Fosavance

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od pomoćnih sastojaka leka navedenih u delu  Lista pomoćnih supstanci .
• Abnormalnosti jednjaka i drugi faktori koji usporavaju pražnjenje jednjaka kao što su to striktura jednjaka ili ahalazija.
• Nemogućnost stajanja ili uspravnog sedenja najmanje 30 minuta.
•  Hipokalcemija.

Alendronat
Neželjene reakcije na nivou gornjeg dela respiratornog trakta
Alendronat može da izazove lokalnu iritaciju mukoze gornjeg dela gastrointestinalnog trakta. S obzirom na to da postoji mogućnost da se pogorša postojeća bolest, treba biti obazriv kada se alendronat daje pacijentima koji imaju aktivna oboljenja gornjeg dela gastrointestinalnog trakta kao što su to disfagija, oboljenje jednjaka, gastritis, duodenitis, ulkusi ili pacijentima koji su u skorije vreme (u toku prethodne godine) imali neko ozbiljnije oboljenje gastrointestinalnog trakta poput peptičkog ulkusa, aktivnog gastrointestinalnog krvarenja, ili hirurškog zahvata u gornjem delu gastrointestinalnog trakta, osim piloroplastike (videti deo Kontraindikacije). Kod pacijenata sa Baretovim ezofagusom lekari bi trebalo da procene na individualnom nivou korist i potencijalni rizik od primene alendronata.

Neželjene reakcije na nivou ezofagusa (koje su ponekad teške i zahtevaju hospitalizaciju pacijenta), poput ezofagitisa, ezofagealne ulceracije i ezofagealnih erozija, a koje su retko praćene strikturom jednjaka, zabeležene su kod pacijenata koji su primali alendronat. Stoga lekari moraju da obrate pažnju na pojavu bilo kakvih znakova ili simptoma za ovakve reakcije, a pacijentima se mora reći da prestanu sa uzimanjem alendronata i da potraže pomoć lekara ukoliko primete simptome iritacije jednjaka poput disfagije, bola prilikom gutanja ili retrosternalnog bola ili gorušice, bilo da su novonastali ili da je došlo do pogoršanja postojećih (videti deo Neželjena dejstva).

Rizik od pojave teških neželjenih reakcija na ezofagusu izgleda da je veći kod pacijenata koji ne uzimaju alendronat na pravilan način i/ili koji nastavljaju sa uzimanjem alendronata i nakon pojave simptoma koji ukazuju na to da je došlo do iritacije jednjaka. Veoma je važno da se pacijentu daju potpuna i detaljna uputstva o doziranju i primeni ovog leka, koja će pacijent u potpunosti razumeti (videti deo Doziranje i način primene). Pacijente treba upozoriti da nepridržavanje ovih
uputstava može da poveća rizik od pojave problema sa jednjakom.

Iako u opsežnim kliničkim ispitivanjima alendronata nije zabeležen povećani rizik, ipak postoje retki izveštaji (iz postmarketinškog praćenja) o pojavi gastričkog i duodenalnog ulkusa gde su neki slučajevi bili teški i sa komplikacijama (videti deo Neželjena dejstva).

Osteonekroza vilice
Osteonekroza vilice koja se obično javlja nakon ekstrakcije zuba i/ili lokalne infekcije (uključujući osteomijelitis) zabeležena je kod pacijenata sa karcinomom koji dobijaju terapiju u kojoj su primarni intravenski primenjeni bisfosfonati. Mnogi od ovih pacijenata su takođe primali hemoterapiju i kortikosteroide. Osteonekroza vilice takođe je zabeležena kod pacijenata sa osteoporozom koji su primali terapiju oralnim bisfosfonatima.

Sledeće faktore rizika je potrebno uzeti u obzir prilikom procene pojedinačnog rizika od pojave osteonekroze vilice:
• Potentnost bisfosfonata (najviše zolendronske kiseline), način primene (videti gore) i ukupne doze
• Rak, hemioterapija, radioterapija, kortikosteroidi, pušenje
• Istorija dentalnog oboljenja, loša oralna higijena, periodontalno oboljenje, invazivne dentalne procedure i prisustvo proteze koja loše naleže

Pre početka terapije oralnim bisfosfonatima kod pacijenata sa lošim dentalnim statusom potrebno je da se uradi stomatološki pregled i primene adekvatne preventivne stomatološke mere.

Dok primaju terapiju ovi pacijenti treba da izbegavaju, ukoliko je to moguće, bilo koje invazivne stomatološke hirurške intervencije. Kod pacijenata kod kojih se, u toku terapije bisfosfonatima, pojavi osteonekroza vilice, stomatološka hirurška intervencija može još više da pogorša njihovo stanje. Za pacijente koji ipak moraju da se podvrgnu stomatološkom hirurškom zahvatu ne postoje raspoloživi podaci da li bi prestanak uzimanja bisfosfonata smanjio rizik za pojavu osteonekroze vilice. Plan lečenja svakog pacijenta mora da se zasniva na dobroj kliničkoj proceni lekara koji leči datog pacijenta, a na osnovu odnosa rizika i koristi za svakog pacijenta posebno.

Tokom tretmana bisfosfonatima, sve pacijente je potrebno ohrabriti da održavaju dobru oralnu higijenu, da idu na redovne stomatološke preglede, i da odmah prijave ukoliko primete bilo koji simptom kao što su klaćenje zuba, bol ili otok.

Mišićno-skeletni bol
Kod pacijenata koji su uzimali bisfosfonate zabeleženi su slučajevi bola u kostima, zglobovima i/ili mišićima. U postmarketinškom iskustvu ovi simptomi su retko bili ozbiljni i/ili dovodili do onesposobljenosti pacijenta (videti deo Neželjena dejstva). Vreme koje je proteklo do pojave simptoma kretalo se u opsegu od jednog dana do nekoliko meseci nakon početka terapije. Kod većine pacijenata došlo je do povlačenja simptoma nakon obustavljanja terapije. Kod drugih je došlo do ponovne pojave simptoma kada im je ponovo dat isti lek ili neki drugi bisfosfonat.

Atipične frakture femura
Atipične frakture subtrohantera i dijafize femura su prijavljene tokom terapije bisfosfonatima, prvenstveno kod pacijenata koji su bili na dugoročnoj terapiji za tretman osteoporoze. Ove poprečne i kratke kose frakture se mogu javiti bilo gde duž femura i to odmah ispod manjeg trohantera, i tik uz suprakondilarno ispupčenje. Ovi prelomi su se dešavali nakon minimalne ili nikakve fizičke traume, a kod nekih pacijenata je zabeležen bol u bedrima ili preponama, koji je često karakterističan za stres frakturu, a taj bol se pojavio više nedelja ili meseci pre nego što je došlo do frakture femura. Prelomi su često uočeni na obe noge i stoga je potrebno da se kod pacijenata koji primaju bisfosfonate, a koji su imali frakturu femura, pregleda i drugi femur. Takođe je zabeleženo da ove frakture teško zarastaju. Preporučuje se da se kod pacijenata sa stres frakturom prekine terapija bisfosfonatima nakon procene izvršene na osnovu odnosa rizika i koristi za svakog pacijenta posebno.
Tokom terapije bisfosfonatima pacijentima se savetuje da prijave bilo koji bol u butinama, kukovima ili preponama, i svaki pacijent kod koga se manifestuju ovakvi simptomi treba biti pregledan u cilju dijagnostifikovanja nepotpunih fraktura femura koji ima ovakve simptome treba ispitati da li ima nepotpunu frakturu femura.

Bubrežna insuficijencija
Fosavance se ne preporučuje pacijentima sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je brzina glomerularne filtracije manja od 35 ml/min (videti deo  Doziranje i način primene).

Metabolizam kosti i minerala
Takođe treba uzeti u obzir i druge razloge za pojavu osteoporoze osim deficijencije estrogena i starosne dobi. Hipokalcemija mora da se koriguje pre početka terapije lekom Fosavance (videti deo . Kontraindikacije). Drugi poremećaji koji utiču na metabolizam minerala (poput deficijencije vitamina D i hipoparatiroidizma) takođe treba da se efikasno regulišu pre početka terapije lekom Fosavance. Količina vitamina D koja se nalazi u leku Fosavance nije dovoljna za korekciju deficijencije vitamina D. Kod pacijenata koji pate od ovih stanja treba pratiti nivo kalcijuma u serumu i simptome hipokalcemije tokom terapije lekom Fosavance.

Zbog pozitivnih uticaja alendronata na povećanje mineralizacije kostiju, može doći do smanjenja nivoa kalcijuma i fosfata u serumu, naročito kod pacijenata koji su na terapiji glukokortikoidima, a kod kojih apsorpcija kalcijuma može biti smanjena. Ova smanjenja su obično mala i asimptomatska. Međutim, postoje retki izveštaji o simptomatskoj hipokalcemiji koja je povremeno bila ozbiljna i često se dešavala kod pacijenata koji su imali neko od predisponirajućih stanja (na primer hipoparatiroidizam, deficijencija vitamina D i malapsorpcija kalcijuma) (videti deo Neželjena dejstva).

Holekalciferol
Vitamin D3 može da poveća stepen hiperkalcemije i/ili hiperkalciurije kada se daje pacijentima koji imaju bolesti udružene sa neregulisanom prekomernom produkcijom kalcitriola (na primer leukemija, limfom, sarkoidoza). Kod ovih pacijenata treba pratiti nivoe kalcijuma u urinu i serumu.
Kod pacijenata sa malapsorpcijom može doći do neadekvatne apsorpcije vitamina D3.

Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži laktozu i saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima netolerancije na fruktozu, netolerancije na galaktozu, deficijencije Lapp laktaze, malapsorpcije glukoza-galaktoze ili insuficijencije saharaza-izomaltaze ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Alendronat
Ako se uzimaju istovremeno, hrana i naptici (uključujući i mineralnu vodu), suplementi kalcijuma, antacidi i neki oralni lekovi, mogu da utiču na apsorpciju alendronata. Stoga, pacijenti moraju, nakon uzimanja alendronata, da sačekaju najmanje 30 minuta pre nego što uzmu oralno neki drugi lek (videti delove  Doziranje i način primene i Farmakokinetički podaci).

S obzirom da primena NSAIL može dovesti do gastrontestinalne iritacije, potreban je oprez pri zajedničkoj primeni alendronata sa ovim lekovima.

Holekalciferol
Olestra, mineralna ulja, orlistat, i sekvestranti žučnih kiselina (na primer holestiramin, holestipol) mogu da smanje apsorpciju vitamina D. Antikonvulzanti, cimetidin i tiazidi mogu da povećaju katabolizam vitamina D. Može se razmotriti davanje dodatnih suplementa vitamina D, ali to treba učiniti za svakog pacijenta posebno.

Fosavance je namenjen samo za upotrebu kod žena u postmenopauzi i stoga se ne sme koristiti u periodu trudnoće i dojenja.

Trudnoća
Ne postoje adekvatni podaci o upotrebi leka Fosavance kod trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakve direktne štetne efekte alendronata na trudnoću, razvoj embriona/fetusa ili na postnatalni razvoj. Kada je alendronat dat ženkama pacova u toku trudnoće, lek je izazvao otežan porođaj koji je uzrokovan hipokalcemijom (videti deo Pretklinički podaci o bezbednosti leka). Ispitivanja na životinjama pokazala su pojavu hiperkalcemije i reproduktivne toksičnosti kada su davane visoke doze vitamina D (videti deo Pretklinički podaci o bezbednosti leka).

Dojenje
Ne zna se da li se alendronat izlučuje u humanom mleku. Holekalciferol i neki njegovi aktivni metaboliti prolaze u majčino mleko.

Fertilitet
Bisfosfonati se inkorporiraju u koštani matriks, iz koga se postepeno oslobađaju tokom godina. Količina bisfosfonata koja se inkorporira u kost odraslih, a samim tim i količina koja se oslobađa ponovo u sistemsku cirkulaciju, direktno je u veziu sa dozom i trajanjem terapije bisfosfonatima (videti deo Farmakokinetički podaci). Nema podataka o riziku po fetus kod ljudi. Međutim, postoji teoretski rizik od oštećenja fetusa, pre svega na nivou skeleta, ukoliko žena ostane trudna nakon završetka ciklusa terapije bisfosfonatima. Uticaj varijabli, kao što su vreme koje protekne od prekida terapije bisfosfonatima do začeća, koji je tačno bisfosfonat primenjen, kao i način primene (intravenski nasuprot peroralni), na rizik nije ispitivan.

Lek Fosavance nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanjem mašinama. Izvesne neželjene reakcije (na primer zamagljen vid, vrtoglavica i jak bol u kostima, mišićima ili zglobovima (videti deo Neželjena dejstva)), koje su prijavljene prilikom primene leka Fosavance, mogu uticati na sposobnost pojedinih pacijenata da upravljaju motornim vozilom i rukuju mašinama. 

Preporučena doza leka Fosavance je jedna tableta jednom nedeljno.
Pacijentima treba reći da, ukoliko propuste da uzmu redovnu dozu leka Fosavance, potrebno je da uzmu jednu tabletu onog jutra nakon što se sete da su zaboravili da uzmu lek. Ne smeju uzimati dve tablete u istom danu, već je potrebno da se vrate na ustaljeni režim doziranja od jedne tablete jednom nedeljno, kao što je to u početku određeno, a na dan koji sami odaberu.

Zbog prirode procesa bolesti kod osteoporoze, Fosavance je namenjen za dugotrajnu upotrebu.

Optimalno trajanje terapije bisfosfonatima nije ustanovljeno. Potreba za stalnom primenom treba biti procenjena periodično na osnovu koristi i potencijalnih rizika leka Fosavance na individualnoj osnovi, posebno posle 5 ili više godina upotrebe.

Potrebno je da pacijenti uzimaju suplemente kalcijuma ukoliko je unos kalcijuma ishranom neadekvatan (videti deo
Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Ekvivalentnost unete količine vitamina D3 od 5600 ij jednom nedeljno uzimanjem leka Fosavance i dnevnog unošenja vitamina D od 800 ij nije ispitivana.

Upotreba kod starijih pacijenata:
U kliničkim studijama nije uočena razlika u bezbednosti ili efikasnosti alendronata vezana za starosnu dob pacijenta.
Stoga nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.

Upotreba kod pacijenata sa oštećenjem bubrega:
Fosavance se ne preporučuje kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom kod kojih je brzina glomerularne filtracije manja od 35 ml/min usled nedostataka iskustva sa ovim pacijentima. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata čija je brzina glomerularne filtracije veća od 35 ml/min.

Način primene
Oralna primena.

Da bi se omogućila adekvatna apsorpcija alendronata:

Fosavance mora da se uzima samo sa običnom vodom (nikako sa mineralnom vodom) najmanje 30 minuta pre uzimanja prvog dnevnog obroka, napitka ili nekog drugog leka (uključujući antacide, suplemente kalcijuma i vitamine). Ostali napici (uključujući mineralnu vodu), hrana i neki lekovi mogu da smanje apsorpciju alendronata (videti deo Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i Neželjena dejstva).

Da bi se smanjio rizik od pojave nadražaja sluzokože jednjaka i drugih sličnih neželjenih reakcija potrebno je strogo poštovati sledeća uputstva (videti deo Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka):

• Fosavance treba uzeti ujutru nakon ustajanja i popiti ga sa punom čašom obične vode (količina vode ne sme biti manja od 200 ml).
• Pacijenti bi trebalo da progutaju celu tabletu leka Fosavance. Pacijenti ne treba da drobe ili žvaću tabletu, niti da dozvole da se tableta rastvori u ustima zbog mogućnosti izazivanja ulceracije jednjaka.
• Nakon uzimanja leka pacijent ne sme da legne sve dok ne uzme svoj prvi dnevni obrok.
• Pacijent ne sme da legne najmanje 30 minuta nakon uzimanja leka Fosavance.
• Fosavance se ne sme uzimati uveče pre spavanja ili ujutru pre ustajanja.

Bezbednost i efikasnost leka Fosavance kod dece mlađe od 18 godina nije ustanovljena. Stoga lek Fosavance ne treba davati deci mlađoj od 18 godina, jer nema adekvatnih podataka.

Alendronat
Usled oralnog predoziranja može doći do pojave hipokalcemije, hipofosfatemije i neželjenih reakcija u gornjem delu gastrointestinalnog trakta poput stomačnih tegoba, gorušice, ezofagitisa, gastritisa ili ulkusa.

Nema specifičnih podataka o lečenju predoziranja alendronatom. U slučaju predoziranja lekom Fosavance pacijentu treba dati mleko ili antacide da bi se vezao alendronat. Zbog rizika od nadražaja sluznice jednjaka ne sme da se izaziva povraćanje, a pacijenta treba držati u potpuno uspravnom položaju.

Holekalciferol
Tokom dugotrajne terapije nije zabeležena pojava toksičnosti izazvane vitaminom D kod generalno zdravih odraslih osoba pri dozama manjim od 10.000 i.j. dnevno. U jednom kliničkom ispitivanju na zdravim odraslim dobrovoljcima koji su dobijali dozu od 4000 i.j. vitamina D3 dnevno u trajanju do pet meseci nije došlo do pojave hiperkalcurije ili hiperkalcemije.

Najčešće prijavljene neželjene reakcije su neželjene reakcije na nivou gornjeg dela gastrointestinalnog trakta uključujući abdominalni bol, dispepsiju, ezfagusni ulkus, disfagiju, abdominalnu distenziju i regurgitaciju kiseline (>1%)

Sledeće neželjene reakcije na alendronat zabeležene su u kliničkim studijama i/ili nakon stavljanja leka u promet.

Nisu zabeležene nikakve druge dodatne neželjene reakcije na kombinaciju alendronata i holekalciferola.

• Veoma česte (veće ili jednako od 1/10); Česte (veće ili jednoko od 1/100, manje od 1/10), povremene (veće ili jednoko od 1/1000, manje od 1/100), retke (veće ili jednoko od 1/10.000, manje od 1/1000), veoma retke (manje od 1/10.000)

Imunološki poremećaji: Retke: reakcije preosetljivosti uključujući urtikariju i angioedem

Poremećaji metabolizma i ishrane: Retke: simptomatska hipokalcemija, često udružena sa postojećim stanjima§ 

Poremećaji nervnog sistema: Česte: glavobolja, nesvestica† Povremene: disgeuzija†

Poremećaji na nivou oka: Povremene: inflamacija oka (uveitis, skleritis, episkleritis)

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu: Česte: vertigo† 

Gastrointestinalni poremećaji: Česte: abdominalni bol, dispepsija, opstipacija, dijareja, naduvenost, ulkus ezofagusa*, disfagija*, abdominalna distenzija, regurgitacija kiseline. Povremene: mučnina, povraćanje, gastritis, ezofagitis*, ezofagusne
erozije*, melena† Retke: striktura jednjaka*, orofaringealna ulceracija*, PUK (perforacija, ulkus i krvarenje) u gornjem delu gastrointestinalnog trakta §

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva: Česte: alopecija†, pruritus† Povremene: osip, eritem Retke: osip sa fotosenzitivnošću, teške reakcije na koži uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu‡

Poremećaji mišićnoskeletnog, vezivnog i koštanog tkiva: Veoma česte: mišićno-skeletni bol (u kostima, mišićima ili zglobovima)
koji je ponekad izuzetno jak†§ Česte: oticanje zglobova† Retke: osteonekroza vilice‡§, atipične frakture subtrohantera i dijafize
femura (neželjena reakcija grupe bisfosfonata)┴

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: Česte: astenija†, periferni edemi† Povremene: prolazni simptomi kao kod odgovora na akutnu fazu (mialgija, slabost i retko, povišena telesna temperatura), karakteristični za početak terapije† 

§ Videti deo  Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
† Učestalost u kliničkim studijama bila je slična i u grupi koja je uzimala placebo i u grupi koja je uzimala lek.
*Videti deo  Doziranje i način primene i  Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.
‡ Neželjene reakcije uočene tokom pst-marketinškog praćenja. Retka učestalost je procenjena na osnovu relevantnih kliničkih ispitivanja.
┴Identifikovano u postmarketinškom iskustvu.