GLUKOGLINID

• Preosetljivost na repaglinid ili bilo koju od pomoćnih supstanci.
• Dijabetes tipa 1 (insulin-zavistan dijabetes melitus), C-peptid negativan
• Dijabetesna ketoacidoza, sa ili bez kome
• Teški poremećaj funkcije jetre
• Istovremena primena sa gemfibrozilom

Repaglinid treba propisivati samo kada loša kontrola nivoa glukoze u krvi i simptomi dijabetesa traju uprkos adekvatnoj primeni korigovanog režima ishrane, fizičke aktivnosti i redukciji telesne mase.
Hipoglikemija
Repaglinid, kao i drugi insulinski sekretagogi (stimulatori sekrecije/oslobađanja), može da dovede do hipoglikemije.
Kombinovana primena sa insulinskim sekretagogama
Kod mnogih pacijenata efekat oralnih hipoglikemika na sniženje nivoa glukoze u krvi se smanjuje tokom vremena. Razlog za ovo je progresija težine oboljenja ili smanjenje odgovora na lek. Ovaj fenomen je poznat kao sekundarni izostanak efikasnosti, za razliku od primarnog, kada lek nije efikasan pri prvoj primeni kod određenog pacijenta. Pre nego što se kod pacijenta ustanovi sekundarni izostanak efikasnosti, treba razmotriti prilagođavanje doze, pridržavanje pacijenta propisanom režimu ishrane i redovnoj fizičkoj aktivnosti. Repaglinid deluje preko posebnog (specifičnog) mesta vezivanja na ß-ćelijama, ispoljavajući kratko dejstvo. Primena repaglinida u slučaju sekundarnog izostanka efikasnosti na insulinske sekretagoge nije ispitivana u kliničkim studijama. Nisu sprovedene ni studije u kojima je ispitivana kombinovana primena repaglinida sa drugim insulinskim sekretagogama.
Kombinovana primena sa NPH insulinom ili tiazolidindionima
Sprovedene su studije kombinovane terapije sa neutralnim protamin Hagedorn-ovim insulinom (NPH insulin, sinonim: izofan insulin) ili tiazolidindionima. Ipak, potrebno je ustanoviti odnos koristi i rizika u poređenju sa drugim kombinovanim terapijama.
Kombinovana primena sa metforminom 
Kombinovana terapija sa metforminom je udružena sa povećanim rizikom od hipoglikemije.
Kada je pacijent, koji je stabilizovan bilo kojim oralnim hipoglikemikom, izložen stresu, kao što je groznica, trauma, infekcija ili operacija, može doći do gubitka kontrole glikemije.
U takvim trenucima, potrebno je isključiti repaglinid i privremeno uključiti u terapiju insulin.
Akutni koronarni sindrom
Primena repaglinida bi mogla da bude udružena sa povećanom incidencom akutnog koronarnog
sindroma (npr. infarkta miokarda).
Istovremena primena sa drugim lekovima
Repaglinid treba primenjivati sa oprezom ili njegovu primenu izbegavati kod pacijenata na terapiji lekovima koji utiču na metabolizam repaglinida. Kada je istovremena primena neophodna, potrebno je pažljivo praćenje nivoa glukoze u krvi i stalanklinički monitoring.

Poznato je da veliki broj lekova utiče na metabolizam repaglinida. Prema tome, lekar treba da razmotri mogućnost interakcija:
In vitro podaci ukazuju da se repaglinid metaboliše predominantno posredstvom CYP2C8, ali i posredstvom CYP3A4. Klinički podaci kod zdravih dobrovoljaca pokazuju da je CYP2C8 najvažniji enzim koji je uključen u metabolizam repaglinida, dok CYP3A4 ima manju ulogu, ali se relativni doprinos CYP3A4 može povećati u prisustvu inhibicije CYP2C8. Stoga, metabolizam, a samim tim i klirens repaglinida, može biti promenjen lekovima koji utiču na ove citohrom P-450 enzime putem inhibicije ili indukcije. Poseban oprez je potreban pri istovremenoj primeni inhibitora oba izoenzima, CYP2C8 i 3A4, sa repaglinidom.
Na osnovu in vitro podatka, izgleda da je repaglinid substrat transportnog proteina koji vrši aktivno preuzimanje u jetru (organski anjon transportni protein OATP1B1). Stoga, lekovi koji inhibiraju OATP1B1 mogu takođe da imaju potencijal da povećaju koncentraciju repaglinida u plazmi, kao što je pokazano za cikosporin (videti u daljem tekstu).
Sledeći lekovi mogu da pojačaju i/ili produže hipoglikemijski efekat repaglinida: gemfibrozil,klaritomicin, itrakonazol, ketokonazol, trimetoprim, ciklosporin, drugi antijabetici, inhibitori monoaminooksidaze (MAO), neselektivni beta-blokatori, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), salicilati, NSAIL, okterotid, alkohol i anabolički steroidi.
Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno), koji je inhibitor CYP2C8, sa repaglinidom (pojedinačna doza 0,25 mg) povećava PIK repaglinida 8,1 puta i Cmax 2,4 puta kod zdravih dobrovoljaca. U prisustvu gemfibrozila, poluvreme eliminacije je produženo sa 1,3 h na 3,7 h, što za rezultat ima moguće povećanje i produženje efekta repaglinida na smanjenje glikemije, dok je koncentracija repaglinida u plazmi 7h po primeni leka povećana 28,6 puta. Istovremena primena gemfibrozila i repaglinida je kontraindikovana.
Istovremena primena trimetoprima (160 mg dva puta dnevno), koji je umereni CYP2C8 inhibitor, sa repaglinidom (u pojedinačnoj dozi od 0,25 mg), povećava PIK repaglinida, Cmax i t1/2 (1,6 puta; 1,4 puta i 1,2 puta, redom) bez statistički značajnog efekta na sniženje glikemije. Ovo odsustvo farmakodinamskog efekta je primećeno sa subterapijskom dozom repaglinida. S obzirom da bezbedonosni profil ove kombinacije nije ustanovljen sa dozama višim od 0,25 mg za repaglinid i 320 mg za trimetoprim, istovremenu primenu trimetoprima sa repaglinidom treba izbegavati. Kada je istovremena primena neophodna, treba sprovesti pažljivo praćenje glikemije i pažljivo kliničko praćenje.
Rifampicin, jak induktor CYP3A4, ali takođe i CYP2C8, deluje istovremeno i kao induktor i kao inhibitor metabolizma repaglinida. Posle sedam dana prethodne terapije rifampicinom (600 mg), nakon čega je istovremeno primenjen repaglinid (u pojedinačnoj dozi od 4 mg), sedmog dana je uočeno smanjenja PIK repaglinida za 50% (efekat kombinacije indukcije i inhibicije). Kada je repaglinid primenjen 24 h posle poslednje doze rifampicina, primećeno je smanjenje PIK repaglinida za 80% (efekat samo indukcije). Istovremena primena rifampicina i repaglinida, prema tome, može da indukuje potrebu za prilagođavanjem doze repaglinida, koja mora biti zasnovana na pažljivom praćenju koncentracije glukoze u krvi pri uvođenju rifampicina u terapiju (akutna inhibicija), u toku njegove primene (kombinacija inhibicije i indukcije), neposredno po obustavi primene (samo indukcija), kao i dve nedelje nakon obustave primene rifampicina, kada induktivni efekat rifampicina nije više prisutan. Ne može se isključiti da i drugi induktori np.fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton, kantarion mogu imati sličan efekat.
Proučavan je efekat ketokonazola, prototipa jakog i kompetitivnog inhibitora CYP3A4, na farmakokinetiku repaglinida, kod zdravih dobrovoljaca. Istovremena primena 200 mg ketokonazola povećala je vrednosti PIK i Cmax repaglinida 1,2 puta, sa promenom nivoa glukoze u krvi za manje od 8% pri istovremenoj primeni (repaglinid je primenjen u pojedinačnoj dozi od 4 mg). Kod zdravih dobrovoljaca je ispitivana takođe i istovremena primena 100 mg itrakonazola, inhibitora CYP3A4, sa repaglinidom, koja je PIK repaglinida povećala 1,4 puta, ali nije imala značajan efekat na nivo glukoze. U ispitivanjima interakcija sa drugim lekovima kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena 250 mg klaritromicina, jakog ireverzibilnog inhibitora CYP3A4 („mechanism-based inhibitor“), blago povećava PIK repaglinida (1,4 puta) i Cmax (1,7 puta), kao i srednju vrednost ushodnog dela PIK serumskog insulina (1,5 puta) i maksimalnu koncentraciju (1,6 puta). Tačan mehnaizam ove interkcije nije poznat.
U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena repaglinida (u pojedinačnoj dozi od 0,25 mg) i ciklosporina (ponovljena doza od 100 mg) povećala je PIK i Cmax repaglinida oko 2,5 puta i 1,8 puta, redom. S obzirom da interkacija nije ustanovljena sa dozama repaglinida većim od 0,25 mg, istovremenu primenu ciklosporina sa repaglinidom treba izbegavati. Ukoliko je primena ove kombinacije neophodna, treba sprovesti pažljivo kliničko praćenje i praćenje glikemije.
U ispitivanju interakcija kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena deferasiroksa (u dozi od
30 mg/kg/dan, tokom 4 dana), koji je umereni inhibitor CYP2C8 i CYP3A4, sa repaglinidom (u pojedinačnoj dozi od 0,5 mg) rezultirala je povećanjem sistemske izloženosti repaglinidu (PIK repaglinida) do 2,3 puta (90%CI [2,03-2,63]) u odnosu na kontrolnu grupu, povećanjem Cmax 1,6 puta (90%CI [1,42-1,84]) i malim ali statistički značajnim smanjenjem vrednosti glikemije.
Budući da ova interakcija nije ustanovljena pri dozama repaglinida većim od 0,5 mg, istovremenu primenu deferasiroksa sa repaglinidom treba izbegavati. Ukoliko je primena ove kombinacije neophodna, treba sprovesti pažljivo praćenje kliničkog statusa pacijenta i vrednosti glikemije.
Blokatori beta adrenergičkih receptora mogu da maskiraju simptome hipoglikemije.
Istovremena primena cimetidina, nifedipina, estrogena ili simvastatina sa repaglinidom (svi su supstrati CYP3A4), nije značajno promenila farmakokinetičke parametre repaglinida. Repaglinid, primenjen kod zdravih dobrovoljaca, nije imao klinički značajan efekat na farmakokinetička svojstva digoksina, teofilina ili varfarina u stanju ravnoteže („steady state“).
Prema tome, nije potrebno podešavanje doza ovih lekova, kada se primenjuju zajedno sa repaglinidom.
Sledeći lekovi mogu da smanje hipoglikemijski efekat repaglinida: oralni kontraceptivi, rifampicin, barbiturati, karbamazepin, tiazidni diuretici, kortikosteroidi, danazol, tireoidni hormoni i simpatomimetici. Kada se ovi lekovi primenjuju kod pacijenta koji prima repaglinid ili se njihova primena prekine, pacijenta treba pažljivo pratiti u cilju uočavanja promena u kontroli glikemije.
Kada se repaglinid primenjuje zajedno sa drugim lekovima koji se primarno izlučuju putem žuči, treba uzeti u obzir svaku potencijalnu interakciju.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedene studije interakcija kod dece i adolescenata.

Trudnoća
Nisu sprovedene studije primene repaglinida kod trudnica. Stoga, treba izbegavati primenu repaglinida u periodu trudnoće.
Dojenje
Nisu sprovedene studije primene repaglinida kod žena koje doje. Prema tome, repaglinid ne treba primenjivati u periodu dojenja.
Fertilitet
U studijama na životinjama pokazana je reproduktivna toksičnost.

Lek nema direktan uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama, ali može prouzrokovati hipoglikemiju. Pacijente teba savetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju prilikom upravljanja motornim vozilom. Ovo je naročito važno kod onih pacijenata koji otežano prepoznaju ili uopšte ne prepoznaju upozoravajuće znakove hipoglikemije ili imaju česte epizode hipoglikemije. U ovakvim slučajevima, treba razmotriti davanje saveta pacijentu o upravljanju motornim vozilom.

Repaglinid se primenjuje preprandijalno i doza se individualno titrira u cilju postizanja optimalne kontrole glikemije. Uz uobičajenu samokontrolu nivoa glukoze u krvi i/ili urinu od strane pacijenta, glukoza u krvi pacijenta se mora periodično pratiti od strane lekara da bi se utvrdila minimalna efikasna doza za pacijenta. Nivoi glikoziliranog hemoglobina su takođe od značaja kod praćenja odgovora pacijenta na terapiju. Periodično praćenje je neophodno da bi se detektovalo neadekvantno sniženje glukoze u krvi po primeni preporučene maksimalne doze (tj. primarni izostanak efikasnosti) i da bi se zabeležio gubitak odgovarajućeg sniženja nivoa glukoze u krvi posle inicijalnog perioda terapijske efikasnosti leka (tj. sekundarni izostanak efikasnosti).
Kratkoročna primena repaglinida bi mogla da bude dovoljna tokom perioda prolaznog gubitka kontrole glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2, a kod kojih je glikemija dobro kontrolisana dijetom.
Inicijalna doza
Dozu treba da utvrdi lekar prema potrebama pacijenta.
Preporučena početna doza je 0,5 mg. Između titracionih faza (koje se određuju na osnovu nivoa glukoze u krvi) treba da prođe jedna do dve nedelje.
Kada se pacijent prevodi sa drugog oralnog hipoglikemika, preporučena početna doza je 1 mg.
Doza održavanja
Preporučena maksimalna pojedinačna doza je 4 mg, a uzima se sa glavnim obrokom.
Ukupna maksimalna dnevna doza ne treba da prelazi 16 mg.
Specifične grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata >75 godina
Oštećenje bubrega
Repaglinid se primarno izlučuje putem jetre (tj. žuči) i stoga, na njegovo izlučivanje ne utiču renalni poremećaji. Kako se 8% primenjene doze leka izlučuje putem bubrega, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, ukupni plazma klirens leka je smanjen. Kako je kod pacijenata sa dijabetesom i poremećajem funkcije bubrega osetljivost na insulin povećana, savetuje se oprez pri titriranju doze leka kod ovih pacijenata.
Oštećenje jetre
Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa insuficijencijom jetre.
Iscrpljeni i neuhranjeni pacijenti
Kod iscrpljenih ili slabo uhranjenih pacijenata, početna doza i doza održavanja treba da budu ustaljene i potrebno je pažljivo titriranje doze da bi se izbegle hipoglikemijske reakcije.
Pacijenti koji uzimaju druge oralne hipoglikemijske lekove
Pacijenti se mogu direktno prevesti sa terapije drugim oralnim hipoglikemikom na terapiju repaglinidom. Međutim, ne postoji tačna veza između doza repaglinida i drugih oralnih hipoglikemijskih lekova. Kod pacijenata koji su prevedeni na repaglinid, preporučena maksimalna početna doza je 1 mg i daje se pre glavnih obroka.Repaglinid se može primenjivati u kombinaciji sa metforminom, kada glikemija nije dovoljno kontrolisana primenom samo metformina. U ovom slučaju, režim doziranja metformina treba da ostane isti, a repaglinid treba primeniti istovremeno.
Početna doza repaglinida je 0,5 mg, a primenjuje se pre glavnih obroka; titracija doze se vrši na osnovu određenih vrednosti nivoa glukoze u krvi, kao kod monoterapije.

Način primene
Repaglinid treba uzimati pre glavnih obroka (tj. preprandijalno).
Doze se uobičajeno uzimaju u toku 15 minuta pre obroka, ali vreme može i da varira od neposredno pre obroka do 30 minuta pre obroka (tj. preprandijalno 2, 3 ili 4 obroka na dan).
Pacijente koji preskoče obrok (ili dodaju jedan obrok više) teba savetovati da preskoče (ili dodaju) dozu i za taj obrok.
U slučaju istovremene primene sa drugim lekovima, treba pogledati odeljke 4.4 i 4.5 da bi se odredila doza.

Bezbednost i efikasnost repaglinida kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nije utvrđena. Ovi podaci nisu dostupni.

Repaglinid je primenjivan sa nedeljnim povećanjem doza od 4 do 20 mg četiri puta dnevno u periodu od šest nedelja. Nisu uočeni problemi povezani sa bezbednošću primene leka. Kako je u ovoj studiji hipoglikemija izbegnuta preko povećanog unosa kalorija, relativno predoziranje može da ima za rezultat efekat prekomernog smanjenja nivoa glukoze u krvi sa razvojem hipoglikemijskih simptoma (vrtoglavica, znojenje, tremor, glavobolja itd.). Ukoliko se ovi simptomi jave, treba preduzeti odgovarajuće mere u cilju korekcije niske vrednosti glukoze u krvi (oralnim ugljenim hidratima).Mnogo teže oblike hipoglikemije sa konvulzijama, gubitkom svesti ili komom, treba lečiti i.v. primenom glukoze.

Sažet prikaz bezbednosnog profila
Najčešče prijavljivane neželjene reakcije su promene nivoa glukoze u krvi (hipoglikemija).
Ispoljavanje ovih reakcija zavisi od individualnih faktora, kao što su način ishrane, doziranje leka, fizička aktivnost i stres.

Tabelarni prikaz neđeljenih reakcija
Na osnovu iskustva sa repaglinidom i sa drugim hipoglikemicima, primećene su sledeće neželjene reakcije (NR): učestalosti su definisane kao: česta (≥1/100 i < 1/10); povremena (>1/1.000 i <1/100); retka (>1/10.000 i <1/1.000); veoma retka (<1/10.000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).
KLASIFIKACIJA NR
PREMA SISTEMU ORGANA           VRSTA NR                        UČESTALOST NR  Imunološki poremećaji        alergijske reakcije*                 veoma retka
Poremećaji metabolizma     hipoglikemija                          česta
i ishrane 
Oftalmološki poremećaji    poremećaj refrakcije (vida)      veoma retka
Kardiološki poremećaji kardiovaskularno oboljenje             retka
Gastrointestinalni poremećaji abdominalni bolovi, dijareja česta
                                             povraćanje, konstipacija       veoma retka
                                             mučnina                                 nepoznata
Hepatobilijarni poremećaji poremećaj funkcije jetre,
                                            porast hepatičkih enzima*      veoma retka
Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva                    hipersenzitivnost*                   nepoznata

• Videti donji podnaslov: Opis odabranih neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija
Alergijske reakcije
Generalizovane hipersenzitivne reakcije (npr. anafilaktička reakcija), ili imunološke reakcije kao što je vaskulitis.
Poremećaj refrakcije (poremećaj vida)
Poznato je da promene nivoa glukoze dovode do prolaznih poremećaja vida, naročito na početku terapije. Ovakvi poremećaji su prijavljeni samo kod veoma malog broja pacijenata nakon iniciranja terapije repaglinidom. U kliničkim studijama, nijedan od ovakvih slučajeva nije doveo do prekida terapije repaglinidom.
Hepatobilijarni poremećaji
Tokom terapije repaglinidom prijavljeni su pojedinačni (izolovani) slučajevi porasta hepatičkih enzima. Mnogi od ovih slučajeva bili su blagog i prolaznog karaktera i samo je nekoliko pacijenata prekinulo terapiju usled porasta enzima jetre. U veoma retkim slučajevima, prijavljen je i poremećaj funkcije jetre.
Hipersenzitivnost
Kožne reakcije preosetljivosti mogu se ispoljiti u vidu eritema, svraba, kožnog raša i urtikarije.
Usled razlika u hemijskoj strukturi, nema nikakvih razloga za sumnju na ukrštenu preosetljivost sa sulfonilurejama.