Hemomycin prašak za rastvor za infuziju

Azitromicin je kontraindikovan kod:

- pacijenata preosetljivih na azitromicin, eritromicin, druge makrolidne ili ketolidne antibiotie ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Hipersenzitivnost:

Kao i u slučaju primene eritromicina i drugih makrolida, u retkim slučajevima su prijavljene teške alergijske reakcije kao što su angioedem i anafilaksa (retko sa smrtnim ishodom), dematološke reakcije uključujući akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), Stevens-Jonhson – ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) (retko sa smrtnim ishodom) i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms-DRESS). Neke od ovih reakcija na lek Hemomycin izazvale su rekurentne simptome i zahtevale su dužu opservaciju i lečenje. Ukoliko dođe do pojave alergijske reakcije, potrebno je prekinuti dalje uzimanje leka i primeniti odgovarajuću terapiju. Lekari treba da budu svesni da ponovno pojavljivanje alergijskih simptoma može da se desi nakon prekida simptomatske terapije.

Imajući u vidu da je jetra glavni put eliminacije azitromicina, oprez je potreban kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre. Usled primene azitromicina su zabeleženi slučajevi fulminantnog hepatitisa koji dovode do hepatične insuficijencije opasne po život ; kod nekih pacijenata sa prethodnim oboljenjem jetre ili na terapiji drugim hepatotoksičnim lekovima.

U slučaju pojave simptoma disfunkcije jetre, poput brzog razvoja astenije udružene sa žuticom, tamnog urina, sklonosti ka krvarenju ili hepatične encefalopatije, neophodno je odmah uraditi testove funkcije jetre. U slučaju disfunkcije jetre, treba prekinuti primenu azitromicina.

Kod pacijenata na terapiji derivatima ergot alkaloida, zabeleženi su slučajevi ergotizma pri istovremenoj primeni nekih makrolidnih antibiotika. Ne postoje podaci o mogućoj interakciji derivata ergot alkaloida sa azitromicinom. Međutim, usled teoretske mogućnosti za nastanak ergotizma, ne preporučuje se njihova istovremena primena.

Kao i u slučaju primene drugih antibiotika, preporučuje se praćenje znakova razvoja sekundarnih infekcija neosetljivim mikroorganizmima, uključujući i gljivične infekcije.

Usled primene skoro svih antibiotika, uključujući i azitromicin, zabeleženi su slučajevi dijareje udružene sa Clostridium difficile (CDAD) koja po stepenu težine može varirati od blagih dijareja do kolitisa sa smrtnim ishodom. Lečenje antibakterijskim lekovima menja normalnu floru debelog creva i dovodi do preteranog rasta C. difficile.

Soj Clostridium difficile proizvodi toksine A i B koji dovode do razvoja CDAD.

Sojevi C. difficile koji produkuju hipertoksine dovode do povećanog morbiditeta i mortaliteta s obzirom na to da ove infekcije mogu biti rezistentne na antimikrobnu terapiju i zahtevati kolektomiju. Zbog toga treba voditi računa o pojavi CDAD kod pacijenata sa dijarejom nakon primene antibiotika.

Neophodna je pažljiva anamneza, s obzirom na to da se CDAD može javiti i nakon dva meseca od antibiotske terapije.

Kod pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (GFR < 10 mL/min), zabeleženo je povećanje sistemske izloženosti azitromicinu za 33% 

Produžena repolarizacija srca i QT interval, koji nose rizik od razvoja srčanih aritmija i torsades de pointes, zabeleženi su pri lečenju drugim makrolidima, uključujući i azitromicin . S obzirom da sledeće situacije mogu dovesti do povećanog rizika od razvoja ventrikularne aritmije (uključujući torsade de pointes), što može dovesti do srčanog zastoja, azitromicin treba primenjivati s oprezom kod pacijenata s postojećim proaritmičnim stanjima (posebno kod žena i starijih osoba) kao što su pacijenti sa:

• sa kongenitalnim ili dokumentovanim produženjem QT intervala.
• koji su trenutno na terapiji lekovima koji dokazano produžavaju QT interval, poput antiaritmika klase IA (hinidin i prokainamid) i klase III (dofetilid, amjodaron i sotalol), cisapridom i terfenadinom, antipsihoticima kao što je pimozid, antidepresivima kao što je citalopram i fluorohinolonima kao što su moksifloksacin i levofloksacin.
• sa elektrolitnim disbalansom naročito hipokalemijom i hipomagnezijemijom.
• sa klinički značajnom bradikardijom, aritmijom ili teškom srčanom insuficijencijom.

Prijavljeni su slučajevi egzacerbacije simptoma miastenije gravis, kao i nova pojava sindroma miastenije kod pacijenata na terapiji azitromicinom 

Streptokokne infekcije: Penicilin je obično lek prvog izbora u terapiji faringitisa/tonzilitisa uzrokovanog mikroorganizmom Streptoccocus pyogenes a koristi se i za profilaksu akutne reumatske groznice.

Azitromicin je generalno efikasan protiv streptokoka u orofaringsu, ali ne postoje podaci koji bi pokazali njegovu efikasnost u prevenciji akutne reumatske groznice.

Bezbednost i efikasnost intavenske primene azitromicina u terapiji kod dece nije utvrđena.

Nema podataka o bezbednosti i efikasnosti azitromicina u prevenciji ili terapiji infekcija uzrokovanih

Mycobacterium avium complex-a kod dece.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Antacidi:

U farmakokinetičkoj studiji u kojoj su ispitivana dejstva istovremene primene antacida i azitromicina, nije zabeležen nikakv uticaj ne sveukupnu bioraspoloživost iako su maksimalne koncentracije u serumu smanjene za približno 25%. . Pacijenti na istovremenoj terapiji oralnim azitromicinom i antacidima, ne smeju uzimati ove lekove istovremeno.

Cetirizin: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena azitromicina u trajanju od 5 dana i cetrizina u dozi od 20 mg u stanju ravnoteže nije dovela do farmakokinetičkih interakcija ili značajnih promena u QT intervalu.

Didanozin (Dideoksinozin): Istovremena primena dnevnih doza od 1200 mg azitromicina i didanozina u dozi od 400 mg dnevno kod šest HIV pozitivnih ispitanika nije uticala na farmakokinetiku didanozina u odnosu na istovremenu primenu sa placebom.

Digoksin i kolhicin (supstrati P-gp): postoje izveštaji da istovremena primena makrolidnih antibiotika uključujući azitromicin sa supstratima P-glikoproteina kao što su digoksin i kolhicin dovodi do porasta nivoa supstrata P-glikoproteina u serumu. Zbog toga, ako se azitromicin i supstrati P-glikoproteina kao što je digoksin primenjuju istovremeno, treba uzeti u obzir mogući porast serumske koncentracije digoksina. Kliničko praćenje, i ukoliko je moguće praćenje koncentracije digoksina u serumu je potrebno tokom terapije sa azitromicinom kao i nakon prekida terapije.

Zidovudin: primena azitromicina u pojedinačnoj dozi od 1000 mg i u višestrukim dozama od 600 mg ili 1200 mg imale su manji uticaj na koncentraciju u plazmi ili urinarnu ekskreciju zidovudina ili njegovog glukuronid metabolita. Međutim, u mononuklearnim ćelijama periferne krvi, azitromicin dovodi do povećanja koncentracije fosforilizovanih metabolita zidovudina. Nije jasan klinički značaj ovog nalaza, ali može biti koristan za pacijenta.

Azitromicin nema značajnih interakcija sa hepatičkim sistemom citohrom P450. Ne smatra se da ulazi u farmakokinetičke interakcije za razliku od eritromicina i drugih makrolida. Pri primeni azitromicina ne dolazi do indukcije citohoma P450 ili inhibicije putem kompleksa citohroma i metabolita.

Derivati ergotamina: zbog teorijske mogućnosti ergotizma, ne treba istovremeno primenjivati azitromicin i derivate ergotamina 

Sprovedena su ispitivanja farmakokinetičkih interakcija između azitromicina i sledećih lekova za koje se zna da se značajno metabolišu putem citohroma P450.

Atorvastatin: Istovremenom primenom atorvastatina (10 mg dnevno) i azitromicina (500 mg dnevno) nisu promenjene koncentracije atorvastatina u plazmi (na osnovi inhibicije HMG CoA reduktaze). Ipak, u postmarketinškom praćenju zabeleženi su slučajevi rabdomiolize kod pacijenata koji su uzimali azitromicin sa statinima.

Karbamazepin: U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno delovao na koncentracije karbamazepina ili njegovog aktivnog metabolita u plazmi.

Cimetidin: U farmakokinetičkom ispitivanju uticaja pojedinačne doze cimetidina, primenjene 2 sata pre azitromicina, na farmakokinetku azitromicina, nisu primećene promene u farmakokinetici azitromicina.

Oralni kumarinski antikoagulansi: U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, azitromicin nije promenio antikoagulaciono dejstvo pojedinačne doze varfarina od 15 mg primenjene kod zdravih dobrovoljaca. Nakon što je lek stavljen na tržište, zabeležen je jači antikoagulantni efekat nakon istovremene primene azitromicina i oralnih kumarinskih antikoagulansa. Iako uzročno-posledična veza nije utvrđena, treba razmotriti učestaliju proveru protrombinskog vremena kad se azitromicin daje pacijentima koji uzimaju i oralne kumarinske antikoagulanse.

Ciklosporin: U farmakokinetičkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca koji su primali dnevnu dozu od 500 mg azitromicina oralno tokom 3 dana i koji su nakon toga uzeli pojedinačnu dozu od 10 mg/kg ciklosporina oralno, Cmax i AUC0-5 vrednosti ciklosporina bile su značajno povećane. Stoga ove lekove treba istovremeno primenjivati sa oprezom. Ako je potrebna istovremena primena ovih lekova, treba pratiti koncentracije ciklosporina i dozu podesiti u skladu sa tim.

Efavirenz: Istovremena primena jednokratne doze od 600 mg azitromicina i 400 mg efavirenza dnevno tokom 7 dana nije dovela do klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija.

Flukonazol: Istovremena primena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije promenila farmakokinetiku jednokratne doze od 800 mg flukonazola. Ukupna izloženost i poluvreme eliminacije azitromicina nisu promenjeni istovremenom primenom flukonazola. Međutim, zabeleženo je klinički beznačajno smanjenje Cmax (18%) azitromicina.

Indinavir: Istovremena primena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije statistički značajno uticala na farmakokinetiku indinavira primenjenog u dozi od 800 mg tri puta dnevno tokom 5 dana.

Metilprednizolon: U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca, azitromicin nije značajno uticao na farmakokinetku metilprednizolona.

Midazolam: Kod zdravih dobrovoljaca, istovremena primena azitromicina u dozi od 500 mg dnevno tokom 3 dana nije uzrokovala klinički značajne promene u farmakokinetici i farmakodinamici jednokratne doze od 15 mg midazolama.

Nelfinavir: Istovremena primena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira u stanju ravnoteže (750 mg tri puta dnevno) rezultirala je povećanim koncentracijama azitromicina u stanju dinamičke ravnoteže. Nisu zabeležena klinički značajna neželjena dejstva i prilagođavanje doze nije bilo potrebno.

Rifabutin: Istovremena primena azitromicina i rifabutina nije uticala na koncentracije bilo kojeg od ta dva leka u serumu. Neutropenija je zabeležena kod ispitanika koji su istovremeno primali azitromicin i rifabutin. Iako je neutropenija povezana sa primenom rifabutina, nije utvrđena uzročno-posledična veza u kombinaciji sa azitromicinom (videti odeljak 4.8).

Sildenafil: Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo dokaza o delovanju azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na AUC i Cmax vrednosti sildenafila ili njegovog glavnog metabolita u krvotoku.

Terfenadin: U farmakokinetičkim ispitivanjima nisu zabeleženi dokazi o interakcijama između azitromicina i terfenadina. Zabeleženi su retki slučajevi u kojima se mogućnost takvih interakcija nije mogla potpuno isključiti. Ne postoje, međutim, specifični dokazi da je do takvih interakcija i došlo.

Teofilin: Ne postoje dokazi o klinički značajnim farmakokinetičkim interakcijama tokom istovremene primene azitromicina i teofilina kod zdravih dobrovoljaca.

Triazolam: kod 14 zdravih dobrovoljaca, istovremena primena azitromicina u dozi od 500 mg prvog dana i 250 mg azitromicina sa 0,125 mg triazolama drugog dana, nije značajno delovala na farmakokinetičke parametre triazolama u odnosu na istovremenu primenu triazolama i placeba.

Trimetoprim/sulfametoksazol: Istovremena primena trimetoprima/sulfametoksazola DS (160 mg/800 mg) tokom 7 dana i azitromicina od 1200 mg na Dan 7. nije značajno uticala na maksimalne koncentracije, ukupnu izloženost ili urinarnu ekskreciju trimetoprima/sulfametoksazola.

Koncentracije azitromicina u serumu bile su slične onima zabeleženim u drugim ispitivanjima.

Trudnoća

Nisu sprovedene adekvatne i kontrolisane studije kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama su pokazala da azitromicin prolazi kroz placentu, ali nisu uočeni teratogeni efekti. S obzirom na to da se na osnovu studija na životinjama ne može uvek predvideti terapijski odgovor kod ljudi, azitromicin treba propisivati trudnicama, samo kada je to zaista neophodno.

Dojenje

Primećeno je da se azitromicin izlučuje u mleko dojilja, ali nisu sprovedena adekvatna i dobro kontrolisana klinička ispitivanja kod dojilja čiji bi cilj bio karakterizacija farmakokinetike izlučivanja azitromicina u mleko dojilja.

Usled nedovoljno bezbednosnih informacija o primeni za vreme trudnoće i dojenja, azitromicin treba primenjivati samo u slučajevima kada lekar proceni da korist od primene leka za majku nadmašuje potencijalni rizik za plod.

Plodnost

U ispitivanjima plodnosti na pacovima zabeležene su smanjene stope trudnoće nakon primene azitromicina. Nije poznat značaj tih nalaza za ljude.

Pri intravenskoj primeni azitromicina u kliničkim studijama zabeležena je somnolencija. Moguć je razvoj i drugih neželjenih dejstava kao što su derilijum, halucinacije, vrtoglavica, sinkopa, konvulzije, koje mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Doziranje

Vanbolnički stečena pneumonija Preporučena doza je 500 mg, u obliku intravenske infuzije, jednom dnevno, tokom najmanje 2 dana, koja se nastavlja oralnom primenom azitromicina od 500 mg jednom dnevno, do kraja terapije koja ukupno traje 7 - 10 dana.

Urogenitalne infekcije poput endometritisa i salpingitisa Preporučena doza je 500 mg u obliku intravense infuzije, jednom dnevno, koja se nastavlja oralnom primenom azitromicina od 250 mg, do kraja terapije koja ukupno traje 7 dana. Vreme prelaska na oralnu terapiju određuje lekar u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta.

Stariji pacijenti Kod starijih pacijenata primenjuje se ista doza kao kod odraslih. Budući da stariji pacijenti mogu biti pacijenti sa proaritmičnim stanjima, preporučuje se poseban oprez zbog rizika od razvoja srčanih aritmija i torsades de pointes 

Oštećenje funkcije bubrega Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 10-80 mL/min) nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, savetuje se oprez kada se azitromicin dozira pacijentima sa teškim oštećenjem renalne funkcije (GFR < 10 mL/min)

Oštećenje funkcije jetre Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze 

Pedijatrijska populacija Nema iskustva o bezbednosti i efikasnosti intravenske primene azitromicina u lečenju infekcija kod dece.

Način primene Azitromicin se primenjuje u vidu intravenske infuzije u koncentraciji 1 mg/mL tokom 3 sata ili u koncentraciji 2 mg/mL tokom sat vremena. Primenu većih koncentracija treba izbegavati, s obzirom na to da je kod svih ispitanika primena infuzije u koncentraciji većoj od 2 mg/mL dovela do lokalnih reakcija na mestu primene infuzije. Vreme trajanja infuzije ne sme biti kraće od 60 minuta. Azitromicin se ne sme primenjivati u vidu bolus ili intramuskularne injekcije.

Nema iskustva o bezbednosti i efikasnosti intravenske primene azitromicina u lečenju infekcija kod dece.

Neželjena dejstva uočena pri dozama većim od preporučenih bila su slična neželjenim dejstvima nakon primene uobičajenih doza. Uobičajeni simptomi predoziranja makrolidnim antibioticima uključuju reverzibilni gubitak sluha, jaku mučninu, povraćanje i dijareju. U slučaju predoziranja, ako je potrebno, indikovano je primeniti medicinski ugalj i opšte simptomatsko lečenje, kao i mere za održavanje vitalnih funkcija.

Nakon intravenske ili oralne primene azitromicina u lečenju vanbolnički stečene pneumonije, najčešće zabeležena neželjena dejstva su: dijareja, nauzeja, bol u želucu i povraćanje. Pri intravenskoj primeni azitromicina zabeležena je lokalna inflamacija/bol na mestu primene infuzije. Učestalost i težina neželjenih reakcija je identična pri primeni infuzije azitromicina 500 mg u trajanju od sat vremena (2 mg/mL u vidu infuzije 250 mL) ili 3 sata (1 mg/mL u vidu infuzije 500 mL).

Prilikom intravenske ili oralne primene azitromicina kod odraslih žena u lečenju pelvične inflamatorne bolesti, najčešće zabeležena neželjena dejstva su: dijareja, nauzeja, vaginitis, bol u želucu , anoreksija, raš i svrab.

Pri kombinovanoj primeni azitromicina i metronidazola, kod većeg broja žena su zabeleženi: nauzeja, bol u želucu, povraćanje, iritacija na mestu primene infuzije, gastritis , vrtoglavica ili dispneja.

U tabeli ispod navedena su neželjena dejstva prijavljena tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja leka u promet, a navedena su prema klasi sistema organa i učestalosti.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Neželjena dejstva su u svakoj kategoriji učestalosti navedena prema težini, od težeg ka lakšem.

Neželjena dejstva koja su možda ili verovatno povezana sa azitromicinom na osnovu kliničkih ispitivanja ili praćenja leka na tržištu:

*samo kod infuzije.

Neželjena dejstva koja mogu biti ili su verovatno povezana sa profilaksom i lečenjem infekcija uzrokovanih Mycobacterium Avium Complex zasnivaju se na podacima iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja. Ta neželjena dejstva, bilo po vrsti ili po učestalosti, razlikuju se od onih zabeleženih kod primene formulacija sa trenutnim ili produženim oslobađanjem: