Inopran

Kontraindikacije:

• Preosetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
  
  • Jezgro tablete:
    Laktoza monohidrat; Celuloza, mikrokristalna (E460); Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat (E470b). 
  • Omotač tablete Polivinil-alkohol (E1203); Titan-dioksid (E171); Makrogol 3350 (E1521); Talk (E553b); Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1), tip A; Natrijum-hidrogenkarbonat. 

Određivanje statusa EGFR mutacije

Kada se kod pacijenta određuje status EGFR mutacije, važno je da se koristi dobro proverena i tačna metoda da bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Pušači

Pacijentima koji puše treba savetovati da prestanu, budući da koncentracije erlotiniba u plazmi mogu zbog ovoga biti smanjene u klinički značajnom stepenu, u odnosu na nepušače (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima i supstancama).

Intersticijalna bolest pluća

Slučajevi slični inetersticijalnoj bolesti pluća (ILD; eng. Interstitial Lung Disease), uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, su povremeno prijavljivani, kod pacijenata koji su primali erlotinib za lečenje nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnoj studiji BR.21 kod pacijenata sa NSCLC, incidencija pojave ILD (0,8%) bila je ista u grupi koja je primala placebo i u grupi koja je primala erlotinib. U meta analizi  randomizovanih kontrolisanih kliničkih studija kod nemikrocelularnog karcinoma pluća (NSCLC) (isključujući studije faze I i studije faze II sa jednom grupom, usled nedostatka kontrolne grupe), incidencija slučajeva sličnih ILD iznosila je 0,9% kod pacijenata koji su primali erlotinib u odnosu na 0,4% kod pacijenata u kontrolnoj grupi. U kliničkoj studiji kod pacijenata sa karcinomom pankreasa, incidencija slučajeva sličnih ILD iznosila je 2,5% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa erlotinibom, u odnosu na 0,4% kod pacijenata koji su primali gemcitabin u kombinaciji sa placebom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome slične ILD, prijavljene su sledeće dijagnoze: pneumonitis, radijacioni pneumonitis, alergijski pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna bolest pluća, obliterativni bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća. Simptomi su započinjali od nekoliko dana do nekoliko meseci od početka lečenja erlotinibom. Učestali su bili i ometajući faktori (engl. confounding factor) ili doprinoseći faktori (engl. contributing factor), kao što su istovremena ili prethodna hemioterapija, prethodna radijaciona terapija, prethodno postojeće oboljenje plućnog parenhima, metastatsko oboljenje pluća ili plućne infekcije. Veća incidencija ILD (približno 5% sa stopom smrtnosti 1,5%) uočava se među pacijentima u kliničkim studijama koje su se sprovodile u Japanu.

Kod pacijenata kod kojih se razvije akutna pojava novih i/ili progresivnih neobjašnjivih plućnih simptoma kao što su dispnea, kašalj i povišena telesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju erlotinibom, dok se ne izvrši dijagnostička procena. Pacijente koji su istovremeno primali erlotinib i gemcitabin treba pažljivo pratiti, usled mogućnosti da se kod njih razviju toksični simptomi slični ILD. Ako se utvrdi dijagnoza ILD, primenu erlotiniba treba prekinuti i uvesti odgovarajuću terapiju (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Dijareja, dehidracija, disbalans elektrolita i bubrežna insuficijencija

Dijareja (uključujući veoma retke slučajeve sa fatalnim ishodom) zabeležena je kod približno 50% pacijenata na terapiji lekom Inopran, a umerenu ili tešku dijareju treba lečiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima može biti potrebno smanjenje doze. U kliničkim studijama doze su smanjivane postepeno, za po 50 mg. Smanjenje doze za po 25 mg nije ispitivano. U slučaju teške ili perzistentne dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom, terapiju lekom Inopran treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere u cilju lečenja dehidratacije (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima). Prijavljeni su retki slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne slučajeve). Neki slučajevi bili su posledica teške dehidratacije usled dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok je u drugim slučajevima istovremena hemioterapija bila doprinoseći faktor. U mnogo težim dijarejama ili koje traju duže ili dovode do dehidratacije, naročito u grupi pacijenata sa otežavajućim faktorima rizika (istovremena hemioterapija ili primena drugih lekova, simptomi ili oboljenja ili druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba) terapiju lekom Inopran treba prekinuti i sprovesti adekvatne mere, u cilju intenzivne rehidratacije pacijenta intravenskim putem. Dodatno, u cilju prevencije rizika od dehidratacije treba pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.

Hepatitis, insuficijencija jetre

Prijavljeni su retki slučajevi insuficijencije jetre (uključujući smrtne slučajeve) tokom primene leka Inopran. Doprinoseći faktori uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili istovremenu primenu hepatotoksičnih lekova. Stoga, kod ovakvih pacijenata, treba razmotriti periodično testiranje funkcija jetre. Terapiju lekom Inopran treba prekinuti ukoliko su promene funkcije jetre teške (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima). Ne preporučuje se primena leka Inopran kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Gastrointestinalne perforacije

Pacijenti koji primaju lek Inopran imaju povećan rizik od razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je uočena povremeno (uključujući neke slučajeve sa smrtnim ishodom). Povećan rizik imaju pacijenti koji istovremeno primaju neki od antiangiogenih lekova, kortikosteroide, NSAIL i/ili hemioterapiju taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptički ulkus ili divertikularnu bolest. Primenu leka Inopran treba  trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se razvije gastrointestinalna perforacija (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Bulozne i eksfolijativne promene na koži

Prijavljene su bulozne, vezikularne i eksfolijativne promene na koži, uključujući i veoma retke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili fatalni (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima). Lečenje lekom Inopran treba trajno ili privremeno prekinuti kod pacijenata kod kojih se jave teške bulozne, blisterozne ili eksfolijativne promene na koži. Pacijente sa buloznim i eksfolijativnim promenama na koži trebalo bi testirati na kožne infekcije i lečiti u skladu sa prihvaćenim terapijskim smernicama.

Poremećaji oka

Pacijente sa znacima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutnog ili pogoršanja postojećeg: zapaljenja oka, suzenja, osetljivosti na svetlost, zamagljenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju lekom Inopran treba prekinuti/obustaviti. U slučaju dijagnoze keratitisa, treba dobro proceniti odnos između koristi i rizika od dalje primene leka Inopran. Potreban je oprez pri primeni leka Inopran kod pacijenata koji su imali keratitis, ulcerozni keratitis ili teži oblik suvog oka u istoriji bolesti. Primena kontaktnih sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa ili ulceracija. Tokom primene leka Inopran, prijavljeni su veoma retki slučajevi perforacije ili ulceracije rožnjače (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Interakcije sa drugim lekovima

Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do pojačane toksičnosti. Istovremenu terapiju erlotinibom sa lekovima ovog tipa treba izbegavati (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima i supstancama).

Druge vrste interakcija

Osobina erlotiniba je smanjena rastvorljivosti pri vrednostima pH iznad 5. Lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjim delovima gastrointestinalnog trakta, kao ihibitori protonske pumpe, H2 antagonisti i antacidi, mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba, a time i njegovu biološku raspoloživost. Povećanje doze leka Inopran pri istovremenoj primeni sa ovim lekovima, neće kompenzovati smanjenu izloženost erlotinibu. Kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe treba izbegavati. Mada efekti istovremene primene erlotiniba sa H2 antagonistima i antacidima nisu sasvim poznati, smanjenje biološke raspoloživosti je moguće. Stoga, ovakve kombinacije takođe treba izbegavati (videti odeljak odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima i supstancama). Ukoliko je tokom terapije lekom Inopran, neophodna i primena antacida, tada ih treba uzimati najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon primene dnevne doze leka Inopran.

Tablete leka Inopran sadrže laktozu i ne smeju se primenjivati kod pacijenata sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom.

Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umereni inhibitor CYP3A4 i CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukorinidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čoveka.

Kada se erlotinib primenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umerenim CYP1A2 inhibitorom, izloženost erlotinibu [PIK] značajno se poveća za 39%, dok nije uočena statistički značajna promena C_max. Slično, izloženost aktivnim metabolitima se povećala za oko 60% i 48% za PIK, odnosno C_max. Nije utvrđen klinički značaj ovih povećanja. Potreban je oprez kada se ciprofloksacina ili snažni CYP1A2 inibitori (npr. fluvoksamin) primenjuju u kombinaciji sa erlotinibom. Ukoliko se primete neželjene reakcije povezane sa erlotinibom, doza erlotiniba se može smanjiti.

Prethodna ili istovremena primena leka Inopran nije menjala klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se dešavalo da snižava oralnu biorasploživost midazolama do 24%. U drugoj kliničkoj studiji, erlotinib nije pokazao uticaj na farmakokinetiku istovremeno primenjenog supstrata CYP3A4/2C8 paklitaksela. Stoga nije verovatan značajan uticaj na klirens drugih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukorinidacije može da izazove interakcije sa lekovima koji su supstrati UGT1A1 i njihova eliminacija se odvija isključivo ovim putem. Kod pacijenta sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima glukorinidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povišene koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri lečenju.

Erlotinib se kod ljudi metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih citohroma, prvenstveno CYP3A4 i u manjoj meri CYP1A2. Ekstrahepatički metabolizam preko CYP3A4 u crevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu takođe potencijalno doprinosi metaboličkom klirensu erlotiniba. Potencijalne interakcije mogu nastati sa aktivnim supstancama koje se metabolišu preko ovih enzima ili su njihovi inhibitori ili ih indukuju.

Snažni inhibitori aktivnosti CYP3A4 smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg oralno, dva puta na dan tokom 5 dana), koji je snažan inhibitor CYP3A4, dovela je do povećane izloženosti erlotinibu (86% PIK i 69% C_max). Prema tome, potreban je oprez kada se erlotinib kombinuje sa snažnim inhibitorom CYP3A4, npr. azolnim antimikoticima (tj. ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Ako je neophodno, dozu erlotiniba treba smanjiti, posebno ako se primete znaci toksičnosti.

Snažni induktori aktivnosti CYP3A4 pojačavaju metabolizam erlotiniba i značajno smanjuju koncentracije erlotiniba u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba i rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno tokom 7 dana), snažnog induktora CYP3A4, dovelo je do 69% smanjenja medijane vrednosti PIK erlotiniba. Istovremena primena rifampicina sa pojedinačnom dozom od 450 mg leka Inopran dovela je do srednje izloženosti erlotinibu (PIK) od 57,5% izloženosti nakon pojedinačne doze od 150 mg leka Inopran bez rifampicina. Stoga potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Inopran sa CYP3A4 induktorima. Za pacijente koji zahtevaju istovremeno lečenje lekom Inopran i snažnim CYP3A4 induktorima, kao što je rifampicin, treba razmotriti povećanje doze na 300 mg pritom pažljivo pratiti bezbednost pacijenta (uključujući funkcije bubrega i jetre i elektrolite u serumu), i ukoliko se dobro podnosi u periodu dužem od dve nedelje, treba razmotriti dalje povećanje na 450 mg uz pažljivo praćenje bezbednosti terapije. Do smanjene izloženosti erlotinibu može doći i pri istovremenoj upotrebi drugih induktora, npr. fenitoina, karbamazepina, barbiturata ili kantariona (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan i kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Treba uzeti u obzir i druge terapijske opcije koje nemaju snažnu CYP3A4 indukcionu aktivnost, kad god je to moguće.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

Kod pacijenata koji su primali lek Inopran prijavljene su interakcija sa kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do povećanja INR-a i pojave krvarenja, koja su u nekim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse treba pažljivo pratiti kako bi se uočile promene u protrombinskom vremenu ili INR.

Erlotinib i statini

Kombinacija leka Inopran i statina može da poveća mogućnost razvoja miopatije indukovane statinima, uključujući rabdomiolizu, što je retko zabeleženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija su pokazali značajno 2,8-, 1,5- i 9 puta smanjenje PIK_inf, C_max i koncentracije u plazmi nakon 24 sata, respektivno, nakon primene leka Inopran kod pušača u poređenju sa primenom kod nepušača (videti odeljak 5.2). Stoga pacijente koji puše treba podstaknuti da prestanu da puše, što je pre moguće, pre početka terapije lekom Inopran, jer u suprornom može doći do smanjenja koncentracija erlotiniba u plazmi. Klinički efekti smanjene izloženosti nisu formalno procenjeni ali je verovatno da su klinički značajni.

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein, nosač za aktivne supstance. Istovremena primena inhibitora Pgp, npr. ciklosporina i verapamila, može da dovede do izmenjene distribucije i/ili izmenjene eliminacije erlotiniba. Posledice ove interakcije za npr. CNS toksičnost nisu utvrđene. U svim ovim situacijama potreban je oprez.

Erlotinib i lekovi koji menjaju pH

Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri vrednostima pH iznad 5. Stoga, lekovi koji menjaju pH vrednost u gornjem delu gastrointestinalnog trakta (GIT) mogu promeniti rastvorljivost erlotiniba i time njegovu biološku raspoloživost. Istovremena primena erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe (PPI), smanjuje izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [C_max] za 46% odnosno za 61%. Nije bilo promene u T_max ili poluvremenu eliminacije. Istovremena primena leka Inopran sa 300 mg ranitidina, antagoniste H2 receptora, smanjila je izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] za 33% odnosno za 54%. Povećanje doze leka Inopran prilikom istovremene primene sa ovim lekovima verovatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti leku. Međutim, kada se doze rasporede tako da se Inopran primenjuje 2 sata pre ili 10 sati nakon ranitidina, koji se daje dva puta dnevno u dozi do 150 mg, izloženost erlotinibu [PIK] i maksimalnu koncentraciju [Cmax ] smanjene su samo za 15% odnosno za 17%. Efekat antacida i H2 antagonista na resorpciju erlotiniba nije ispitivan ali resorpcija može biti narušena, što dovodi do nižih nivoa u plazmi. Kombinacija erlotiniba i inhibitora protonske pumpe bi trebalo da se izbegava. Ukoliko je primena antacida neophodna tokom terapije lekom Inopran, trebalo bi ih uzeti najmanje 4 sata pre ili 2 sata nakon dnevne doze leka Inopran. Ukoliko se razmatra upotreba ranitidina, trebalo bi rasporediti doziranje tako da lek Inopran treba uzeti najmanje 2 sata pre ili 10 sati nakon doze ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U jednoj studiji faze Ib, nije bilo značajnih dejstava gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba, niti je bilo značajnih dejstava erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkoj studiji, istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela je do povećanja ukupnog PIK_0-48 platine za 10,6%. Iako statistički značajna, ova razlika nije smatrana klinički značajnom. U kliničkoj praksi, moguće je da postoje drugi kofaktori koji dovode do povećanja izloženosti karboplatini kao što je oštećenje funkcije bubrega. Nije bilo značajnih efekata karboplatine ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja PIK-a erlotiniba i graničnog povećanja u C_max u poređenju sa vrednostima uočenim u drugoj studiji gde je erlotinib primenjivan samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteazoma

Usled mehanizma delovanja, može se očekivati da inhibitori proteazoma, uključujući bortezomib, utiču na efekte inhibitora EGFR (engl. epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Ovakav uticaj podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja pokazuju degradaciju EGFR preko proteazoma.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni erlotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da nema dokaza o teratogenosti i abnormalnosti porođaja. Međutim, štetan uticaj na trudnoću ne može se isključiti, pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećani embriofetalni letalitet. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama koje mogu da rađaju treba savetovati da izbegnu trudnoću dok primaju terapiju lekom Inopran. Tokom terapije lekom Inopran treba koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti još najmanje 2 nedelje nakon završetka ove terapije. Terapiju kod trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika po fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u mleko dojilja. Zbog potencijalne opasnosti po odojče, majkama treba savetovati da ne doje dok su na terapiji lekom Inopran.

Fertilitet

Studije na životinjama nisu pokazale znake smanjene plodnosti. Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Nisu spovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanja mašinama; međutim, erlotinib se ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

Terapiju lekom Inopran treba da nadzire lekar sa iskustvom u primeni antikancerske terapije.

Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC):

Kod pacijenata sa uznapredovalim ili metastatskim NSCLC koji prethodno nisu primali hemioterapiju, pre

uvođenja leka Inopran u terapiju treba uraditi testiranje na EGFR mutaciju.

Preporučena dnevna doza leka Inopran je 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unošenja hrane.

Pacijenti sa karcinomom pankreasa:

Preporučena dnevna doza leka Inopran iznosi 100 mg, primenjena najmanje jedan sat pre ili dva sata nakon unošenja hrane, u kombinaciji sa gemcitabinom (videti indikaciju karcinom pankreasa u Sažetku karakteristika leka za gemcitabin). Kod pacijenata kod kojih se osip ne razvije u prvih 4-8 nedelja terapije, dalje lečenje lekom Inopran treba ponovo proceniti.

Kada je neophodno prilagođavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg, postepeno (videti odeljak posvećen posebim merama opreza tokom upotrebe leka). Lek Inopran je dostupan u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Istovremena primena supstrata i modulatora CYP3A4, može da zahteva prilagođavanje doze (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima i drugim supstancama).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre: 

Erlotinib se eliminiše hepatičnim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom. Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umereno oštećenom funkcijom jetre (Child- Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre, savetuje se oprez prilikom primene leka Inopran kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Ako se pojave teške neželjene reakcije treba razmotriti smanjenje doze ili prekid primene leka Inopran. Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT >5 x GGN, gornje granice normalnih vrednosti). Upotreba leka Inopran se ne preporučuje kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega: 

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba nisu ispitivane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu farmakokinetičkih podataka, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2). Primena leka Inopran kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije se ne preporučuje.

Pušači: 

Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50-60%. Maksimalna podnošljiva doza leka Inopran kod NSCLC pacijenta koji su pušači iznosi 300 mg. Efikasnost i dugotrajna bezbednost doza većih od preporučenih početnih doza nisu ustanovljene kod pacijenata koji nastave sa  pušenjem cigareta (videti odeljak  posvećen interakcijama sa drugim lekovima i drugim supstancama ). Stoga aktivnim pušačima treba savetovati da prestanu sa pušenjem, jer je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača smanjena u odnosu na nepušače.

Bezbednost i efikasnost primene erlotiniba kod pacijenata mlađih od 18 godina nisu ispitivane. Primena leka Inopran kod pedijatrijskih pacijenata se ne preporučuje.

Nemikrocelularni karcinom pluća (primena erlotiniba kao monoterapija):

U randomizovanoj dvostruko-slepoj studiji (BR.21; erlotinib primenjen kao druga linija terapije), osip (75%) i dijareja (54%) su bile najčešće prijavljene neželjene reakcije na ovaj lek (engl. adverse drug reaction, ADR). Najčešće su bila gradusa 1/2, i ove neželjene reakcije su prolazila bez posebnog lečenja. Osip i dijareja gradusa 3/4 javili su se u 9% odnosno 6% pacijenata koji su primali erlotinib, i kod oba slučaja do obustavljanja terapije došlo je kod 1% pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod 6% odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 medijana vremena do pojave osipa iznosila je 8 dana, a  medijana vremena do pojave dijareje iznosila je 12 dana.

Uopšteno, osip na koži se manifestuje kao blag do umeren eritematozni ili papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na delovima izloženim suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu, može se preporučiti zaštitna odeća, i/ili zaštitne kreme (npr. mineralnog sastava).

Neželjene reakcije koje su češće primećene (≥3%) kod pacijenata koji su primali erlotinib nego u grupi koja je primala placebo u pivotalnoj studiji BR.21, i kod najmanje 10% pacijenata koji su primali erlotinib sumirane su prema gradusu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) u Tabeli 1.

Sledeće termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dejstava prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000) uključujući izolovane slučajeve.

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. 

Tabela 1. Veoma česte neželjene reakcije u studiji BR.21

*Teške infekcije, sa ili bez neutropenije, uključivale su pneumoniju, sepsu i celulitis. 

**Može da dovede do dehidracije, hipokalemije i bubrežne insuficijencije.

***Osip uključuje i akneformni dermatitis.

U druge dve dvostruko slepe, randomizovane, placebom kontrolisane studije faze III BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je primenjen kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije. Ove studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća posle primene prve linije standardne hemioterapije na bazi platine, nisu uočeni novi bezbednosni signali.

Najčešće neželjene reakcije kod pacijenata lečenih erlotinibom u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip i dijareja (videti Tabelu 2). Nisu zabeleženi slučajevi osipa i dijareje gradusa 4 ni u jednoj od ove dve studije. Osip i dijareja su bili uzrok obustavljanja terapije erlotinibom kod 1% i <1% pacijenata, redom, u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje. Modifikacija doze (prekid ili smanjenje) zbog osipa i dijareje bila je neophodna kod 8,3% i 3% pacijenata, redom, u studiji BO18192 i kod 5,6% i 2,8% pacijenata, redom, u studiji BO25460.

Tabela 2. Najčešće neželjene reakcije u studijama BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO)

* Populacija uključena u analizu bezbednosti

U jednoj otvorenoj, randomizovanoj studiji faze III, ML 20650 sprovedenoj na 154 pacijenta, bezbednost primene erlotiniba u terapiji prve linije NSCLC-a kod pacijenata sa EGFR aktivirajućim mutacijama je procenjivana kod 75 pacijenata; nisu primećeni novi bezbednosni signali kod ovih pacijenata.

Najčešće zabeležene neželjene reakcije kod pacijenata lečenih erlotinibom u studiji ML 20650 bile su osip i dijareja (svih gradusa 80%, odnosno 57%), većina ih je bila gradusa 1/2 i nisu zahtevali intervenciju. Osip i dijareja gradusa 3 javili su se kod 9%, odnosno kod 4% pacijenata. Nije bilo zabeleženih slučajeva osipa i dijareje gradusa 4. Oba događaja, osip i dijareja uzrokovali su obustavljanje terapije erlotinibom kod 1% pacijenata. Modifikacija doze (prekid ili smanjenje) zbog osipa i dijareje bila je neophodna kod 11%, odnosno kod 7% pacijenata.

Karcinom pankreasa (primena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom):

Najčešće neželjene reakcije u pivotalnoj studiji PA.3 kod pacijenata obolelih od karcinoma pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji sa gemcitabinom bile su zamor, kožni osip i dijareja. U grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom kod 5% pacijenata zabeleženi su osip i dijareja gradusa 3/4. Medijana vremena do pojave osipa i dijareje bila je 10 dana, odnosno 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa gemcitabinom, zbog osipa i dijareje se morala smanjiti, kod do 1% pacijenata ispitivanje je prekinuto.

Neželjene reakcije koja su se pojavljivala češće (≥3%) u grupi koja je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin nego u grupi koja je primala placebo i gemcitabin u pivotalnoj studiji PA.3 i kod najmanje 10% pacijenata u grupi koja je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin sumirane su prema gradusu toksičnosti u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC) u Tabeli 3.

Sledeće termini su korišćeni za rangiranje neželjenih dejstava prema učestalosti: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do <1/1000); veoma retka (<1/10000) uključujući izolovane slučajeve.

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. 

Tabela 3. Veoma česte neželjene reakcije studiji PA.3 (kohorta koja je primala 100 mg)

*Teške infekcije, sa neutropenijom ili bez nje, uključivale su pneumoniju, sepsu i celulitis.

**Može da dovede do dehidracije, hipokalijemije i bubrežne insuficijencije.

*** Osip uključuje i akneformni dermatitis. 

Ostala zapažanja:

Procena bezbednosti leka erlotiniba zasniva se na podacima dobijenim na više od 1500 pacijenata koji su lečeni najmanje jednom dozom od 150 mg erlotiniba, kao monoterapija, i na više od 300 pacijenata koji su primali erlotinib od 100 ili 150 mg, u kombinaciji sa gemcitabinom.

Zabeležene su sledeće neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali erlotinib kao monoterapiju i kod pacijenata koji su primali erlotinib u kombinaciji sa hemioterapijom.

Veoma česte neželjene reakcije iz studija BR 21 i PA 3 prikazane su u Tabelama 1 i 3, dok su ostale neželjene reakcije, uključujući i one iz drugih studija, prikazane u u Tabeli 4.

U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti. Tabela 4. Pregled neželjenih reakcija po kategorijama učestalosti:

1 U kliničkoj studiji PA.3

2 Uključujući urastanje trepavica, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3 Uključujući i smrtni ishod, kod pacijenata koji su primali erlotinib za terapiju NSCLC ili druge uznapredovale solidne tumore (videti odeljak posvećen posebnim merama  opreza tokom korišćenja leka). Veća incidencija je uočena kod pacijenata u Japanu (videti odeljak posvećen posebnim merama  opreza tokom korišćenja leka).

4 U kliničkim studijama, neki slučajevi su povezani sa istovremenom primenom varfarina (videti odeljak posvećen interakcijama leka sa drugim lekovma i supstancama) a neki sa istovremenom primenom NSAIL

5 Uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze/ALT/, aspartat aminotransferaze/AST/ i bilirubina. One su  bile veoma česte u kliničkoj studiji PA.3 i česte u kliničkoj studiji BR.21. One su bile uglavnom blage do umereno teške, prolazne prirode ili povezani sa metastazama u jetri.

6 Uključujući i smrtni ishod. Ometajući faktori su uključivali postojeću bolest jetre i istovremena primena hepatotoksičnih lekova (videti odeljak posvećen posebnim merama  opreza tokom korišćenja leka)

7 Uključujići i smrtni ishod (videti odeljak posvećen posebnim merama  opreza tokom korišćenja leka)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

  Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).