IQYMUNE

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Preosetljivost na humane imunoglobuline, posebno kod pacijenata sa antitelima na IgA.

Pojedine ozbiljne neželjene reakcije se mogu povezati sa brzinom infuzije. Preporučena brzina infuzije se mora pažljivo poštovati. Pacijente treba pažljivo pratiti i posmatrati radi utvrđivanja bilo kog simptoma tokom davanja infuzije.

Pojedine neželjene reakcije se mogu javiti češće:

• u slučaju velike brzine infuzije.
• kod pacijenata koji primaju humani normalni imunoglobulin prvi put ili, u retkim slučajevima, kada je lek koji sadrži normalni humani imunoglobulin zamenjen, ili kada je prošlo dosta vremena od prethodne infuzije.

  Moguće komplikacije se često mogu izbeći ako se obezbedi sledeće:

• da pacijenti nisu osetljivi na humani normalni imunoglobulin sporim injektovanjem leka na početku (0,5 mL/kg/h);
• da su pacijenti pažljivo posmatrani tokom celog perioda infuzije na pojavu bilo kog simptoma. Posebno, pacijente koji prethodno nisu primali humani normalan imunoglobulin, pacijente koji su prebačeni sa drugog i.v.Ig leka, ili kada je prošao dug vremenski period od prethodne infuzije treba pratiti tokom prve infuzije i sat vremena nakon prve infuzije, kako bi se otkrili mogući neželjeni znaci. Sve ostale pacijente treba pratiti najmanje 20 minuta nakon primene.U slučaju pojave neželjenih reakcija, mora se ili smanjiti brzina primene infuzije ili u potpunosti prekinuti. Neophodna terapija zavisi od prirode i težine neželjene reakcije. U slučaju šoka, treba primeniti standardnu anti-šok terapiju.

  Kod svih pacijenata, primena i.v.Ig zahteva:

  • odgovarajuću hidrataciju pre započinjanja infuzije i.v. Ig
  • praćenje količine izlučenog urina
  • praćenje nivoa kreatinina u serumu
  • izbegavanje istovremene primene diuretika Henleove petlje. Preosetljivost

  Prave reakcije preosetljivosti su retke. One se mogu javiti kod pacijenata sa anti-IgA antitelima.

  Intravenski imunoglobulin (i.v.Ig) nisu indikovani kod pacijenata sa selektivnom IgA deficijencijom gde je IgA deficijencija jedina abnormalnost.

  Retko, humani normalni imunoglobulin može uzrokovati pad u krvnom pritisku sa anafilaktičkom reakcijom, čak i kod pacijenata koji su dobro podnosili prethodnu terapiju sa humanim normalnim imunoglobulinima.

  Tromboembolija

  Postoje klinički dokazi o povezanosti primene i.v.Ig i tromboembolijskih događaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaj (uključujući moždani udar), plućna embolija i duboka venska tromboza za koje se smatra da su povezani sa relativnim povećanjem viskoznosti krvi preko pojačanog priliva imunoglobulina kod pacijenata sa postojećim rizikom. Treba biti oprezan prilikom propisivanja i primene i.v.Ig kod gojaznih pacijenata i pacijenata sa već postojećim faktorima rizika za trombotičke događaje (kao što su starije životno doba, hipertenzija, dijabetes melitus i istorija vaskularnog oboljenja ili trombotičkih epizoda, pacijenti sa stečenim ili naslednim trombofiličnim poremećajima, pacijenti sa produženim periodom imobilizacije, pacijenti sa teškom hipovolemijom, pacijenti sa oboljenjima koja povećavaju viskoznost krvi).

  Kod pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih neželjenih reakcija, i.v.Ig lekove treba primenjivati minimalnom brzinom infuzije u primenljivoj dozi.

  Akutna bubrežna insuficijencija

  Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije kod pacijenata koji su primali i.v.Ig terapiju. U većini slučajeva su identifikovani faktori rizika, kao što je postojeća bubrežna insuficijencija, dijabetes melitus, hipovolemija, prekomerna telesna masa, istovremena primena nefrotoksičnih lekova ili starost preko 65 godina.

  U slučaju oštećenja renalne funkcije treba razmotriti prekid primene i.v.Ig. Iako su ovi izveštaji o disfunkciji bubrega i akutnoj bubrežnoj insuficijenciji bili povezivani sa upotrebom mnogih licenciranih i.v.Ig proizvoda, koji sadrže različite pomoćne supstance kao što su saharoza, glukoza ili maltoza, broj onih koji sadrže saharozu kao stabilizator je nesrazmerno visok. Kod pacijenata sa rizikom je potrebno razmotriti primenu i.v.Ig lekova koji ne sadrže navedene pomoćne supstance. Lek IQYMUNE ne sadrži saharozu, maltozu niti glukozu.

  Kod pacijenata sa rizikom od akutne bubrežne insuficijencije, i.v.Ig lekove treba primenjivati minimalnom brzinom infuzije u primenljivoj dozi.

  Sadržaj natrijuma

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

  Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

  Zabeleženo je da se sindrom aseptičkog meningitisa javlja udružen sa terapijom i.v.Ig.

  Prekid i.v.Ig terapije dovodi do remisije sindroma aseptičnog meningitisa u roku od nekoliko dana, bez posledica.

  Sindrom obično počinje u toku nekoliko sati do 2 dana posle lečenja i.v.Ig. Studije cerebrospinalne tečnosti su često pozitivne sa pleocitozom do nekoliko hiljada ćelija po mm3, prvenstveno iz granulocitne loze, i povećanim nivoom proteina do nekoliko stotina mg/dL.

  Sindrom aseptičnog meningitisa se češće može pojaviti udružen sa visokim dozama (2 g/kg telesne mase) i.v.Ig.

  Hemolitička anemija

  Proizvodi i.v.Ig mogu sadržati antitela na krvne grupe koja mogu delovati kao hemolizini i uzrokovati in vivo oblaganje eritrocita imunoglobulinom, uzrokujući tako pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombs- ov test) i retko, hemolizu. Hemolitička anemija se može razviti sledstveno terapiji sa i.v.Ig usled povećane sekvestracije eritrocita. Pacijente koji primaju i.v.Ig treba pratiti kako bi se otkrili klinički znakovi i simptomi hemolize

  Smanjenje broja neutrofila

  Prijavljeno je prolazno smanjenje broja neutrofila i/ili epizode neutropenije, ponekad teške, nakon terapije i.v.Ig. Ovo se tipično javlja nekoliko sati ili dana nakon primene i.v. Ig i prolazi spontano nakon 7 do 14 dana. Studije leka IQYMUNE nisu dovedene u vezu sa povećanim rizikom od pojave infekcija posebno kod pacijenata sa primarnom imunodeficijencijom.

  Trebalo bi imati u vidu moguću pojavu smanjenja broja neutrofila i/ili neutropeniju kod onih koji imaju hroničnu limfocitnu leukemiju, ili multipli mijelom ili su lečeni citotoksičnim hemioterapeuticima.

  Interferencija sa serološkim ispitivanjima

  Nakon infuzije imunoglobulina, privremeno povećanje raznih pasivno prenetih antitela u krvi pacijenta može dovesi do lažno pozitivnih rezultata seroloških testova.

  Pasivni prenos antitela na antigene eritrocita, npr. A, B, D, može da utiče na neke serološke testove za antitela eritrocita, na primer direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs-ov test).

  Prenosivi infektivni agensi

  Standardne mere za prevenciju infekcija usled primene lekova dobijenih iz humane krvi ili plazme uključuju odabir donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj

  prikupljenoj (engl. pool) plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Bez obzira na to, kada se primenjuju lekovi dobijeni iz humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene.

  Preduzete mere se smatraju efektivnim za viruse sa omotačem kao što su HIV, HBV i HCV i viruse bez omotača kao što su HAV i parvovirus B19.

  Postoji uverljivo kliničko iskustvo o tome da se hepatitis A ili parvovirus B19 ne prenose imunoglobulinima, a takođe se pretpostavlja da prisutna antitela daju važan doprinos odbrani od virusa.

  Strogo se preporučuje se da se pri svakoj primeni leka IQYMUNE zabeleži ime i broj serije leka, kako bi se održala veza između pacijenta i date serije leka.

  Pedijatrijska populacija

  Navedena upozorenja i mere opreza se odnose i na odrasle i na decu.

Žive atenuisane virusne vakcine

Primena imunoglobulina može umanjiti efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina kao što su vakcine protiv morbila, rubele, zauški i varčele u periodu od najmanje 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka, mora da prođe period od tri meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju morbila, ovo smanjenje efikasnosti može da potraje do 1 godine. Zbog toga, pacijentima koji primaju vakcinu protiv morbila treba prethodno proveriti status antitela.

Pedijatrijska populacija

Navedene interakcije se odnose i na odrasle i na decu.

Trudnoća

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije utvrđena kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i zato ga treba davati samo uz oprez trudnicama i dojiljama. Pokazano je da da i.v.Ig lekovi prolaze placentu, povećano tokom trećeg trimestra.

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na trudnoću, fetus ili novorođenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u mleko i mogu da doprinesu zaštiti novorođenčeta od patogena koji imaju put ulaska preko mukoze.

Fertilitet

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na fertilitet.

Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti umanjena zbog pojedinih neželjenih dejstava koja su povezana sa lekom IQYMUNE.

Pacijenti kod kojih se tokom terapije jave neželjene reakcije, pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba da sačekaju da se neželjene reakcije povuku.

Supstitucionu terapiju treba da započne i prati lekar sa iskustvom u lečenju imunodeficijencije. Doziranje

Doza i režim doziranja zavise od indikacije.

U supstitucionoj terapiji doziranje mora biti individualno određena za svakog pacijenta zavisno od farmakokinetičkog i kliničkog odgovora. Sledeći režimi doziranja su dati kao smernice.

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije

Režimom doziranja treba da se postigne najniži nivo (engl. trough level) IgG (izmeren pre sledeće infuzije) od najmanje 5 do 6 g/L. Potrebno je tri do šest meseci nakon započinjanja terapije do uspostavljanja ravnoteže. Preporučena početna doza iznosi 0,4 do 0,8 g/kg telesne mase, data jednokratno koju treba slediti sa najmanje 0,2 g/kg telesne mase svake tri do četiri nedelje.

Doza potrebna da se postigne najniži nivo od 5 do 6 g/L iznosi 0,2 do 0,8 g/kg telesne mase mesečno. Interval doziranja nakon postizanja stanja ravnoteže varira od 3 do 4 nedelje.

Najniže nivoe u plazmi treba meriti i procenjivati u vezi sa incidencom infekcije. Da bi se smanjila učestalost javljanja infekcije, može biti potrebno da se doza poveća i da se teži ka postizanju većih najnižih nivoa.

Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom, kod kojih profilaktička terapija antibioticima nije dala rezultat;

Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata sa multiplim mijelomom u plato fazi koji nisu reagovali na imunizaciju vakcinom protiv pneumokoka;

Kongenitalni AIDS-a sa rekurentnim bakterijskim infekcijama

Preporučena doza je 0,2 do 0,4 g/kg telesne mase svake tri do četiri nedelje.

Hipogamaglobulinemija kod pacijenata posle alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija Preporučena doza je 0,2 do 0,4 g/kg telesne mase svake tri do četiri nedelje. Najniže nivo je potrebno održavati iznad 5 g/L.

Primarna imuna trombocitopenija

Postoje dva alternativna terapijska režima:

• 0,8 do 1 g/kg telesne mase jednom dnevno; ova doza se može ponoviti jedanput u okviru 3 dana.
• 0,4 g/kg telesne mase dnevno tokom dva do pet dana.

Terapija se može ponoviti ako dođe do relapsa.

Guillain Barré sindrom

0,4 g/kg telesne mase na dan tokom 5 dana.

Kavasaki-jeva bolest

1,6 do 2,0 g/kg telesne mase treba dati podeljeno u dve doze tokom dva do pet dana, ili 2,0 g/kg telesne mase kao pojedinačnu dozu. Pacijenti treba istovremeno da primaju i acetilsalicilnu kiselinu.

Preporuke za doziranje su date zbirno u sledećoj tabeli:

• početna doza: 0,4 do 0,8 g/kg
• nakon toga: 0,2 do 0,8 g/kg 0,2 do 0,4 g/kg

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata (od 0 do 18 godina) se ne razlikuje od doziranja kod odraslih pošto je doziranje za svaku indikaciju izraženo po kilogramu telesne mase i prilagođeno kliničkom ishodu gorepomenutih stanja.

Način primene Za intravensku upotrebu.

Humani normalni imunoglobulin treba da se daje putem intravenske infuzije u inicijalnoj dozi od 0,5 mL/kg/h tokom 30 minuta. Ukoliko se dobro podnosi, brzina infuzije se može postepeno povećavati do najviše 6 mL/kg/h. Klinički podaci koji su dobijeni od ograničenog broja pacijenata sa PID i ITP takođe ukazuju da odrasli i deca mogu podnositi brzinu infuzije do 8 mL/kg/h.

Predoziranje može dovesti do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta, naročito kod pacijenata sa rizikom, uključujući starije pacijente, ili pacijente sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega.

Sažetak bezbednosnog profila

Povremeno mogu da se jave neželjene reakcije kao što su drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, hipotenzija i umereni bol u leđima.

Retko, humani normalni imunoglobulini mogu da izazovu iznenadni pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kod pacijenata koji nisu pokazivali preosetljivost pri prethodnoj infuziji.

Slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa i retki slučajevi prolaznih kožnih manifestacija, primećeni su kod primene humanih normalnih imunoglobulina. Reverzibilne hemolitičke reakcije su primećene kod pacijenata, naročito kod onih sa krvnim grupama A, B i AB. Retko, nakon primene terapije sa visokim dozama i.v.Ig, može doći do hemolitičke anemije koja zahteva transfuziju.

Uočeni su i povišen nivo serumskog kreatinina i/ili akutna bubrežna insuficijencija.

Veoma retko: tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, šlog, plućna embolija, duboka venska tromboza.

Za informacije o bezbednosti u vezi sa prenosivim virusnim agensima 

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Dve kliničke studije su sprovedene u Evropi sa lekom IYQMUNE:

• Klinička studija sa 62 pacijenta sa PID (od toga 36 odraslih i 26 dece i adolescenata) koji su lečeni do najviše 12 meseci, svake 3 do 4 nedelje. Tokom studije doze su prilagođene svakom pacijentu kako bi se dostigao ciljni najniži nivo IgG preko 6 g/L.
• Klinička studija sa 38 odraslih pacijenata sa ITP lečenih standardnom preporučenom dozom od 1 g/kg telesne mase dnevno tokom dva uzastopna dana.

Ukupno 100 pacijenata je primilo 839 infuzija leka IQYMUNE. Skoro sva primećene neželjene reakcije su bile blage do umerene.

Tabela ispod je prikazana u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC) i preporučenim terminima.

Učestalost je određena korišćenjem sledećih kriterijuma: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane po redosledu opadajuće ozbiljnosti. Učestalost neželjenih reakcija koje su prijavljene bar jednom u kliničkim studijama a postoji mogućnost da su u vezi sa lekom IQYMUNE.

Pedijatrijska populacija

U studiji PID učestalost, priroda i ozbiljnost neželjenih dejstava se nije razlikovala između 26 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta ≥24 meseca) i 36 odraslih pacijenata.