Komboglyze

Lek Komboglyze je kontraindikovan kod:
- pacijenata preosetljivih na aktivne supstance ili bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odeljku 6,1 ili u slučaju ozbiljnih reakcija preosetljivosti u anamnezi, uključujući anafilaktičku reakciju, anafilaktički šok i angioedem na bilo koji inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP4);
- pacijenata sa dijabetičkom ketoacidozom, dijabetičkom prekomom;
- pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 60 ml/min) ;
- pacijenata sa akutnim stanjima koja potencijalno mogu da utiču na bubrežnu funkciju, kao što su:
- dehidracija,
- teška infekcija,
- šok;
- pacijenata sa akutnim i hroničnim bolestima koje mogu da izazovu hipoksiju tkiva, kao što su:
- srčana ili respiratorna insuficijencija,
- nedavni infarkt miokarda,
- šok;
- pacijenata sa oštećenjem jetre;
- pacijenata sa akutnom alkoholnom intoksikacijom, alkoholizmom;
- pacijentkinja koje doje.

Lek Komboglyze ne treba primenjivati kod pacijenata sa dijabetesom (diabetes mellitus) tip 1 ili za lečenje dijabetičke ketoacidoze.
Lek Komboglyze nije zamena za insulin kod insulin zavisnih pacijenata
Pankreatitis
U postmarketinškom iskustvu sa saksagliptinom bilo je spontano prijavljenih neželjenih reakcija akutnog pankreatitisa. Pacijente treba obavestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: perzistentan, snažan bol u abdomenu. Zapaženo je povlačenje pankreatitisa posle prekida primene saksagliptina. Ukoliko je pankreatitis suspektan, treba prekinuti primenu leka Komboglyze, kao i drugih potencijalno rizičnih lekova.
Laktička acidoza
Laktička acidoza je veoma retka, ali ozbiljna (visok mortalitet ukoliko se ne primeni hitna terapija) metabolička komplikacija koja može da se javi zbog akumulacije metformina, komponente leka Komboglyze. Zabeleženi slučajevi laktičke acidoze kod pacijenata na metforminu su se primarno javljali kod dijabetičara sa značajnim oštećenjem bubrega. Incidenca laktičke acidoze može i trebada se smanji i procenom dodatnih, udruženih faktora rizika, kao što su loše kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo gladovanje, prekomerno unošenje alkohola, insuficijencija jetre i bilo koje drugo stanje udruženo sa hipoksijom.
Dijagnoza
Laktičku acidozu karakterišu acidozna dispneja, bol u abdomenu i hipotermija praćena komom. Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižen pH krvi, nivoi laktata u plazmi preko 5 mmol/l , povećana anjonska praznina i
odnos laktat/piruvat. Ako je metabolička acidoza suspektna, tretman ovim lekom treba prekinuti pacijenta odmah hospitalizovati.
Bubrežna funkcija
Pošto se metformin izlučuje preko bubrega, koncentracije kreatinina u serumu treba redovno određivati:
- najmanje jednom godišnje kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega
- najmanje dva do četiri puta godišnje kod pacijenata sa serumskim nivoima kreatinina koji su na gornjoj granici normalne vrednosti ili iznad nje, kao i kod starijih pacijenata.
Smanjena funkcija bubrega je kod starijih pacijenata česta i asimptomatska. Posebna predostrožnost je potrebna u situacijama kada bubrežna funkcija može da bude oslabljena, na primer na početku antihipertenzivne terapije ili terapije diureticima, ili na početku terapije nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL).
Hirurška intervencija
Obzirom da lek Komboglyze sadrži metformin, terapiju treba prekinuti 48 sati pre elektivne operacije u opštoj, spinalnoj ili epiduralnoj anesteziji. Primenu leka Komboglyze obično ne treba ponovo započeti pre isteka 48 sati i to tek pošto se ponovo proceni renalna funkcija i utvrdi da je ona normalna.
Primena jodiranih kontrastnih sredstava
Intravaskularna primena jodiranih kontrastnih sredstava kod radioloških ispitivanja može da dovede do bubrežne insuficijencije koja je povezana sa laktičkom acidozom kod pacijenata koji dobijaju metformin. Iz tog razloga se primena leka Komboglyze mora prekinuti pre, ili u vreme ispitivanja, treba je započeti tek 48 sati posle toga i to pošto se ponovo proceni bubrežna funkcija i utvrdi da je ona normalna.
Kožni poremećaji
Zabeležene su ulcerativne i nekrotične lezije na koži ekstremiteta kod majmuna tokom eksperimentalnih toksikoloških studija. Iako nije zabeležena povećana incidenca lezija na koži u kliničkim studijama, iskustvo je ograničeno kod pacijenata sa dijabetičkim kožnim komplikacijama. Postmarketinški izveštaji o rašu su opisani kod klase inhibitora DPP4. Raš je takođe zabeležen kao neželjeni događaj posle
primene saksagliptina. Stoga se u okviru rutinske nege pacijenata sa dijabetesom preporučuje praćenje kožnih poremećaja, kao što su plikovi, ulceracije ili raš.
Reakcije preosetljivosti
Obzirom da lek Komboglyze sadrži saksagliptin, ne treba ga koristiti kod pacijenata koji su već imali neku ozbiljnu reakciju preosetljivosti na neki inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP4).
Tokom postmarketinškog iskustva, uključujući spontane izveštaje i klinička ispitivanja, zabeležene su sledeće neželjene reakcije kod primene saksagliptina: ozbiljne reakcije preosetljivosti, uključujući anafilaktičke reakcije, anafilaktički šok i angioedem. Ukoliko se sumnja na ozbiljnu reakciju preosetljivosti na saksagliptin, primenu leka Komboglyze treba prekinuti, proceniti drug,e potencijalne uzroke ovog događaja i uvesti alternativnu terapiju za dijabetes.
Promena kliničkog statusa pacijenata sa prethodno kontrolisanim dijabetesom tip 2
Obzirom da lek Komboglyze sadrži metformin, pacijente sa dijabetesom tip 2 koji su prethodno bili dobro kontrolisani lekom Komboglyze i kod kojih se jave laboratorijske abnormalnosti ili klinička bolest (posebno nejasna i loše definisana bolesti) treba odmah pregledati kako bi se dokazala ketoacidoza ili laktička acidoza.
Ispitivanje treba da uključi serumske elektrolite i ketone, glukozu u krvi i ukoliko je potrebno pH krvi i nivoe laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se javi acidoza u bilo kom obliku, primena leka Komboglyze se mora odmah prekinuti i odmah započeti druge odgovarajuće korektivne mere .
Stariji pacijenti
Iskustvo sa saksagliptinom kod pacijenata starih 75 i više godina je veoma ograničeno i treba biti oprezan u lečenju ove populacije.
Pacijenti sa oslabljenim imunitetom
Pacijenti sa oslabljenim imunitetom, kao što su pacijenti podvrgnuti transplantaciji organa ili pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza sindroma humane imunodeficijencije, nisu ispitivani u programu kliničkih studija saksagliptina. Zato profil bezbednosti i efikasnosti saksagliptina kod ovih pacijenata nije utvrđen.
Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP 3A4
Primena induktora CYP3A4 kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital, fenitoin, i rifampicin može da redukuje dejstvo saksagliptina na sniženje glikemije (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena sa lekovima koji izazivaju hipoglikemiju
Poznato je da insulin i sulfonilureja izazivaju hipoglikemiju. Zato,u kombinaciji sa lekom komboglyze mogu biti potrebne manje doze insulina ili sulfonilureje da bi se smanjio rizik od hipoglikemije .

Istovremena primena višestrukih doza saksagliptina (2,5 mg dva puta dnevno) i metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajnije menjala farmakokinetiku saksagliptina ili metformina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Nisu sprovedene formalne studije interakcije sa lekom Komboglyze. Sledeće informacije se odnose na dostupne podatke vezane za svaku pojedinačnu aktivnu supstancu.
Saksagliptin
Dole opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički značajnih interakcija sa lekovima koji se istovremeno primenjuju mali.
Metabolizam saksagliptina je primarno posredovan citohromom P450 3A4/5 (CYP3A4/5). U in vitro studijama, saksagliptin i njegov glavni metabolit nisu ni inhibirali CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A4 niti indukovali CYP1A2, 2B6, 2C9 ili 3A4. U studijama sprovedenim kod zdravih ispitanika, farmakokinetika saksagliptina i njegovog glavnog metabolita nije bila značajnije promenjena primenom metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, omeprazola, antacida ili famotidina. Osim toga, saksagliptin nije značajnije menjao farmakokinetiku metformina, glibenklamida, pioglitazona, digoksina, simvastatina, aktivnih komponenata kombinovanih oralnih kontraceptiva (etinil estradiol i norgestimat), diltiazema ili ketokonazola.
Istovremena primena saksagliptina i diltiazema, umerenog inhibitora CYP3A4/5, povećala je Cmax i PIK saksagliptina za 63%, odnosno 2.1 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 44 odnosno 34%.
Istovremena primena saksagliptina sa snažnim inhibitorom CYP3A4/5 ketokonazolom, povećala je Cmax i PIK saksagliptina za 62%, odnosno 2.5 puta, a odgovarajuće vrednosti aktivnog metabolita su bile smanjene za 95% odnosno 88%.
Istovremena primena saksagliptina sa snažnim induktorom CYP3A4/5 rifampicinom, smanjila je Cmax i PIK saksagliptina za 53%, odnosno 76%. Rifampicin nije uticao na izloženost aktivnog metabolita i inhibiciju aktivnosti DPP4 u plazmi tokom intervala doziranja.
Istovremena primena saksagliptina i drugih induktora CYP3A4/5 osim rifampicina (kao što su karbamazepin, deksametazon, fenobarbital i fenitoin), nije ispitivana i može da dovede do smanjene koncentracije saksagliptina u plazmi i povećane koncentracije njegovog glavnog metabolita. Kontrolu glikemije treba pažljivo procenjivati kada se saksagliptin primenjuje istovremeno sa nekim snažnim induktorom CYP3A4.
Uticaj pušenja, ishrane, biljnih proizvoda i alkohola na farmakokinetiku saksagliptina nije posebno ispitivan.
Metformin
Kombinacije koje se ne preporučuju
Postoji povećan rizik od laktičke acidoze kod akutne alkoholne intoksikacije (posebno u slučaju gladovanja, malnutrcije ili oštećenja jetre) zbog aktivne supstance metformina koju sadrži lek Komboglyze (videti
odeljak 4.4). Konzumiranje alkohola i lekova koji sadrže alkohol treba izbegavati.
Katjonske supstance koje se eliminišu renalnom tubularnom sekrecijom (npr. cimetidin) mogu da stupaju u interakcije sa metforminom kompeticijom za zajedničke transportne sisteme u bubrežnim tubulama. Studija sprovedena kod sedam normalnih zdravih dobrovoljaca pokazala je da cimetidin, primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno, povećava sistemsku izloženost metforminu (PIK) za 50% i Cmax za 81%. Zato treba razmotriti pažljivo praćenje kontrole glikemije, prilagođavanje doze u okviru preporučenog doziranja i promenu terapije dijabetesa, kada se katjonski lekovi koji se eliminišu renalnom tubularnom sekrecijom daju istovremeno.
Intravaskularna primena jodiranih kontrastnih sredstava kod radioloških pregledima može da dovede do bubrežne insuficijencije, što će dovesti do akumulacije metformina i rizika od laktičke acidoze. Iz tog razloga se primena leka Komboglyze mora prekinuti pre ili u vreme ispitivanja, a ponovnu primenu treba započeti tek posle 48 sati i to pošto se ponovo proceni bubrežna funkcija i utvrdi da je on normalna .
Kombinacija koja iziskuje oprez pri upotrebi
Glikokortikoidi (primenjeni sistemski i lokalno), beta-2agonisti i diuretici imaju intrinzičnu hiperglikemijsku aktivnost. Pacijente o tome treba informisati i češće vršiti kontrolu glukoze u krvi, posebno na početku terapije takvim lekovima. Ukoliko je neophodno, dozu anti-hiperglikemijskog leka treba prilagoditi tokom terapije drugim lekovima ili pri njenom prekidu.

Trudnoća

Primena leka Komboglyze ili saksagliptina nije ispitivana kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost primenom visokih doza saksagliptina, samog ili u kombinaciji sa metforminom (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Ograničeni podaci ukazuju da primena metformina kodtrudnica nije udružena sa povećanjem rizika od kongenitalnih malformacija. Studije na životinjama sa metforminom ne ukazuju na štetna dejstva vezana za trudnoću, embrionalni ili fetalni razvoj, porođaj ili postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Lek Komboglyze ne treba primenjivati tokom trudnoće. Ukoliko pacijentkinja želi da ostane u drugom stanju ili ukoliko ostane u drugom stanju, terapiju lekom Komboglyze treba prekinuti i što pre preći na terapiju insulinom.

Dojenje

Studije na životinjama su pokazale da se saksagliptin i/ili njegov metabolit i metformin izlučuju u mleko. Nije poznato da li se saksagliptin izlučuje u humano mleko, ali metformin se u malim količinama izlučuje u humano mleko. Stoga se lek Komboglyze ne sme koristiti kod žena koje doje.

Fertilitet

Uticaj saksagliptina na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Dejstvo na fertilitet je zabeležen kod mužjaka i ženki pacova primenom visokih doza koje su izazvale jasne znakove toksičnosti (videti odeljak 5.3). Što se tiče metformina, studije na životinjama nisu pokazale reproduktivnu toksičnost. 

Saksagliptin ili metformin mogu da imaju zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Tokom upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama treba imati u vidu da je u studijama sa saksagliptinom zabeležena vrtoglavica. Pored toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se lek Komboglyze koristi u kombinaciji sa drugim antidijabeticima za koje se zna da izazivaju hipoglikemiju (npr.insulin, sulfonilurea).

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom maksimalnih podnošljivih doza metformina kao monoterapije 
Pacijenti kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije samo primenom metformina, treba da dobiju dozu leka Komboglyze koja je ekvivalentna ukupnoj dnevnoj dozi saksagliptina od 5 mg, koja se primenjuje u dozi od 2,5 mg, dva puta dnevno, plus doza metformina koja se već uzima.
Kod pacijenata koji prelaze sa odvojenih tableta saksagliptina i metformina
Pacijenti koji prelaze na ovaj lek sa posebnih tableta saksagliptina i metformina treba da dobijaju doze saksagliptina i metformina koje već uzimaju.
Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom dvostruke kombinovane terapije- insulin i metformin, ili kod pacijenata kontrolisanih trostrukom terapijskom kombinacijom- insulin i metformin plus saksagliptin, kao posebne tablete 
Doza leka Komboglyze treba da obezbedi 2.5 mg saksagliptina 2 puta dnevno (5 mg dnevna doza) i
dozu metformina koja odgovara onoj koju pacijent već uzima. Kada se lek Komboglyze koristi u kombinaciji sa insulinom, može da bude potrebna manja doza insulina, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.
Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola primenom dvostruke kombinovane terapijesulfonilureja i metformin, ili kod pacijenata koji prelaze sa trostruke kombinovane terapije - saksagliptin, metformin i sulfonilureja, koji se uzimaju kao posebne tablete 
Doza leka Kombolglyze treba da obezbedi 2.5 mg saksagliptina 2 puta dnevno (5 mg dnevna doza) i dozu metformina koja odgovara onoj koju pacijent već uzima. Kada se lek Komboglyze koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može da bude potrebna manja doza sulfonilureje, kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

Posebne populacije
Oštećenje bubrega
Prilagođavanje doze se ne preporučuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega. Lek Komboglyze ne treba koristiti kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega .
Oštećenje jetre
Lek Komboglyze ne treba primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem jetre.
Starije osobe (≥ 65 godina)
Obzirom da se metformin i saksagliptin izlučuju putem bubrega, lek Komboglyze treba primenjivati oprezno kod starijih osoba. Praćenje bubrežne funkcije je neophodno kako bi se sprečila laktička acidoza izazvana metforminom, posebno kod starijih osoba. Iskustvo sa saksagliptinom kod pacijenata starih 75 i više godina je veoma ograničenoi treba biti oprezan kod lečenja ove populacije.

Način primene
Lek Komboglyze treba davati dva puta dnevno sa obrocima, da bi se smanjile neželjene gastrointestinalne reakcije koje izaziva.

Bezbednost i efikasnost leka Komboglyze kod dece od rođenja do < 18. godine nije utvrđena. Nema raspoloživih podataka.

Nema raspoloživih podataka vezanih za predoziranje lekom Komboglyze.

Saksagliptin

Pokazano je da se saksagliptin dobro podnosi bez klinički značajnog dejstva na QTc interval ili brzinu srčanih otkucaja, pri primeni oralnih doza do 400 mg dnevno tokom 2 nedelje (doza 80 puta viša od preporučene doze). U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuću potpornu terapiju prema kliničkom stanju pacijenta.
Saksagliptin i njegov glavni metabolit se mogu eliminisati hemodijalizom (23% doze tokom 4 sata).

Metformin

Visoke, prekomerne doze metformina ili istovremeno prisutni rizici , mogu da dovedu do laktičke acidoze.
Laktička acidoza je hitno medicinsko stanje i mora da se leči u bolnici. Najefikasniji metod za eliminaciju laktata i metformina je hemodijaliza.

Nisu sprovedene terapijske kliničke studije sa lekom Komboglyze, međutim dokazana je biološka ekvivalentnost leka Komboglyze sa istovremeno primenjenim saksagliptinom i metforminom.

Saksagliptin
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupno od 4 148 pacijenata sa dijabetesom tip 2, uključujući i 3 021 pacijenta lečenog saksagliptinom, randomizovano je u šest dvostruko-slepih, kontrolisanih kliničkih studija bezbednosti i efikasnosti, koje su sprovedene da bi se procenila dejstva saksagliptina na kontrolu glikemije 
U zbirnoj analizi je utvrđeno da je ukupna incidenca neželjenih događaja kod pacijenata lečenih saksagliptinom u dozi od 5 mg bila slična placebu. Prekid terapije zbog neželjenih događaja je bio veći kod pacijenata koji su
dobijali saksagliptin u dozi od 5 mg u poređenju sa placebom (3.3% u poređenju sa 1.8%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije zabeležene kod ≥ 5% pacijenata lečenih saksagliptinom u dozi od 5 mgi češće nego kod pacijenata tretiranih placebom, ili one zabeležene kod ≥ 2% pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg i ≥ 1% češće u poređenju sa placebom, prikazane su u Tabeli 1.
Neželjene reakcije su navedene prema klasama organskih sistema i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do 1/100), retke (≥ 1/10,000 do 1/1,000) ili veoma retke (< 1/10,000), nepoznate (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih
podataka).
Tabela 1 Učestalost neželjenih reakcija po klasama sistema organa
Klasa organskih sistema             Učestalost neželjenih reakcija prema terapijskim                               režimima
Neželjena reakcija                  
                                    Saksagliptin sa metforminom1
Infekcije i infestacije             
Infekcije gornjeg respiratornog     Česte
trakta
Infekcije urinarnog trakta            Česte
Gastroenteritis                            Česte
Sinuzitis                                      Česte
Nazofaringitis                             Česte2
Poremećaji nervnog sistema
Glavobolja                                 Česte
Gastrointestinalni poremećaji
Povraćanje                                Česte
1 Obuhvata saksagliptin kao dodatnu terapiju uz metformin i inicijalnu kombinovanu terapiju sa metforminom.
2 Samo kod inicijalne kombinovane terapije.

Postmarketinško iskustvo iz kliničkih studija i spontanih izveštaja
Tabela 2 daje prikaz dodatnih neželjenih reakcija kojie su prijavljene tokom postmarkeninškog iskustva sa
saksagliptinom. Frekvencije su zasnovane na iskustvu iz kliničkih studija.
Tabela 2 Frekvencije dodatnih neželjenih reakcija po klasama organskih sistema
Klasa organskih sistema
Neželjena reakcija                  Frekvenca neželjene reakcije1
Gastrointestinalni poremećaji
Mučnina                                   Često
Pankreatitis                             Povremeno
Poremećaji imunog sistema
Reakcije preosetljivosti2         Povremeno
Anafilaktička reakcija uključujući 
i anafilaktički šok                   Retko
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Angioedem                            Retko
Dermatitis                             Povremeno
Pruritus                                 Povremeno
Raš Često
Urticarija                              Povremeno
1 Frekvenca je procenjena na osnovu pul analize saksagliptin monoterapije, dodatak terapiji metforminom i incijalna kombinacija sa metforminom, dodatak terapiji sulfonilurejom i dodatak kliničkom ispitivanju tiazolidindiona.
2 Ove reakcije su takođe identifikovane u preregistracionim kliničkim studijama, ali nisu ispunjavale kriterijume za Tabelu 1.

Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjeni događaji za koje je istraživač smatrao da bi eventualno mogli da budu u vezi sa lekom, a koji su zabeleženi kod najmanje dva pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg više, u poređenju sa kontrolom,
opisani su dole prema terapijskim režimima.
Kao monoterapija: vrtoglavica (često) i zamor (često).
Kao dodatna terapija uz metformin: dispepsija (često) i mijalgija (često).
Kao inicijalna kombinovana terapija metforminom: gastritis (često), artralgija (povremeno), mijalgija (povremeno) i erektilna disfunkcija (povremeno).
Kao dodatak metforminu i sulfonilureji: vrtoglavica (često), malaksalost (često) i flatulencija (često).
Hipoglikemija
Neželjene reakcije hipoglikemije baziraju na svim izveštajima o hipoglikemiji; istovremeno merenje glukoze nije bilo potrebno. Incidenca zabeležene hipoglikemije primenom saksagliptina u dozi od 5 mg koji je davan kao dodatna terapija uz metformin u odnosu na placebo, iznosila je 5.8% prema 5%. Incidenca zabeležene hipoglikemije bila je 3.4% kod pacijenata koji nikada ranije nisu dobijali terapiju, a koji su dobili saksagliptin 5 mg plus metformin i 4.0% kod pacijenata koji su dobijali samo metformin. Kada se koristi kao dodatna terapija insulinu (sa ili bez metformina) ukupna incidenca prijavljene hupoglikemije bila je 18.4% za saksagliptin 5 mg i 19.9% za placebo.
Kada se primenjuje kao dodatak metforminu plus sulfonilureja, ukupna incidenca prijavljene hipoglikemije bila je 10.2% za saksagliptin 5 mg i 6.3% za placebo.
Laboratorijska ispitivanja
U svim studijama je incidenca neželjenih događaja vezanih za rezultate laboratorijskih ispitivanja bila slična kod pacijenata tretiranih saksagliptinom u dozi od 5 mg, u poređenju sa pacijentima tretiranim placebom. Zabeleženo je malo smanjenje apsolutnog broja limfocita. Kod apsolutnog broja limfocita zabeleženog na početku studije od približno 2 200 ćelija/μl, zabeleženo je srednje smanjenje za približno 100 ćelija/μl u odnosu na placebo u zbirnoj analizi sa placebo kontrolom. Srednji apsolutni broj limfocita je ostao stabilan kod primene dnevnih doza tokom perioda do 102 nedelje. Smanjenja broja limfocita nisu bila povezana sa klinički relevantnim neželjenim reakcijama. Klinički značaj ovog smanjenja broja limfocita u odnosu na placebo, nije poznat.

Metformin
Podaci iz kliničkih studija i postmarketinški podaci
Tabela 3 prikazuje neželjene reakcije po klasama organskih sistema i po kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su zasnovane na raspoloživim informacijama iz Sažetka karakteristika leka za metformin koji je dostupan u Evropskoj Uniji

Tabela 3 Učestalost neželjenih reakcija metformina utvrđena na osnovu kliničkih studija i postmarketinških podataka
Klasa organskih sistema                     Učestalost
Neželjena reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane
Laktička acidoza                                Veoma retke
Nedostatak vitamina B121                  Veoma retke
Poremećaji nervnog sistema
Metalni ukus                                       Česte
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalni simptomi2               Veoma česte
Hepatobilijarni poremećaji
Poremećaji funkcije jetre, hepatitis     Veoma retke
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Urtikarija, eritem, pruritus                  Veoma retke

1 Dugotrajna terapija metforminom je bila udružena sa smanjenjem resorpcije vitamina B12, što veoma retko može da dovede do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr. megaloblastična anemija).
2 Gastrointestinalni simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u abdomenu i gubitak apetita najčešće se javljaju na početku terapije i u većini slučajeva spontano nestaju.