Lynparza

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci. Dojenje tokom terapije i 1 mesec nakon poslednje doze leka (videti odeljak posvećen korišćenu leka za vreme trudnoće i doojenja).

Hematološka toksičnost

Kod pacijenata lečenih olaparibom zabeležena je hematološka toksičnost, uključujući kliničke dijagnoze i/ili laboratorijske nalaze najčešće blage ili umerene (CTCAE 1. ili 2. stepena) anemije, neutropenije, trombocitopenije i limfopenije. Pacijenti ne treba da započnu lečenje lekom Lynparza sve dok se ne oporave od hematološke toksičnosti koju je prouzrokovala prethodna terapija protiv karcinoma (nivo hemoglobina, trombocita i neutrofila treba da bude u okviru opsega normalnih vrednosti ili CTCAE 1. stepena). Kompletna analiza krvne slike na početku terapije, uz mesečno praćenje, preporučuje se tokom prvih 12 meseci lečenja i periodično nakon ovog vremena da bi se tokom lečenja uočile klinički značajne promene bilo kog od parametara.

Ukoliko kod pacijenta nastupi teška hematološka toksičnost ili zavisnost od transfuzija krvi, lečenje lekom Lynparza treba prekinuti i treba započeti odgovarajuća hematološka ispitivanja. Ukoliko parametri krvi ostanu izvan klinički normalnih vrednosti 4 nedelje nakon prekida primene leka Lynparza, preporučuje se analiza koštane srži i/ili citogenetska analiza krvi.   

Mijelodisplastični sindrom/Akutna mijeloidna leukemija

Mijelodisplastični sindrom/akutna mijeloidna leukemija (MDS/AML) zabeleženi su kod malog broja pacijenata koji su primali lek Lynparza samostalno ili u kombinaciji sa drugim lekovima protiv kancera. Većina ovih slučajeva imala je smrtni ishod. Trajanje terapije sa olaparibom kod pacijenata kod kojih se razvila MDS/AML varirao je između manje od 6 meseci do više od 2 godine. Ovi slučajevi bili su tipični za sekundarnu MDS/AML povezanu sa lečenjem kancera. Svi pacijenti su imali dodatne potencijalne faktore za razvoj MDS/AML. Većina slučajeva javila se kod nosilaca gBRCA mutacije (germinativna BRCA mutacija) i neki od pacijenata imali su u anamnezi raniji karcinom ili displaziju koštane srži. Svi su prethodno primili hemioterapijske režime koji sadrže platinu, a mnogi su takođe primili druge lekove koji oštećuju DNK i radioterapiju. Ukoliko MDS i/ili AML budu potvrđeni tokom lečenja lekom Lynparza, preporučuje se odgovarajući tretman pacijenta. Ukoliko se preporučuje dodatna terapija protiv karcinoma, primenu leka Lynparza treba prekinuti i ovaj lek ne treba primenjivati u kombinaciji sa drugom terapijom protiv karcinoma.

Pneumonitis

Pneumonitis je zabeležen kod malog broja pacijenata koji su primali olaparib, dok je kod nekih pacijenata doveo do smrtnog ishoda. Izveštaji o pneumonitisu ne prate konzistentan klinički obrazac i postoji veliki broj predisponirajućih faktora (karcinom i/ili metastaze na plućima, postojeće oboljenje pluća, pušenje i/ili prethodna hemioterapija i radioterapija). Ukoliko se kod pacijenta jave ili pogoršaju respiratorni simptomi kao što je dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, ili se javi radiološki poremećaj, lečenje lekom Lynparza treba prekinuti i odmah započeti laboratorijsko ispitivanje. Lečenje lekom Lynparza treba ukinuti i pacijenta treba zbrinuti na odgovarajući način ukoliko je pneumonitis potvrđen.

Embriofetalna toksičnost

Na osnovu svog mehanizma dejstva (PARP inhibicija), olaparib može prouzrokovati oštećenje fetusa kada se primeni kod trudnica. Pretklinička ispitivanja na pacovima pokazala su da olaparib prouzrokuje neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje i prouzrokuje velike malformacije fetusa pri izlaganju manjem od onog koje se očekuje kod primene preporučenih doza za ljude od 400 mg dva puta dnevno.

Trudnoća/kontracepcija

Lek Lynparza ne sme se primenjivati tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju a ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja i 1 mesec nakon primene poslednje doze leka Lynparza (videti odeljak 4.6).

Interakcije

Treba izbegavati istovremenu primenu olapariba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima i supstancama).

U slučaju da je pacijentu koji već prima olaparib potrebno lečenje sa CYP3A inhibitorom ili P-gp (P- glikoprotein) inhibitorom, preporučuje se pažljivo praćenje neželjenih događaja povezanih sa olaparibom i zbrinjavanje tih događaja pomoću strategije smanjenja doze.

Nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim lekovima.

Farmakodinamske interakcije

Klinička ispitivanja olapariba u kombinaciji sa drugim lekovima protiv kancera, uključujući lekove koji oštećuju DNK, ukazuju na potenciranje i produžavanje mijelosupresivne toksičnosti. Preporučena doza leka Lynparza primenjenog kao monoterapija nije pogodna za kombinovanje sa drugim lekovima protiv kancera.

Kombinacija olapariba sa vakcinama ili imunosupresivnim lekovima nije ispitivana. Stoga, ove lekove treba davati sa oprezom ukoliko se primenjuju istovremeno sa olaparibom, a pacijente treba paživo pratiti.

Farmakokinetičke interakcije

Uticaj drugih lekova na olaparib

CYP3A4/5 su izoenzimi koji su u najvećoj meri odgovorni za metabolički klirens olapariba. Klinička ispitivanja za procenu uticaja poznatih CYP3A inhibitora i induktora nisu sprovedena, te se stoga preporučuje izbegavanje primene snažnih inhibitora (npr. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, pojačani inhibitori proteaze, indinavir, sakvinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ili induktora (npr. fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin i kantarion) ovih izoezima istovremeno sa olaparibom (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza za vreme konzumiranja ovog leka).

In vitro, olaparib je supstrat za P-gp transporter jonskih kanala. Klinička ispitivanja za procenu uticaja poznatih P-gp inhibitora i induktora nisu sprovedena.

Uticaj olapariba na druge lekove

Olaparib može da inhibira CYP3A4 in vitro i ne može se isključiti da olaparib može dovesti do povećanja izlaganja supstratima ovog enzima in vivo. Stoga, supstrate CYP3A4 treba oprezno kombinovati sa olaparibom, naročito one sa uskim terapijskim rasponom (npr. simvastatin, cisaprid, ciklosporin, ergot alkaloidi, fentanil, pimozid, sirolimus, takrolimus i kvetiapin).

Potencijal olapariba da indukuje enzime CYP3A, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i P-gp nije poznat i ne može se isključiti da olaparib nakon istovremene primene može smanjiti izlaganje supstratima ovih metaboličkih enzima i transportnog proteina. Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti umanjena ukoliko se primenjuju istovremeno sa olaparibom (videti takođe odeljkeposvećene posebnim merama opreza za vreme konzumiranja ovog leka i korišćenju leka za vreme trudnoće i dojenja).

In vitro, olaparib može biti inhibitor P-gp i jeste inhibitor BRCP, OATP1B1, OCT1 i OCT2. Ne može se isključiti da olaparib može povećati izlaganje supstratima P-gp (npr. statini, digoksin, dabigatran, kolhicin), BRCP (npr. metotreksat, rosuvastatin i sulfasalazin), OATP1B1 (npr. bosentan, glibenklamid, repaglinid, statini i valsartan), OCT1 (npr. metformin) i OCT2 (npr. serumski kreatinin). Posebno, olaparib treba primenjivati sa oprezom u kombinaciji sa bilo kojim statinom.

Žene koje mogu da rađaju/ kontracepcija kod žena

Žene koje mogu da rađaju ne smeju da zatrudne dok uzimaju lek Lynparza i ne smeju biti trudne na početku terapije. Kod svih žena u premenopauzi pre terapije mora biti urađen test na trudnoću. Žene koje mogu da rađaju moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 1 mesec nakon uzimanja poslednje doze leka Lynparza. Zbog mogućih interakcija olapariba sa hormonskom kontracepcijom potrebno je primenjivati dodatnu metodu kontracepcije koja nije hormonska i redovno treba raditi test na trudnoću (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima i supstancama).

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući ozbiljne teratogene efekte i uticaj na embriofetalno preživljavanje kod pacova pri maternalnom sistemskom izlaganju nižem od onog kod ljudi pri terapijskim dozama. Nema podataka o primeni olapariba kod trudnica. Međutim, na osnovu mehanizma dejstva olapariba, lek Lynparza ne sme se koristiti tokom trudnoće i kod žena koje mogu da rađaju a koje ne koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja i 1 mesec nakon uzimanja poslednje doze leka Lynparza. (Videti prethodni pasus: “Žene koje mogu da rađaju/ kontracepcija kod žena” za više informacija o kontroli rađanja i testiranju na trudnoću.)

Dojenje

Izlučivanje olapariba putem mleka nije ispitivano na životinjama. Nije poznato da li se olaparib ili njegovi metaboliti izlučuju putem mleka kod žena. Na osnovu farmakoloških osobina proizvoda, lek Lynparza je kontraindikovan tokom dojenja i 1 mesec nakon uzimanja poslednje doze leka (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).

Plodnost

Nema kliničkih podataka o plodnosti. U ispitivanjima na životinjama nije zabeležen uticaj na začeće, ali su uočena neželjena dejstva na embriofetalno preživljavanje.

Tokom lečenja lekom Lynparza zabeleženi su astenija, zamor i vrtoglavica i oni pacijenti kod kojih se jave navedeni simptomi treba sa posebnim oprezom da upravljaju motornim vozilima ili rukuju mašinama.

Lečenje lekom Lynparza treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u primeni lekova protiv karcinoma.

Kod pacijenata mora biti potvrđena mutacija (germinativna ili tumorska) BRCA (breast cancer susceptibility) gena pre započinjanja lečenja lekom Lynparza. BRCA status mutacije treba da odredi laboratorija sa iskustvom pomoću validirane metode ispitivanja.

Podaci o pacijentima sa somatskim BRCA-mutiranim tumorima su ograničeni.

Genetsko savetovanje za pacijente sa BRCA mutacijama treba da bude sprovedeno u skladu sa lokalnim propisima.

Doziranje

Preporučena doza leka Lynparza iznosi 400 mg (osam kapsula) dva puta dnevno, što je jednako ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg.

Pacijenti treba da započnu lečenje lekom Lynparza u roku od 8 nedelja nakon uzimanja poslednje doze terapijskog režima koji sadrži platinu.

Preporučuje se da se lečenje nastavi sve do progresije osnovnog oboljenja. Nema podataka o ponovljenoj terapiji lekom Lynparza nakon recidiva.

Propuštena doza

Ukoliko pacijent propusti da uzme dozu leka Lynparza, treba da uzme narednu uobičajenu dozu u planirano vreme.

Prilagođavanje doze

Lečenje može biti prekinuto da bi se sanirale neželjene reakcije kao što su mučnina, povraćanje, dijareja i anemija. Može se razmotriti smanjenje doze (videti odeljak posvećen mogućim neželjenimm reakciijama na lek).

Preporučuje se smanjenje doze na 200 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 400 mg).

Ukoliko je potrebno dalje smanjenje ukupne doze, onda se može razmotriti smanjenje na 100 mg dva puta dnevno (ekvivalentno ukupnoj dnevnoj dozi od 200 mg).

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje početne doze. Klinički podaci kod pacijenata starih 75 i više godina su ograničeni.

Pacijenti sa insuficijencijom bubrega

Uticaj insuficijencije bubrega na izloženost leku Lynparza nije ispitivan. Lek Lynparza može se primenjivati kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min).

Postoje ograničeni podaci kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min) ili teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), i bezbednost i efikasnost nisu utvrđene. Stoga, ne preporučuje se primena leka Lynparza kod pacijenata sa ovim stepenom insuficijencije bubrega.

Lek Lynparza može se primenjivati kod pacijenata sa umerenom ili teškom insuficijencijom bubrega samo ukoliko korist prevazilazi potencijalni rizik, a potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega i neželjenih događaja kod pacijenta.

Pacijenti sa insuficijencijom jetre

Uticaj insuficijencije jetre na izloženost leku Lynparza nije ispitivan. Stoga, primena leka Lynparza ne preporučuje se kod pacijenata sa insuficijencijom jetre (vrednost bilirubina u serumu više od 1,5 puta veća od gornje granice normalnih vrednosti), zbog toga što bezbednost i efikasnost nisu utvrđene.

Pacijenti koji nisu bele rase

Klinički podaci kod pacijenata koji nisu bele rase su ograničeni. Međutim, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu etničke pripadnosti.

Pacijenti sa performans statusom od 2 do 4

Kod pacijenata sa performans statusom od 2 do 4 dostupni su veoma ograničeni klinički podaci.

Način primene

Lek Lynparza namenjen je za oralnu primenu.

Zbog uticaja hrane na resorpciju olapariba, pacijenti treba da uzmu lek Lynparza najmanje jedan sat posle jela, i poželjno je da se uzdrže od konzumiranja hrane tokom naredna dva sata.

Bezbednost i efikasnost leka Lynparza nisu utvrđene kod dece i adolescenata. Nema dostupnih podataka. 

U slučaju predoziranja leka Lynparza ne postoji specifična terapija, i simptomi predoziranja nisu utvrđeni. U slučaju predoziranja, lekari treba da primene opštu suportivnu terapiju i da simptomatski leče pacijenta.

Kratak pregled bezbednosnog profila

Samostalna terapija olaparibom povezana je sa obično blagim do umerenim neželjenim reakcijama (CTCAE 1 ili 2), koje obično ne zahtevaju prekid terapije. Najčešće zabeležene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima sa pacijentima koji su primali monoterapiju olaparibom (≥10%) bile su mučnina, povraćanje, dijareja, dispepsija, zamor, glavobolja, poremećaj čula ukusa, umanjen apetit, vrtoglavica, anemija, neutropenija, limfopenija, povišena vrednost prosečne korpuskularne zapremine eritrocita (MCV) i povišena vrednost kreatinina.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije identifikovane su u kliničkim ispitivanjima na pacijentima koji su primali mono terapiju lekom Lynparza. Njihova učestalost je predstavljena na osnovu CIOMS III klasifikacije učestalosti i navedena prema MedDRA klasi sistema organa (SOC) i u skladu sa odabranim terminima. Učestalost pojave neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100 do <1/10); povremena (≥1/1000 do <1/100); retka (≥1/10000 do 1/1000); veoma retka (<1/10000). Ovaj odeljak sadrži samo podatke dobijene u završenim ispitivanjima u kojima je poznata izloženost pacijenata.

Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

a Predstavlja incidencu laboratorijskih nalaza, a ne prijavljenih neželjenih događaja.

b  Smanjenja su bila 2. ili višeg CTCAE stepena za hemoglobin, apsolutan broj  neutrofila, trombocite i limfocite.

c       Povišenje vrednosti prosečne korpuskularne zapremine eritrocita od početne vrednosti do iznad gornje granice normalnih vrednosti (ULN). Izgleda da se vrednosti vraćaju do normalnih nakon prekida terapije i smatra se da nema kliničkih posledica.

d Podaci iz dvostruko slepog, placebo-kontrolisanog kliničkog ispitivanja ukazali su na medijanu povećanja (procentualna promena vrednosti u odnosu na početne vrednosti) do 23% koja je konstantna tokom vremena i koja se vraća do normalnih vrednosti nakon prekida terapije, bez očiglednih kliničkih posledica. 90% pacijenata na početku terapije bili su CTCAE 0 stepena, a 10% pacijenata bili su CTCAE 1. stepena.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gastrointestinalne toksičnosti često su prijavljivane kod terapije olaparibom i obično su niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena) i javljaju se povremeno, pa se mogu zbrinuti prekidom doziranja, smanjenjem doze i/ili istovremenom primenom drugih lekova (npr. antiemetici). Profilaktička primena antiemetika nije potrebna.

Anemija i druge hematološke toksičnosti su obično niskog stepena (CTCAE 1. ili 2. stepena). Međutim, postoje prijave događaja 3. ili višeg CTCAE stepena. Analiza na početku terapije, praćena mesečnom analizom kompletne krvne slike preporučuje se tokom prvih 12 meseci lečenja i periodično nakon ovog vremena da bi se pratile klinički značajne promene bilo kog od parametara tokom terapije koje bi mogle zahtevati prekid doziranja, smanjenje doze i/ili dodatnu terapiju.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja u pedijatrijskoj populaciji nisu sprovedena.

Ostale posebne populacije

Ograničeni podaci o bezbednosti dostupni su kod starijih pacijenata (starosti ≥75 godina) i onih koji nisu bele rase.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).