Glucophage

• Preosetljivost na metformin ili na bilo koji od ekscipijenasa.
• Dijabetična ketoacidoza, dijabetična prekomatozna stanja.
• Bubrežna insuficijencija ili disfunkcija (klirens kreatinina < 60 mL/min).
• Akutna stanja sa potencijalom da promene renalnu funkciju kao što su: dehidratacija, teška infekcija, šok,
• Akutna ili hronična bolest koja može da izazove hipoksiju tkiva kao što su: srčana insuficijencija ili respiratorna insuficijencija, nedavni infarkt miokarda, šok.
• Insuficijencija jetre, akutna intoksikacija alkoholom, alkoholizam.

Laktatna acidoza:
Laktatna acidoza je retka ali ozbiljna (visoka smrtnost bez brze primene terapije) metabolička komplikacija koje može da nastane zbog akumulacije metformina. Prijavljeni slučajevi laktatne acidoze kod pacijenata koji uzimaju metformin su se javili prevashodno kod pacijenata obolelih od dijabetesa sa značajnom renalnom insuficijencijom. Incidencija laktatne acidoze se može i trebalo bi je smanjiti procenom drugih pridruženih faktora rizika kao što su loše kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje, prekomerno korišćenje alkohola, hepatička insuficijencija i bilo koje stanje povezano sa hipoksijom.
Dijagnoza:
Kao rizik za laktatnu acidozu treba uzeti u obzir i nespecifične simptome kao što su grčenje mišića sa poremećajima digestivnog trakta i abdominalnim bolovima i tešku asteniju.
Ovo može biti praćeno acidotičnom dispnejom, abdominalnim bolom, hipotermijom i komom. Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižen pH krvi, nivoi laktata u plazmi preko 5 mmol/L i povišeni anjonski „gap“ i odnos laktata i piruvata. Ukoliko se sumnja na metaboličku acidozu, treba prekinuti terapiju sa metforminom i pacijenta treba odmah hospitalizovati 
Renalna funkcija:
Pošto se metformin ekskretuje preko bubrega, treba utvrditi klirens kreatinina (što se može predvideti na osnovu nivoa serumskog kreatinina koristeći Cockcroft-Gault formulu) pre početka terapije i redovno ga pratiti nakon toga:

• najmanje jednom godišnje kod pacijenata sa normalnom renalnom funkcijom,
• najmanje dva do četiri puta godišnje kod pacijenata sa klirensom kreatinina nižim od normalnog nivoa i kod starijih osoba.

Oslabljena renalna funkcija kod starijih osoba je česta i asimptomatska. Treba biti posebno oprezan u situacijama kada renalna funkcija postane oslabljena, na primer kada se počne sa antihipertenzivnom terapijom ili terapijom diureticima i kada se počne sa terapijom nesteroidnim antireumaticima (NSAID).
Administracija kontrastnih sredstava sa jodom:
Intravaskularna primena kontrastnih sredstava sa jodom u radiološkim ispitivanjima može dovesti do insuficijencije bubrega. Ovo može da izazove akumulaciju metformina i pojavu laktatne acidoze. Metformin treba isključiti iz upotrebe pre ili tokom ispitivanja i ne treba ga uzimati sledećih 48 sati, a uvesti ga ponovo u terapiju tek nakon reevaluacije renalne funkcije i potvrde da je renalna funkcija normalna
Operacija:
Metformin treba isključiti iz upotrebe 48 sati pre operacije koja podrazumeva upotrebu opšte, spinalne ili epiduralne anestezije i ne treba ga ponovo koristiti 48 sati posle operacije ili do potpunog uspostavljanja unosa hrane oralnim putem i to samo onda ako je uspostavljeno normalno funkcionisanje bubrega.
Deca i adolescenti:
Pre početka terapije metforminom treba potvrditi dijagnozu dijabetes melitusa tipa 2.
Tokom kontrolisane kliničke studije, upotrebom metformina tokom jedne godine nije ustanovljen uticaj na rast i pubertet ali podaci o efektima metformina na rast i pubertet pri dužoj upotrebi nisu dostupni. Prema tome potrebno je pažljivo pratiti efekat metformina na rast i pubertet, posebno kod dece koja su pred pubertetom.
Deca starosti od 10 do 12 godina:
Svega 15-oro dece između 10 i 12 godina starosti je učestvovalo u kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je sprovedena među decom i adolescentima. Iako se efikasnost i bezbednost upotrebe metformina kod dece ispod 12 godina starosti ne razlikuje od efikasnosti i bezbednosti upotrebe metformina kod starije dece, specijalnu pažnju treba obratiti kada se propisuje metformin kod dece između 10 i 12 godina starosti.
Ostale mere opreza:
Svi pacijenti treba da nastave sa svojim režimom ishrane koji uključuje ravnomeran raspored unosa ugljenih hidrata u toku dana. Gojazni pacijenti treba da nastave sa svojom niskokalorijskom dijetom. Dijabetes treba redovno pratiti uobičajenim laboratorijskim testovima. Metformin sam po sebi nikada ne izaziva hipoglikemiju, mada se preporučuje oprez kada se koristi u kombinaciji sa insulinom ili drugim oralnim antidijabeticima ( na pr. derivatima sulfonilureje ili meglitinidima)

Kontrastna sredstva koja sadrže jod :
Intravaskularna primena kontrastnih sredstava koja sadrže jod može dovesti do renalne insuficijencije, što može dovesti do akumulacije metformina i rizika od laktatne acidoze.
Metformin treba isključiti iz upotrebe pre ili za vreme ispitivanja pa sve do 48 sati posle ispitivanja,i uključiti ga ponovo, tek pošto se pregledom utvrdilo da je renalna funkcija normalna.
Kombinacije koje zahtevaju oprez prilikom istovremene upotrebe:
Lekovi sa intrinzičkom hiperglikemijskom aktivnošću ( na pr.glukokortikoidi (sistemska i lokalna primena), i simpatomimetici) .
Potrebna je češća kontrola nivoa šećera u krvi, pogotovo na početku terapije. Ukoliko je neophodno, dozu metformina treba prilagoditi, tokom terapije sa ostalim lekovima, i posle prestanka upotrebe.
Diuretici, pre svega diuretici Henleove petlje:
Mogu povećati rizik od pojave laktatne acidoze zbog toga što utiču na smanjivanje funkcije bubrega

Akutna intoksokacija alkoholom je povezana sa povećanim rizikom od pojave laktatne acidoze, posebno u sledećim slučajevima:
gladovanje ili neuhranjenost, hepatička insuficijencija. Izbegavati upotrebu alkohola ili lekova koji sadrže alkohol.

Trudnoća
Nekontrolisan dijabetes tokom trudnoće (gestacioni ili stalni) povećava rizik od pojave kongenitalnih anomalija i perinatalne smrti.
Mali broj podataka o upotrebi metformina kod trudnica ne ukazuje na povećan rizik od pojave kongenitalnihnanomalija. Studije na životinjama ne ukazuju na neželjene efekte vezano za trudnoću, razvoj embriona i fetusa, porođaj i postnatalni razvoj. 
Kada pacijent planira trudnoću ili tokom trudnoće, preporuka je da se dijabetes ne leči metforminom, već treba koristiti insulin za održavanje nivoa šećera u krvi u granicama normale koliko god da je to moguće, kako bi sesmanjio rizik malformacije fetusa .
Laktacija
Metformin se izlučuje u mleko dojilje. Nisu primećena neželjena dejstva kod odojčadi. Ipak, kako se raspolaže sa vrlo malo podataka, ne preporučuje se upotreba metformina tokom dojenja. Potrebno je odlučiti se o nastavku dojenja, uzimajući u obzir važnost dojenja i potencijalna neželjena dejstva na dete.
Fertilitet
Fertilitet kod pacova muškog i ženskog pola nije bio promenjen u slučaju primene visokih doza metformina, kao što je 600 mg/kg/dan, što je približno tri puta više od maksimalnih dnevno preporučenih doza kod čoveka, računato prema površini tela.

Metformin kao monoterapija ne izaziva hipoglikemiju, tako da ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanje mašinama.
Međutim, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se metformin koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima ( derivatima sulfonilureje, insulinom, meglitinidima).

Monoterapija i kombinacija sa drugim oralnim antidijabeticima:
Uobičajena početna doza je 500mg ili 850mg metformin hidrohlorida 2 do 3 puta dnevno koja se uzima za vreme ili posle obroka. Posle 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih nivoa šećera u krvi.
Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna doza metforminhidrohlorida koja se preporučuje je 3 g dnevno, uzeta u tri pojedinačne doze.
Ukoliko se namerava prelazak sa jednog oralnog antidijabetika na drugi: prekinuti sa upotrebom leka koji je trenutno u upotrebi i započeti sa prethodno navedenim dozama metformina.
Kombinacija sa insulinom:
Metformin i insulin mogu biti korišćeni u kombinovanoj terapiji da bi se postigla bolja glikoregulacija.
Metformin se daje pri uobičajenoj početnoj dozi od 500mg ili 850 mg 2 do 3 puta dnevno, dok se insulin dozira prema nivou glukoze u krvi.
Starija populacija: s obzirom na to da renalna funkcija kod starijih pacijenata može biti oslabljena, doziranje metformina bi trebalo prilagođavati na osnovu procene oštećenja renalne funkcije. Neophodna je redovna procena renalne funkcije.

Monoterapija i kombinacija sa insulinom

• Glucophage mogu da koriste deca od 10 godina starosti i adolescenti.
• Uobičajena početna doza je jedna tableta od 500 mg ili 850 mg jednom dnevno, koja se uzima tokom ili posle obroka.

Posle 10 do 15 dana dozu treba prilagoditi na osnovu izmerenih nivoa šećera u krvi. Postepeno povećavanje doze može poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost. Maksimalna doza metformin-hidrohlorida koja se preporučuje je 2 g dnevno podeljena na 2 do 3 pojedinačne doze.

Hipoglikemija nije primećena pri dozama metformina do 85 g, iako je dolazilo do pojave laktatne acidoze.
Predoziranje sa metforminom ili pridruženi faktori rizika mogu dovesti do laktatne acidoze. Laktatna acidoza je urgentno stanje i mora se tretirati u bolnici. Najefikasniji metod uklanjanja laktata i metformina je hemodijaliza. 

Na početku terapije najčešća neželjena dejstva su: mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, gubitak apetita, koja u većini slučajeva spontano prestaju. Kako bi se ona sprečila, preporučuje se upotreba metformina u 2 ili 3 dnevne doze, kao i postepeno povećanje doze.
Sledeća neželjena dejstva su moguća tokom terapije sa metforminom. Učestalost se definiše sledećim: veoma česta: ≥1/10; česta ≥1/100, <1/10; povremena ≥1/1,000, <1/100; retka ≥1/10,000, <1/1,000; veoma retka <1/10,000
U okviru svake grupe, neželjene reakcije su poređane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim neželjenim reakcijama.
Metabolički poremećaji i poremećaji ishrane:
veoma retka: Laktatna acidoza.
Smanjena apsorpcija vitamina B12 sa smanjenim nivoom u serumu tokom dugotrajne upotrebe metformina. Ovu etiologiju treba uzeti u obzir ukoliko pacijent dobije megaloblastnu anemiju.
Poremećaji nervnog sistema:
Česta: poremećaj čula ukusa
Gastrointestinalni poremećaji:
veoma česta: gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol i gubitak apetita. Ova neželjena dejstva se javljaju najčešće tokom početka terapije i prolaze spontano u većini slučajeva.
Da bi ih izbegli, preporučuje se uzimanje metformina u 2 do 3 dnevne doze tokom ili posle obroka. Postepeno povećavanje doze može takođe poboljšati gastrointestinalnu podnošljivost.
Hepatobilijarni poremećaji:
Veoma retka: izolovani slučajevi poremećaja testova funkcije jetre ili hepatitisa koji prolaze nakon isključenja metformina iz upotrebe.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
veoma retka: reakcije kože kao što je eritem, svrab, urtikarija 
Pedijatrijska populacija:
U objavljenim i postmarketinškim podacima kao i u kontrolisanim kliničkim studijama sa ograničenom pedijatrijskom populacijom starosti od 10 do 16 godina koja je primala terapiju tokom jedne godine, neželjena dejstva su bila slična po prirodi i težini kao i ona kod odraslih.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava  kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: [email protected]