Gilestra Duo

Konttraindikacije:

Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka

Istovremena primena drugih lekova

Gilestra Duo se ne sme davati zajedno s drugim lekovima koji sadrže emtricitabin, tenofovir dizoproksil ili s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Gilestra Duo se ne sme primenjivati istovremeno sa adefovir dipivoksilom.

Istovremena primena tenofovirdizoproksil i didanozina: ne preporučuje se. Istovremena primena tenofovir dizoproksila i didanozina rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od neželjenih reakcija povezanih s didanozinom (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Postoje izveštaji o retkim slučajevima pankreatitisa i laktatne acidoze, koji su katkada imali smrtni ishod.

Istovremena primena tenofovirdizoproksil i didanozina u dozi od 400 mg na dan je bila povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 ćelija, verovatno zbog unutarćelijske interakcije koja je povećavala fosforilirani (tj. aktivni) didanozin. Smanjena doza didanozina od 250 mg, primenjena istovremeno s terapijom tenofovir dizoproksilom, bila je povezana sa izveštajima o visokoj stopi virološkog neuspeha unutar nekoliko ispitanih kombinacija.

Trostruka terapija nukleozidima

Postoje izveštaji o visokom stepenu virološkog neuspeha i pojavi rezistencije u početnom stadijumu kada se tenofovir dizoproksil kombinuje sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu lečenja jedanput na dan. Između lamivudina i emtricitabina postoji velika strukturna sličnost, kao i sličnosti u farmakokinetici i farmakodinamici ova dva leka. Zato se mogu uočavati isti problemi ukoliko se lek Gilestra Duo primenjuje s trećim analogom nukleozida.

Oportunističke infekcije

Kod pacijenata koji primaju lek Gilestra Duo ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi zbog toga trebali ostati pod

strogim kliničkim nadzorom lekara koji imaju iskustva u lečenju pacijenata sa bolestima povezanih sa HIV-om.

Prenos HIV-a

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prenosa bolesti polnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba preduzeti mere opreza za sprečavanje prienosa bolesti u skladu s nacionalnim smernicama.

Oštećenje funkcije bubrega

Emtricitabin i tenofovir se primarno izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Pri upotrebi tenofovir dizoproksila u kliničkoj praksi, zabeležena je insuficijencija bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Pre nego što se započne terapija lekom Gilestra Duo, preporučuje se da se izračuna klirens kreatinina kod svih pacijenata i da se takođe prati funkcija bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) nakon dve do četiri nedelje lečenja, nakon tri meseca lečenja i svakih tri do šest meseci nakon toga kod pacijenata koji nemaju bubrežne faktore rizika. Kod pacijenata sa rizikom od oštećenja funkcije bubrega, neophodno je češće pratiti funkciju bubrega.

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 mL/min), uključujući pacijente na hemodijalizi: Bezbednost primene leka Gilestra Duo kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 80 mL/min) proučavan je u vrlo malom opsegu. Preporučuje se prilagođavanje intervala doziranja kod pacijenata s klirensom kreatinina između 30-49 mL/min (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih). Ograničeni broj podataka iz kliničkih ispitivanja ukazuju na to da produženi interval doziranja nije optimalan i da može rezultirati povećanom toksičnošću i mogućim neadekvatnim odgovorom.

Nadalje, u malom kliničkom ispitivanju, podgrupa pacijenata s klirensom kreatinina između 50 i 60 mL/min koji su primali tenofovirdizoproksil u kombinaciji s emtricitabinom svaka 24 sata

imala je 2-4 puta veću izloženost tenofoviru i pogoršanje funkcije bubrega. Stoga je potrebna oprezna procena odnosa koristi i rizika kad se lek Gilestra Duo koristi kod pacijenata s klirensom kreatinina < 60 mL/min, a funkciju bubrega treba pažljivo pratiti. Dodatno, klinički odgovor na

lečenje treba pažljivo pratiti kod pacijenata koji primaju lek Gilestra Duo u produženom intervalu doziranja. Upotreba leka Gilestra Duo se ne preporučuje pacijentima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i pacijenata kojima je potrebna hemodijaliza, budući da se odgovarajuća smanjenja doze ne mogu postići kombinovanom tabletom (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Ukoliko je fosfat u serumu < 1,5 mg/dL (0,48 mmoL/L) ili ako se klirens kreatinina smanji na < 50 mL/min kod bilo kojeg pacijenta koji prima lek Gilestra Duo, u okviru jedne nedelje treba ponovno oceniti funkciju

bubrega, uključujući merenja koncentracije glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u mokraći (videti odeljak posvećen neželjenim dejstvima, proksimalna tubulopatija). Takođe, treba razmotriti mogućnost prekida lečenja lekom Gilestra Duo kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina snižen na < 50 mL/min ili kod kojih je fosfat u serumu sniženi na < 1,0 mg/dL (0,32 mmoL/L). Prekid lečenja lekom Gilestra Duo takođe treba razmotriti u slučaju progresivnog pada funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Upotrebu leka Gilestra Duo treba izbegavati istovremeno s primenom ili neposredno nakon primene nefrotoksičnog leka (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Ako se istovremena primena leka Gilestra Duo i nefrotoksičnih lekova ne može izbeći, potrebno je svake nedelje proveravati funkciju bubrega

Zabeleženi su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije kod pacijenata koji su lečeni tenofovir dizoproksilom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), a kod kojih postoji visok faktor od bubrežne disfunkcije.Ukoliko se lek Gilestra Duo primenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je proveravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

 Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabeležen je kod pacijenata koji primaju tenofovir dizoproksil u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega kod tih pacijenata (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Kod pacijenata kod kojih postoje bubrežni faktori rizika treba pažljivo proceniti istovremenu primenu tenofovir dizoproksila sa pojačanim inhibitorom proteaze.

Pacijenti s HIV-1 koji nose mutacije

Primenu leka Gilestra Duo treba izbegavati kod pacijenata s HIV-1 koji nose mutaciju K65R, a koji su već bili lečeni antiretrovirusnim lekovima.

Delovanje na kosti

Tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja u trajanju od 144 nedelje tokom kojeg su se poredili tenofovir dizoproksil i stavudin u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom kod pacijenata koji

prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad mineralne gustine kostiju kuka i kičme. Smanjenja mineralne gustine kostiju kičme i promene u

biomarkerima kostiju u odnosu na osnovnu vrednost bili su značajno veći u terapijskoj grupi s tenofovirdizoproksil-fumaratom 144-te nedelje. Smanjenje mineralne gustine kostiju kuka bilo je značajno veće u ovoj grupi sve do 96 nedelje. Ipak, nije bilo povećanog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim komplikacijama na kostima tokom 144 nedelje. Ukoliko se sumnja na komplikacije na kostima, treba obaviti odgovarajuće konsultacije.

U ostalim studijama (prospektivnim i ukrštenim ) najviše izraženo smanjenje mineralne gustine kostiju(BMD) uočeno je kod pacijenata koji primenjuju tenofovir dizoproksil u okviru terapijskog režima sa pojačanim inhibitorom proteaze. Alternativni terapijski režimi trebalo bi da budu razmotreni kod pacijenata sa osteoporozom zbog visikog rizika od fraktura kostiju.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (videti odeljak posvećen neželjenim dejstvima). U slučaju sumnje na abnormalnosti na kostima, potrebno je konsultovati se sa lekarom.

Pacijenti s HIV-om i koinfekcijom virusom hepatitisa B ili C: Pacijenti s hroničnim hepatitisom B ili C lečeni antiretroviralnom terapijom su pod povećanim rizikom od teških i potencijalno fatalnih neželjenih reakcija na nivou jetre.

Lekari treba da pridržavaju važećih smernica za lečenje HIV-a u cilju optimalnog lečenja HIV infekcije kod pacijenata koinficiranih virusom hepatitisa B (HBV).

U slučaju postojanja konkomitantne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, potrebno je pogledati relevantni Sažetak karakteristika leka za te lekove.

Bezbednost i efikasnost leka Gilestra Duo nisu utvrđeni kod lečenja hronične infekcije HBV. Emtricitabin i tenofovir, pojedinačno i u kombinaciji, su u okviru farmakodinamskih ispitivanja pokazali aktivnost protiv HBV. Ograničeno kliničko iskustvo ukazuje na to da emtricitabin i tenofovir disoproksil fumarat imaju anti-HBV aktivnost kada se koriste u kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji za kontrolu HIV infekcije.

Prekid lečenja lekom Gilestra Duo kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente istovremeno inficirane HIV-om i HBV-om koji

prekinu lečenje lekom GilestraDuo, treba pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu od najmanje nekoliko meseci nakon prekida lečenja. Ako je to potrebno, nastavak terapije za hepatitis B može biti opravdan. Kod pacijenata s uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid lečenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon lečenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

  Oboljenje jetre

Bezbednost i efikasnost leka Gilestra Duo nisu utvrđeni kod pacijenata sa značajnim prethodnim  poremećajima funkcije jetre. Farmakokinetika leka Gilestra Duo i emtricitabina nije ispitivana kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira je ispitivana kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre i prilagođavanja doze nisu potrebna kod ovih pacijenata. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i bubrežnog puta eliminacije emtricitabina, nije verovatno da će kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagonavanje doze leka Gilestra Duo.

Pacijenti s prethodnom disfunkcijom jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeni ili konačni prestanak terapije.

Parametri telesne mase i metabolizma

Povećanje telesne mase kao i povećanje nivoa lipida i glukoze u krvi su mogući u toku antiretroviralne terapije. Ovakve promene mogu biti delom posledica narušenog zdravlja i načina života. Za masnoće, postoji u nekim slučajevima dokaz efekta terapije, a za povećanje telesne mase nema jakih dokaza koji upućuju na terapiju.

Opravdanost praćenja nivoa masnoća i glukoze u krvi se nalazi u HIV terapijskim vodičima. Poremećaji u nivou masnoća u krvi bi trebalo da budu rešeni kao klinički opravdani.

Disfunkcija mitohondrija

In vitro i in vivo je pokazano da analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni stepen oštećenja mitohondrija. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne dece koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida. Osnovni neželjeni doganaji koji su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički doganaji (hiperlaktatemija, povišenje lipaza). Ovi događaji su obično prolazni. Prijavljeni su neki neurološki poremećaji s kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili stalni. Bilo koje dete koje je bilo in uteroizloženo analozima nukleozida ili nukleotida, čak i HIV negativnu decu, treba pratiti klinički i laboratorijski i treba ih u potpunosti ispitati radi moguće disfunkcije mitohondrija u slučaju postojanja relevantnih znakova ili simptoma. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod žena u drugom stanju radi prevencije vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku uspostavljanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene se može javiti i dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma. Ove reakcije su tipično primećene tokom prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja CART. Relevantni primeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne infekcije mikobakterijom i Pneumocystis carinii pneumonija. Bilo koje inflamatorne simptome treba proceniti i, kada je to neophodno, započeti terapiju.

Autoimuni poremećaji (poput Graves-ova bolesti) takođe su zabeleženi u okruženju imunske reaktivacije; međutim, prijavljeno vreme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti mnogo meseci nakon početka lečenja.

Kod pacijenata inficiranih HIV-om koji istovremeno imaju infekciju virusom hepatitisa B, nakon uvođenja antiretrovirusne terapije mogu nastupiti akutne egzacerbacije hepatitisa povezane sa sindromom imunološke reaktivacije.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišeni indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo kod pacijenata s uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili s dugoročnom ekspozicijom kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Pacijente treba savetovati da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.   

Starije osobe

Gilestra Duo, nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potrebno primeniti oprez kad se stariji pacijenti leče Gilestra Duo tabletama.

Gilestra Duo sadrži laktozu. Zbog toga pacijenti s retkim naslednim problemima netolerancije galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek.

Gilestra Duo sadrži emtricitabin i tenofovir dizoproksil, tako da sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primeni tih lekova mogu nastati i sa kombinacijom emtricitabina i tenofovir dizoproksila. Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.Farmakokinetika ravnotežnog stanja emtricitabina i tenofovira nisu bile narušene kada su emtricitabin i tenofovir dizoproksil bili primenjeni zajedno naspram svakog farmaceutskog proizvoda datog pojedinačno.

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetskih interakcija su pokazala da je potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju emtricitabin i tenofovir dizoproksil s drugim lekovima nizak.

Istovremena primena koja se ne preporučuje

Zbog sličnosti s emtricitabinom, lek Gilestra Duo se ne sme primenjivati istovremeno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Lek Gilestra Duo se, kao fiksna kombinacija, ne sme primenjivati istovremeno s drugim lekovima koji sadrže te iste komponente, emtricitabin ili tenofovir dizoproksil.

Lek Gilestra Duo se ne sme istovremeno primenjivati sa adefovir dipivoksilom.

Didanozin: Ne preporučuje se istovremena primena leka Gilestra Duo i didanozina (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza i Tabelu 1).

Lekovi koji se eliminišu putem bubrega: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminišu putem bubrega, istovremena primena leka Gilestra Duo i lekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se takmiče za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primenjenih lekova.

Treba izbegavati primenu leka Gilestra Duo istovremeno s primenom ili neposredno nakon primene nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Druge interakcije

Interakcije između komponenti leka Gilestra Duo i inhibitora proteaze i nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze navedene su u sledećoj Tabeli 1 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, bez promene kao “↔”, dvaput na dan kao “b.i.d.” i jedanput na dan kao “q.d.”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni. 

Tabela 1: Interakcije između pojedinih komponenti Gilestra® Duo i drugih lekova

Ispitivanja sprovedena s drugim lekovima

Emtricitabin: In vitro, emtricitabin nije inhibirao metabolizam uz pomoć nekih od sledećih izoenzima CYP450 u ljudi: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Emtricitabin nije inhibirao enzim odgovoran za glukuronidaciju.

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kad se emtricitabin primenjuje istovremeno s indinavirom, zidovudinom, stavudinom ili famciklovirom.

Tenofovir dizoproksil: Istovremena primena lamivudina, indinavira, efavirenza, nelfinavira ili sakvinavira (pojačano ritonavirom), metadona, ribavirina, rifampicina, adefovir dipivoksila ili hormonske kontracepcije norgestimat/etinil estradiolom s tenofovir dizoproksilom nije rezultirala nikakvim klinički značajnim farmakokinetičkim interakcijama.

Gilestra Duo:Istovremena primena takrolimusa i leka Gilestra Duo nije rezultirala nikakvom klinički značajnom farmakokinetičkom interakcijom.

Trudnoća

Ograničeni podaci kod trudnica (između 300 i 1000 trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost. Stoga se za vrijeme trudnoće može razmotriti primena Gilestra Duo ako je to potrebno.

Dojenje

Pokazalo se da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o učincima emtricitabina i tenofovira u novorođenčadi/dojenčadi.Zbog toga se lek Gilestra Duo ne sme primenjivati tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju decu ni pod kojim okolnostima , kako bi se izbegao prenos virusa HIV-a na odojčad.

Plodnost

Nema podataka o uticaju leka Gilestra Duo na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte emtricitabina ili tenofovir dizoproksila na plodnost.

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama nije ispitivan. Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovir dizoproksilom prijavljivana vrtoglavica.

Terapiju mora započeti lekar sa iskustvom u lečenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Odrasli: Preporučena doza Gilestra Duo je jedna tableta, primijenjena peroralno, a uzima se jedanput na

dan. Za optimalnu resorpciju tenofovira preporučuje se uzimanje Gilestra Duo sa hranom. Čak i lagani obrok poboljšava resorpciju tenofovira iz kombinovane tablete.

Kada je indikovan prekid terapije jednom od komponenti Gilestra Duo, ili kada je neophodna promena doze, na raspolaganju su odvojeni preparati emtricitabina i tenofovir dizoproksila. Pogledati Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

Ako pacijent propusti da uzme dozu Gilestra Duo, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja leka, pacijent treba što pre da uzme lek Gilestra Duo s hranom i zatim nastaviti da uzima lek prema

svom normalnom rasporedu doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu Gilestra Duo u roku dužem od 12 sati a već je blizu vreme za uzimanje sledeće doze, pacijent ne treba da uzme propuštenu dozu nego jednostavno da nastavi sa uzimanjem leka prema svom uobičajenom rasporedu doziranja.

U slučaju da pacijent povraća a prošlo je manje od 1 sata od uzimanja leka Gilestra Duo, treba uzeti drugu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Gilestra Duo, nije potrebno uzeti još drugu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe: Ne postoje podaci na osnovu kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente starije od 65 godina. Ali, za odrasle ne bi trebalo prilagođavati preporučenu dnevnu dozu, osim ako ne postoji dokaz o postojanju insuficijencije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega: Emtricitabin i tenofovir eliminišu se izlučivanjem putem bubrega i izloženost emtricitabinu i tenofoviru povećava kod pacijenata s poremećenom funkcijom bubrega. Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i delotvornosti primene Gilestra Duo kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min), a podaci o sigurnosti dugoročne

primene kod blagog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) još nisu procenjeni. Stoga kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega lek Gilestra Duo treba koristiti samo ako se smatra da će moguća korist terapije biti veće od mogućeg rizika. Kod pacijenata sa poremećajima u radu bubrega treba detaljno praćenje funkcije bubrega (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Prilagođavanje intervala doziranja preporučuje se za pacijente s klirensom kreatinina između 30 i 49 mL/min. To prilagođavanje doza nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima, pa kod tih pacijenata treba pažljivo pratiti klinički odgovor na lečenje (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min): Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog doziranju Gilestra Duo jedanput na dan kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Umereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min): Preporučuje se primena leka Gilestra Duo svakih 48 sati, na temelju modela farmakokinetičkih podataka za pojedinačnu dozu emtricitabina i tenofovirdizoproksil-sukcinata kod ispitanika koji nisu inficirani virusom HIV-a, s različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega (videti  odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) kod pacijenta na hemodijalizi: lek Gilestra Duo se ne preporučuje pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min) i pacijentima kojima je potrebna hemodijaliza, jer se kombinovanom tabletom ne mogu postići odgovarajuća smanjenja doze.

Oštećenje funkcije jetre: Farmakokinetika leka Gilestra Duo i emtricitabina nije ispitana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika tenofovira ispitana je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i kod tih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu tenofovirdizoproksila. Na osnovu minimalnog metabolizma u jetri i eliminacije emtricitabina putem bubrega, malo je verovatno da će kod pacijenata s oštećenjem funkcije jetre biti potrebno prilagođavanje doze leka Gilestra Duo (videti  odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Ukoliko se lek Gilestra Duo isključi kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusima HIV-a i HBV-a, te pacijente treba pažljivo nadzirati zbog praćenja pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). 

Način primene

Tablete leka Gilestra Duo treba uzimati peroralno s hranom, jedanput na dan.

Ukoliko pacijenti imaju poteškoća sa gutajnjem, tablete leka Gilestra Duo se može smrviti u približno 100 mL vode, soka od pomorandže ili soka od grožđa i odmah uzeti.

Pedijatrijska populacija: Bezbednost i efikasnost primene leka Gilestra Duo kod dece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene.

U slučaju predoziranja pacijent mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno lečenje.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonealnom dijalizom.

Sažetak profila sigurnosti primjene

U otvorenom, randomiziranom kliničkom ispitivanju (GS-01-934), najčešće zabeležene neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili verovatno povezane s emtricitabinom i/ili tenofovir dizoproksilom, bile su mučnina  (12%)  i  proliv  (7%). Bezbednosni profil primene emtricitabina i tenofovir dizoproksila u tom ispitivanju odgovarao je prethodnom iskustvu kada se svaki od tih lekova primjenjivao s drugim antiretrovirusnim lekovima.

Kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat zabeleženi su retki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (retko doprinoseći prelomima). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega kod pacijenata koji primaju lek Gilestra Duo (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Ne preporučuje se istovremena primena tenofovir dizoproksila i didanozina, jer to može dovesti do povećanog rizika neželjenih reakcija (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Retko su zabeleženi pankreatitis I laktatna acidoza, u pojedinim slučajevima sa smrtnim ishodom (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Prekid terapije emtricitabinom i tenofovir dizoproksilom kod pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV- om, može biti povezan s teškim akutnim pogoršanjima hepatitisa (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se na temelju kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja leka u promet smatra da su barem moguće povezane s lečenjem sastojcima leka Gilestra Duo, navedene su niže u Tablici 2 po sistemima organa i učestalosti. Unutar svake grupe po učestalosti, neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 i < 1/10), povremene (≥ 1/1000 i < 1/100) ili retke (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih s individualnim komponentama leka Gilestra Duo na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

1-Ova neželjena reakcija može nastati kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilfumaratom ako tubulopatija nije prisutna.

2-Anemija je bila česta, a promena boje kože (povećana pigmentacija) veoma česta kad se emtricitabin primjenjivao kod pedijatrijskih pacijenata.

3-Ova neželjena reakcija prepoznata je tokom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije zapažena u randomiziranim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima emtricitabina kod odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om ili u randomiziranim kontrolisanim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata ili programu proširenog pristupa terapiji tenofovirdizoproksilfumaratom. Kategorija učestalosti procijenjena je pomoću statističkog proračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomiziranim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilfumaratu u randomiziranim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Oštećenje funkcije bubrega: lek Gilestra Duo može da uzrokuje oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje funkcije bubrega (videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i neželjenim reakcijama). Proksimalna bubrežna tubulopatija generalno se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilfumaratom. Međutim, kod nekih pacijenata

smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno rešilo i pored prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumarata. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti sa već postojećim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega uprkos prekidu terapije tenofovir dizoproksilfumaratom (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Interakcija sa didanozinom: Ne preporučuje se istovremena primena tenofovir dizoproksilfumarata i didanozina, jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). U retkim slučajevima su zabeleženi pankreatitis i laktatna acidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Sindrom imunske reaktivacije: Kod pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku otpočinjanja CART-a može nastati inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) takođe su zabeleženi; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno meseci nakon početka lečenja (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Osteonekroza: Zabeleženi su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata s generalno prihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

  Lipodistrofija je povezana sa tenofovirdizoproksil-fumaratom i emtricitabinom (videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i neželjenim reakcijama)

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno dostupnih podataka o sigurnosti primene kod dece mlađe od 18 godina. Ne preporučuje se primena leka Gilestra Duo kod ove populacije (videti odeljak posvećen doziranju kod dece).

Druge posebne populacije

Starije osobe: Gilestra Duo se nije ispitivala kod pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata postoji veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potreban oprez prilikom lečenja starijih pacijenata lekom Gilestra Duo (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Pacijenti s oštećenjem funkcije bubrega: Tenofovir dizoproksil može prouzrokovati bubrežnu toksičnost, preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega kod svih pacijenta sa oštećenjem bubrega koji se leči lekom Gilestra Duo. (videti odeljke posvećene doziranju kod odraslih i posebnim merama opreza).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934 samo je ograničeni broj pacijenata bio istovremeno inficiran HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26). Profil neželjenih reakcija emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata kod pacijenata s istovremenom infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. Međutim, kao što se u toj populaciji pacijenata moglo očekivati, porast vrednosti AST i ALT bio je češći nego u opštoj populaciji zaraženoj HIV-om.

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: Kod pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida lečenja hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (videti odeljakposvećen posebnim merama opreza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).