Januvia

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak leka.

Lek Januvia ne sme da se daje pacijentima sa dijabetesom tip 1, niti sme da se primenjuje za lečenje dijabetičke ketoacidoze.reosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji drugi sastojak leka.

Pankreatitis
Nakon stavljanja leka u promet, spontano su prijavljeni slučajevi neželjenih reakcija akutnog pankreatitisa.
Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol. Uočeno je da se pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa, ili bez  suportivne terapije), ali su ipak zabeleženi veoma retki slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje pankreatitisa, treba prekinuti davanje leka
Januvia, kao i davanje svih drugih potencijalno sumnjivih lekova.
Hipoglikemija pri kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim lekovima U kliničkim ispitivanjima u kojima je lek Januvia primenjivan u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa
lekovima za koje se zna da ne dovode do pojave hipoglikemije (na primer: metformin i/ili PPARγ agonist), učestalost hipoglikemije zabeležene kod primene sitagliptina bile su slične onim uočenim kod pacijenata
koji su dobijali placebo. Kada je sitagliptin primenjivan kao dodatna terapija sulfonilurei ili insulinu, učestalost hipoglikemije se povećala i bila iznad one zabeležene kod primene placeba.
Stoga, da bi se smanjio rizik za pojavu hipoglikemije, treba razmotriti davanje manje doze sulfoniluree ili insulina.
Insuficijencija bubrega
Lek Januvia se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja koncentracija leka Januvia u plazmi koje su slične koncentracijama kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, preporučuje se davanje manjih doza leka kod pacijenata sa umerenom i teškom insuficijencijom bubrega, kao i kod pacijenata u terminalnoj fazi insuficijencije bubrega koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi.
Ako se planira davanje sitagliptina u kombinaciji sa drugim antidijabeticima pacijentima sa insuficijencijom bubrega, potrebno je da se pre toga uradi provera uslova za korišćenje ovih lekova kod tih pacijenata.
Reakcije preosetljivosti
Nakon stavljanja leka u promet, zabeležene su ozbiljne reakcije preosetljivosti kod pacijenata koji su uzimali lek Januvia. Ove reakcije su uključivale anafilaksu, angioedem i eksfolijativne promene na koži, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom. Ove reakcije su se pojavljivale u vremenu od prva 3 mesecanakon početka terapije lekom Januvia, a neki slučajevi su čak prijavljeni odmah nakon uzimanja prve doze leka. Ukoliko se sumnja na postojanje reakcije preosetljivosti, treba odmah prekinuti uzimanje leka Januvia, uraditi procenu drugih mogućih uzroka za pojavu date reakcije, i uvesti alternativnu terapiju zadijabetes.

Efekat drugih lekova na sitagliptin
Dole navedeni klinički podaci ukazuju na to da postoji mali rizik za pojavu klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno primenjenim lekovima
Metformin: Istovremena primena višestrukih doza metformina od 1.000 mg, dva puta dnevno, i sitagliptina u dozi od 50 mg nije dovela do značajnih promena u farmakokinetici sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je jedna studija u cilju procene efekta ciklosporina, snažnog inhibitora pglikoproteina, na farmakokinetiku sitagliptina. Istovremena primena pojedinačne, oralne doze sitagliptina od 100 mg i pojedinačne, oralne doze ciklosporina od 600 mg, dovela je do povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za oko 29% i Cmax za oko 68%. Ne smatra se da su ove promene u farmakokinetici sitagliptina klinički značajne. Nije došlo do značajne promene u bubrežnom klirensu sitagliptina. Stoga se i ne očekuju značajne interakcije ni sa drugim inhibitorima p-glikoproteina.
In vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je najviše odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz doprinos enzima CYP2C8. Kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom, metabolizam, uključujući i onaj koji se odvija preko CYP3A4, ima veoma malu ulogu u izlučivanjusitagliptina. Metabolizam može da ima značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ili kod terminalne bubrežne bolesti (ESRD). Iz ovog razloga, moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su to, na primer, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da promene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije. U kliničkim studijama nisu ispitivani efekti snažnih
inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
In vitro ispitivanja transportnih procesa pokazala su da je sitagliptin supstrat p-glikoproteina i transportera organskih anjona-3 (OAT3). Probenecid je in vitro inhibirao transport sitagliptina preko OAT3, mada se smatra da je rizik za pojavu klinički značajnih interakcija nizak. Nije rađeno in vivo ispitivanje istovremene primene sa inhibitorima OAT3.
Efekat sitagliptina na druge lekove
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira i ne indukuje CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama, sitagliptin nije značajno promenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, što je i in vivo dokaz da postoji veoma mala sklonost za izazivanje interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterima organskih katjona
(OCT).
Sitagliptin je ispoljio mali efekat na koncentracije digoksina u plazmi i može da bude slab inhibitor pglikoproteina in vivo.
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentracije digoksina u plazmi. Nakon primene digoksina u dozi od 0,25 mg istovremeno sa lekom Januvia u dozi od 100 mg dnevno, tokom 10 dana, površina ispod krive koncentracije digoksina u plazmi (PIK) povećala se prosečno 11%, a vrednosti Cmax u plazmi za prosečno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze digoksina. Međutim, potrebno je da se prate pacijenti kod kojih postoji rizik za pojavu toksičnosti digoksina, kada se digoksin i sitagliptin primenjuju istovremeno.

Lek Januvia može da se uzima sa hranom, ili bez nje.

Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primeni leka Januvia kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala postojanje reproduktivne toksičnosti pri primeni velikih doza.
Mogući rizik za ljude nije poznat. Usled nedostatka podataka o primeni kod ljudi, lek Januvia ne treba da se daje u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u majčinom mleku kod ljudi. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se sitagliptin izlučuje u mleku ženki. Lek Januvia ne treba da se daje tokom perioda dojenja.
Fertilitet
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za ljude.

Nema dokaza da lek Januvia utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama, treba uzeti u obzir da su zabeleženi slučajevi vrtoglavice i pospanosti.
Pored toga, pacijente treba upozoriti da postoji rizik za pojavu hipoglikemije kada se lek Januvia uzima istovremeno sa sulfonilureom ili insulinom. 

Doza leka Juanuvia je 100 mg jednom dnevno. Kada se lek Januvia primenjuje u kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom, doza metformina i/ili PPARγ agoniste treba da ostane ista, uz istovremeno davanje leka Januvia.
Kada se lek Januvia daje u kombinaciji sa sulfonilureom ili insulinom, trebalo bi razmotriti primenu niže doze sulfoniluree ili insulina da bi se smanjio rizik za nastanak hipoglikemije. 
Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Januvia, treba da je uzme čim se seti. U jednom istom danu ne sme da se uzima dvostruka doza leka.

Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primene sitagliptina u kombinaciji sa nekim drugim antidijabetikom, potrebno je da se provere uslovi za primenu ovih lekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina CrCl ≥ 50 ml/min) nije potrebno prilagođavati dozu leka Januvia.
Doza leka Januvia kod pacijenata sa umerenom bubrežnom insuficijencijom (CrCl ≥ 30 ml/min do < 50
ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza leka Januvia kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (CrCl < 30 ml/min), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, je 25 mg jednom dnevno. Lek Januvia može da se daje bez obzira na vremenski raspored dijalize.
Budući da se doza leka prilagođava prema stanju bubrežne funkcije, preporučuje se da se, pre početka terapije lekom Januvia, kao i u redovnim razmacima nakon toga, uradi procena bubrežne funkcije pacijenta.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagom do umerenom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavati dozu leka. Lek Januvia nije ispitivan kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.
Upotreba kod starijih pacijenata
Nije potrebno prilagođavati dozu leka prema godinama starosti pacijenta. Na raspolaganju su ograničeni podaci o bezbednosti leka kod pacijenata starosti od ≥ 75 godina, i stoga je potrebno primeniti oprez prilikom davanja leka ovim pacijentima.

Ne preporučuje se da se lek Januvia daje deci ispod 18 godina starosti zbog toga što na raspolaganju nema podataka o bezbednosti i efikasnosti primene ovog leka.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima, pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg su se uopšteno dobro podnosile. U jednoj studiji, u kojoj je primenjivana doza sitagliptina od 800 mg, uočeno je minimalno povećanje QTc intervala, ali nije se smatralo klinički značajnim. Ne postoji iskustvo iz kliničkih studija sa dozama iznad 800 mg. U studijama Faze I, u kojima su davane višestruke doze leka, nisu uočene kliničke neželjene reakcije povezane sa dozom sitagliptina kada je lek primenjivan u dozamado 600 mg dnevno, tokom 10 dana, i u dozama od 400 mg dnevno, tokom do 28 dana.
U slučaju predoziranja treba primeniti uobičajene suportivne mere, na primer: uklanjanje neapsorbovanog leka iz gastrointestinalnog trakta, uključivanje kliničkog monitoringa (uključujući i elektrokardiogramski nalaz), i uvođenje pomoćne terapije, ukoliko je potrebno.
Sitagliptin može, u umerenoj meri, da se ukloni iz organizma dijalizom. U kliničkim studijama, oko 13,5% unete doze leka uklonjeno je iz organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Ukoliko je to klinički odgovarajuće, može da se razmotri produženje hemodijalize. Nije poznato da li sitagliptin možeda se ukloni iz organizma peritonealnom dijalizom.

Sažetak bezbednosnog profila
Zabeležene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i reakcije preosetljivosti. Zabeleženi su slučajevi hipoglikemije kada se lek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i insulinom(9,6%). U 11 velikih kliničkih ispitivanja u trajanju do 2 godine, preko 3.200 pacijenata je primilo terapiju lekom Januvia u dozi od 100 mg dnevno, pri čemu se lek primenjivao ili sam, ili u kombinaciji sa metforminom, sulfonilureom (sa ili bez metformina), insulinom (sa ili bez metformina), ili sa PPARγ agonistom (sa ili bez metformina). U analizi zbirnih podataka iz 9 od ovih ispitivanja, stopa prekida terapije zbog neželjenih reakcija bila je 0,8% kada se lek davao u dozi od 100 mg dnevno i 1,5% koddrugih oblika lečenja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u donjem tekstu (Tabela 1), a na osnovu klase sistema organa i učestalosti.
Učestalost neželjenih reakcija definiše se kao: veoma česte ( 1/10); česte (1/100 do 1/10); povremene (1/1000 do 1/100); retke (1/10.000 do 1/1.000); veoma retke (1/10.000) i nepoznate (učestalost ne može da se proceni na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja leka u promet.
Neželjena reakcija Učestalost neželjenih reakcija na prema režimu lečenja

Monoterapija sitagliptinom - Vremenski tačka: 24 nedelje; Infekcije i infestacije-Infekcija gornjeg respiratornog trakta: Česte*;Nazofaringitis-Česte*; Imunološki poremećaji - Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji metabolizma i ishrane-Hipoglikemija ‡:Česte; Poremećaji nervnog sistema- Glavobolja: Česte, Vrtoglavica: Povremene; Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji-Intersticijalna bolest pluća†: Učestalost nije poznata; Gastrointestinalni poremećaji -Konstipacija:Povremene, Povraćanje: Učestalost nije poznata†, Akutni pankreatitis†,‡: Učestalost nije poznata, Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva-Osteoartritis: Česte*;Bol u ekstremitetima:Česte*, Artralgija†: Učestalost nije poznata, Mijalgija†:Učestalost nije poznata, Bol u leđima‡: Učestalost nije poznata,Akutna bubrežna insuficijencija †:Učestalost nije ponata.

Sitagliptini metformin - Vremenski tačka: 24 nedelje; Infekcije i infestacije; Imunološki poremećaji - Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji metabolizma i ishrane-Hipoglikemija ‡: Česte; Poremećaji nervnog sistema - Pospanost: Povremene, Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji -Intersticijalna bolest pluća†: Učestalost nije poznata; Gastrointestinalni poremećaji - Dijareja: Povremene, Muka: Česte, Nadutost: Česte, Konstipacija: Povremene, Bol u gornjem delu abdomena: Povremene, Povraćanje: Česte, Akutni pankreatitis†,‡: Učestalost nije poznata, Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva - Bol u ekstremitetima: Učestalost nije poznata‡, Artralgija†: Učestalost nije poznata, Mijalgija†:Učestalost nije poznata, Bol u leđima‡: Učestalost nije poznata, Akutna bubrežna insuficijencija †: Učestalost nije poznata;Laboratorijska ispitivanja - Smanjeni nivoi glukoze u krvi: Povremene.

Sitagliptini sulfonilurea - Vremenski tačka: 24 nedelje;  Infekcije i infestacije; Imunološki poremećaji- Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji metabolizma i ishrane-Hipoglikemija ‡:Česte;Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji- Intersticijalna bolest pluća†: Učestalost nije poznata; Gastrointestinalni poremećaji - Povraćanje:Učestalost nije poznata†, Akutni pankreatitis†,‡: Učestalost nije poznata,Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva - Bol u ekstremitetima:Učestalost nije poznata‡, Artralgija†: Učestalost nije poznata, Mijalgija†:Učestalost nije poznata, Bol u leđima‡: Učestalost nije poznata,Akutna bubrežna insuficijencija †:Učestalost nije poznata.

Sitagliptin,metformin i sulfonilurea - Vremenski tačka: 24 nedelje; Infekcije i infestacije; Imunološki poremećaji - Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji metabolizma i ishrane-Hipoglikemija ‡Veoma česte; Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji - Intersticijalna bolest pluća†: Učestalost nije poznata;Gastrointestinalni poremećaji - Konstipacija: Povremene, Povraćanje: Učestalost nije poznata†, Akutni pankreatitis†,‡: Učestalost nije poznata, Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva - Bol u ekstremitetima: Učestalost nije poznata‡, Artralgija†: Učestalost nije poznata, Mijalgija†:Učestalost nije poznata, Bol u leđima‡: Učestalost nije poznata, Akutna bubrežna insuficijencija †:Učestalost nije poznata.  

Sitagliptin i PPARγ agonist (pioglitazon) - Vremenski tačka: 24 nedelje;  Infekcije i infestacije; Imunološki poremećaji - Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji metabolizma i ishrane-Hipoglikemija ‡: Česte; Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji-Intersticijalna bolest pluća†: Učestalost nije poznata;Gastrointestinalni poremećaji -Povraćanje:Učestalost nije poznata†, Akutni pankreatitis†,‡: Učestalost nije poznata, Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
 - Bol u ekstremitetima:Učestalost nije poznata‡, Artralgija†: Učestalost nije poznata ,Mijalgija†:Učestalost nije poznata , Bol u leđima‡:  Učestalost nije poznata, Akutna bubrežna insuficijencija †: Učestalost nije poznata;Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene-Periferni edem: Česte.

Sitagliptin,PPARγ agonist i metformin  - Vremenski tačka: 18 nedelje;  Infekcije i infestacije - Infekcija gornjeg respiratornog trakta: Česte*; Gljivična infekcija kože: Povremene §; Imunološki poremećaji - Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji metabolizma i ishrane - Hipoglikemija ‡: Česte,Poremećaji nervnog sistema - Glavobolja: Česte; Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji-Kašalj: Česte§; Intersticijalna bolest pluća†: Učestalost nije poznata; Gastrointestinalni poremećaji - Dijareja: Česte, Nadutost: Česte, Povraćanje: Česte, Akutni pankreatitis†,‡: Učestalost nije poznata, Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva - Bol u ekstremitetima: Učestalost nije poznata‡,Artralgija†: Učestalost nije poznata
, Mijalgija†: Učestalost nije poznata, Bol u leđima‡: Učestalost nije poznata, Akutna bubrežna insuficijencija †: Učestalost nije pozata; Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene-Periferni edem: Česte§, Laboratorijska ispitivanja - Smanjeni nivoi glukoze u krvi: Česte.

Sitagliptin i insulin (+/-) metformin - Vremenski tačka: 24 nedelje; Infekcije i infestacije - Influenca: Česte;Imunološki poremećaji - Reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaksu†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji metabolizma i ishrane - Hipoglikemija ‡:Česte; Poremećaji nervnog sistema - Glavobolja: Česte, Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji - Intersticijalna bolest pluća†: Učestalost nije poznata; Gastrointestinalni poremećaji - Suva usta: Povremene, Konstipacija: Povremene,Povraćanje: Učestalost nije poznata†, Akutni pankreatitis†,‡: Učestalost nije poznata, Hemoragijski i nekrotizirajući pankreatitis sa fatalnim ishodom, i bez fatalnog ishoda†,‡: Učestalost nije poznata; Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
 - Bol u ekstremitetima: Učestalost nije poznata‡, Artralgija†: Učestalost nije poznata, Mijalgija†:Učestalost nije poznata, Bol u leđima‡: Učestalost nije poznata, Akutna bubrežna insuficijencija †:Učestalost nije poznata.

*Zasnovano na učestalosti, bez obzira na kauzalni odnos.
†Neželjene reakcije su utvrđene u post-marketinškom praćenju.
§Uočeno u 54-nedeljnoj analizi.
‡ Videti deo 4.4.
U kliničkim studijama, zbog povećanja broja neutrofila, uočene su sledeće pojave: mali porast broja belih krvnih zrnaca (u odnosu na placebo razlika u povećanju broja je za približno 200 zrnaca po mikrolitru,
srednja vrednost broja belih krvnih zrnaca na početku studije bila je oko 6.600 zrnaca po mikrolitru). Ova pojava je uočena u većini studija, ali ne i u svim. Ova promena u vrednostima laboratorijskih parametara
ne smatra se klinički značajnom.