao dodatna terapija uz metformin ili dodatna terapija uz sitagliptin (sa ili bez metformina), učestalost manjih epizoda hipoglikemije kod terapijskih grupa je bila slična (< 5%), uključujući i grupu koja je primala placebo do 102. nedelje lečenja. U svim studijama su veći događaji vezani za hipoglikemiju bili povremeni i uporedivi između grupa lečenih dapagliflozinom ili placebom. U studijama sa dodatnom terapijom sulfonilureom ili dodatnom terapijom insulinom, stope hipoglikemije su bile više (videti odeljak 4.5).
U jednoj studiji u kojoj je primenjivana kombinovana terapija sa glimepiridom, češće su beležene manje epizode hipoglikemije kod grupe koja je lečena dapagliflozinom u dozi od 10 mg i glimepiridom (6,0%) nego kod grupe koja je dobijala placebo i glimepirid (2,1%).
U jednoj studiji u kojoj je primenjivana kombinovana terapija: dapagliflozin u dozi od 10 mg i insulin, zabeležene su epizode teške hipoglikemije kod 0,5% ispitanika u 24. nedelji, odnosno kod 1,0% ispitanika u 104. nedelji, kao i kod 0,5% ispitanika lečenih placebom i insulinom, u 24. nedelji, odnosno u 104. nedelji.
Kod ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg i insulin, zabeležene su manje epizode hipoglikemije kod 40,3% ispitanika u 24. nedelji, odnosno kod 53,1% ispitanika u 104. nedelji, a kod ispitanika koji su primali placebo i insulin, manje epizode hipoglikemije su zabeležene kod 34,0% ispitanika u 24. nedelji, odnosno kod 41,6% ispitanika u 104. nedelji.
Deplecija volumena
Reakcije vezane za depleciju volumena (uključujući, izveštaje o dehidraciji, hipovolemiji ili hipotenziji) zabeležene su kod 0,8% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,4% ispitanika koji su primali placebo; ozbiljne reakcije su se javile kod < 0,2% ispitanika, podjednako među onima koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, i onima koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije
Vulvovaginitis, balanitis i srodne genitalne infekcije su zabeležene kod 4,8% ispitanika koji su primali dapagliflozin u dozi od 10 mg, odnosno kod 0,9% ispitanika koji su primali placebo. Većina infekcija je bila blaga do umerena, pa su ispitanici odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja, te su ove infekcije retko dovodile do prekida terapije dapagliflozinom. Ove infekcije su bile češće kod osoba ženskog pola (kod 6,9% lečenih dapagliflozinom, odnosno kod 1,5% onih koje su primale placebo), a recidiv infekcija je bio verovatniji kod ispitanika sa infekcijom u anamnezi.
Infekcije urinarnog trakta
Infekcije urinarnog trakta su češće beležene pri primeni dapagliflozina u dozi od 10 mg, u odnosu na placebo (4,3% u odnosu na 3,7%; videti odeljak 4.4). Većina infekcija je bila blaga do umerena, a ispitanici su odgovorili na početni ciklus standardnog lečenja i one su retko dovodile do prekida terapije dapagliflozinom.
Ove infekcije su bile češće kod osoba ženskog pola, a recidivi infekcija su bili verovatniji kod ispitanika sainfekcijom u anamnezi. 
Paratiroidni hormon (PTH)
Zabeleženo je manje povećanje nivoa PTH u serumu, koje je bilo veće kod ispitanika kod kojih su koncentracije PTH bile više na početku studije. Merenje mineralne gustine kostiju kod pacijenata sa normalnom ili blago oštećenom funkcijom bubrega nije ukazalo na gubitak koštane mase tokom lečenja koje je trajalo godinu dana.
Maligniteti
Tokom kliničkih studija, ukupan udeo ispitanika sa malignim ili tumorima nedefinisanog tipa, bio je sličan među onima koji su lečeni dapagliflozinom (1,47%) i placebom/komparatorom (1,35%), a podaci dobijeni na životinjama nisu ukazivali na kancerogenost ili mutagenost (videti odeljak 5.3). Kada su razmatrati slučajevi tumora koji su se javili na različitim sistemima organa, relativan rizik povezan sa dapagliflozinom bio je iznad 1 za neke tumore (bešika, prostata, dojka), a ispod 1 za druge (npr. krvi i limfnog sistema, ovarijuma,bubrežnog trakta), što nije dovelo do ukupnog povećanja rizika od tumora povezanog sa dapagliflozinom.
Ovaj povećani/smanjeni rizik nije bio statistički značajan ni kod jednog sistema organa. Imajući u vidu da tumori nisu nađeni u nekliničkim studijama, kao i kratak period između prvog izlaganja leku i dijagnoze tumora, smatra se da uzročni odnos nije verovatan. Obzirom da se numerički disbalans tumora dojke, bešike i prostate mora pažljivo razmotriti, on će se dodatno ispitati u postmarketinškim studijama.

Posebne populacije
Stariji pacijenti (≥ 65 godina)
Kod ispitanika starih ≥ 65 godina, zabeležene su neželjene reakcije koje su povezane sa oštećenjem ili insuficijencijom bubrega kod 2,5% ispitanika lečenih dapagliflozinom i kod 1,1% ispitanika koji su primali placebo (videti odeljak 4.4). Najčešće prijavljena neželjena reakcija, koja je u vezi sa bubrežnom funkcijom,bila je povećan nivo kreatinina u serumu. Većina ovih neželjenih reakcija bila je prolazna i reverzibilna. Kod osoba starosti ≥ 65 godina, neželjene reakcije usled deplecije volumena, najčešće prijavljivane u vidu hipotenzije, bile su zabeležene kod 1,5% ispitanika lečenih dapagliflozinom i kod 0,4% ispitanika koji su
primali placebo (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]