Mirzaten Q Tab

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu.
Istovremena upotreba mirtazapina sa inhibitorima monoaminooksidaze (MAO)

Upotreba kod dece i adolescenata mlañih od 18 godina
Mirzaten Q-Tab ne treba koristiti u lečenju dece i adolescenata mlañih od 18 godina. Ponašanje povezano sa suicidom (pokušaji samoubistva i razmišljanja o samoubistvu) i neprijateljski stavovi (najčešće agresija, konfrontacija sa drugima i bes) češće su primećeni u kliničkim istraživanjima meñu decom i adolescentima lečenim antidepresivima u poreñenju sa onima koji su lečeni placebom. Ukoliko se na osnovu kliničke procene
ipak odluči za lečenje, pacijente treba pažljivo nadgledati zbog pojave suicidalnih simptoma. Osim toga, nema podataka o neškodljivosti pri dugotrajnoj upotrebi leka kod dece i adolescenata kada su u pitanju rast, sazrevanje i kognitivni i bihevioralni razvoj.
Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje
Depresija se povezuje sa povećanim rizikom od suicidalnih misli, samopovreñivanja i samoubistva (dogañanja povezana sa samoubistvom). Rizik postoji sve dok ne doñe do ozbiljne remisije. Pošto do poboljšanja ne mora  doći tokom prvih nekoliko nedelja terapije ili više, pacijente treba pažljivo pratiti dok ne doñe do poboljšanja.
Postoji opšte kliničko iskustvo da se rizik od samoubistva povećava u ranim stadijumima oporavka.
Poznato je da kod pacijenata sa dogañajima povezanim sa samoubistvom u anamnezi i kod onih koji su ispoljavali značajan stepen suicidalnih fiksacija pre otpočinjanja terapije, postoji veći rizik od suicidalnih misli ili pokušaja samoubistva, te zbog toga ih treba pažljivo pratiti tokom terapije. Metaanalize kliničkih istraživanja kontrolisanih placebom sa antidepresivima, kod odraslih pacijenata sa psihijatrijskim poremećajima, pokazale su povećan rizik od suicidalnog ponašanja sa antidepresivima, u poreñenju sa placebom, kod pacijenta mlañih od 25 godina.
Terapija antidepresivima treba da se vrši uz pažljivi nadzor pacijenata, pre svega onih sa većim rizikom, naročito
na početku terapije i nakon promena doze. Pacijente (i one koji o njima brinu) treba upozoriti o potrebi praćenja bilo kakvog kliničkog pogoršanja, suicidalnog ponašanja ili razmišljanja i neuobičajenih promena u ponašanju i uputiti ih da traže hitan medicinski savet ako su ti simptomi prisutni.
Imajući na umu mogućnost samoubistva, naročito na početku terapije, pacijentima treba davati samo ograničen
broj oralnih disperzibilnih tableta leka Mirzaten Q-Tab.
Depresija koštane srži
Depresija koštane srži, koja se manifestuje u obliku granulocitopenije ili agranulocitoze, bila je zabeležena
tokom terapije mirtazapinom. Zabeležena su i retka pojavljivanja agranulocitoze u kliničkim istraživanjima sa
mirtazapinom. U periodu posle pojave leka na tržištu zabeleženi su veoma retki slučajevi agranulocitoze sa mirtazapinom, najčešće reverzibilni, ali u nekim slučajevima i fatalni. Fatalni slučajevi su uglavnom bili povezani sa pacijentima starijim od 65 godina. Lekar mora da pazi na simptome kao što su temperatura, bol u grlu, stomatitis ili drugi znaci infekcije. Ako se ovakvi simptomi jave, lečenje treba prekinuti i proveriti krvnu sliku.
Žutica
Ako se pojavi žutica, lečenje treba prekinuti.
Stanja koja zahtevaju nadzor
Oprezno doziranje kao i redovno i pažljivo praćenje neophodno je kod pacijenta sa:
─ epilepsijom i organskim moždanim sindromom: Iako klinička praksa ukazuje da su epileptički napadi retki tokom terapije mirtazapinom, kao i sa drugim antidepresivima, Mirzaten Q-Tab treba oprezno uvoditi kod pacijenta koji imaju napade u anamnezi. Terapiju treba prekinuti kod svih pacijenta kod kojih se jave napadi ili ako napadi postanu učestaliji.
─ oštećenjem jetre: Nakon primene jedne oralne doze mirtazapina od 15 mg, njegov klirens je bio usporen za
približno 35% kod pacijenta sa blagim do umerenim oštećenjem jetre, u poreñenju sa ispitanicima koji su imali normalnu hepatičku funkciju. Prosečna koncentracija mirtazapina u plazmi je bila povećana za oko 55%.
─ oštećenjem bubrega: Nakon primene jedne oralne doze mirtazapina od 15 mg kod pacijenta sa umerenim
(klirens kreatinina <40 ml/min) i teškim oštećenjem bubrega (kirens kreatinina ≤10 ml/min) klirens mirtazapina je bio usporen za oko 30% i 50%, tim redosledom, u poreñenju sa normalnim ispitanicima.
Prosečna koncentracija mirtazapina u plazmi je bila povećana za oko 55% i 115%, tim redosledom. Nisu otkrivene značajne razlike kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <80 ml/min) u poreñenju sa kontrolnom grupom.
─ srčanim oboljenjima kao što su poremećaji propustljivosti, angina pektoris i nedavni infarkt miokarda, kada treba primeniti uobičajene mere predostožnosti i pažljivo davati odgovarajuće lekove koji će se istovremeno koristiti.
─ niskim krvnim pritiskom.
─ dijabetes melitusom: Kod pacijenta sa dijabetesom, antidepresivi mogu da izmene koncentraciju glukoze u
krvi. Doza insulina i/ili drugih oralnih hipoglikemika će možda morati da se prilagodi i preporučuje se pažljivo praćenje.
Kao i kod ostalih antidepresiva, treba uzeti u obzir i sledeće:
─ Može doći do pogoršanja psihotičnih simptoma kada se antidepresivi primenjuju kod pacijenata sa shizofrenijom ili drugim psihotičnim poremećajima – mogu da se pojačaju paranoidne misli.
─ Kada se leči depresivna faza bipolarnog poremećaja, ona se može promeniti u maničnu fazu. Pacijente sa manijom/hipomanijom u anamnezi treba pažljivo pratiti. Mirtazapin treba obustaviti kod pacijenta koji ulaze u maničnu fazu.
─ Iako lek Mirzaten Q-Tab ne izaziva zavisnost, iskustva posle pojave leka na tržištu su pokazala da nagli prekid terapije, nakon dugotrajne primene, može ponekad da dovede do simptoma apstinencije. U većini slučajeva apstinencijalne reakcije su bile umerene i ograničene. Meñu različitim zabeleženim simptomima
apstinencije, najčešći su bili vrtoglavica, uznemirenost, anksioznost, glavobolja i mučnina. Iako su oni bili zabeleženi kao apstinencijalni simptomi, treba imati u vidu da ovi simptomi mogu biti povezani i sa osnovnom bolešću. Kao što se i savetuje, preporučeno je postepeno ukidanje terapije mirtazapinom.
─ Treba biti oprezan kod pacijenata sa poremećajima u mokrenju kao što je hipertrofija prostate i kod pacijenata sa glaukomom uskog ugla i povećanim intraokularnim pritiskom (iako su šanse da se pojave problemi sa lekom Mirzaten Q-Tab male, zbog njegovog veoma slabog antiholinergičnog dejstva).
─ Akatizija/psihomotorna uznemirenost: Korišćenje antidepresiva je bilo povezivano sa razvojem akatizije,
koja se manifestovala subjektivno neprijatnom ili mučnom uznemirenošću i potrebom za kretanjem, što je često praćeno nemogućnošću mirnog sedenja ili stajanja. Najveća verovatnoća da se ovo javi je tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Kod pacijenata kod kojih se jave ovi simptomi, povećanje doze može biti škodljivo.
Hiponatremija
Hiponatremija, verovatno zbog neodgovarajućeg lučenja antidiuretičkog hormona (SIADH), veoma retko je zabeležena sa upotrebom mirtazapina. Treba biti oprezan kod pacijenata sa rizikom, kao što su stariji pacijenti ili pacijenti koji se istovremeno leče lekovima za koje se zna da izazivaju hiponatremiju.
Serotoninski sindrom
Interakcija sa serotonergičkim aktivnim supstancama: serotoninski sindrom može da se javi kada se selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) koriste istovremeno sa serotonergičkim aktivnim supstancama . Simptomi serotoninskog sindroma mogu biti hipertermija, ukočenost, mioklonus, nestabilnost autonomnog nervnog sistema sa mogućim naglim fluktuacijama vitalnih znakova, promene
mentalnog stanja koje uključuju zbunjenost, razdražljivost i preteranu nervozu, koji mogu da se pogoršaju do delirijuma i kome. Na osnovu iskustava nakon pojave leka na tržištu izgleda da se serotoninski sindrom javlja veoma retko kod pacijenata koji se leče samo mirtazapinom 
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti su često osetljiviji, pre svega na neželjena dejstva antidepresiva. Tokom kliničkih istraživanja sa
mirtazapinom, neželjena dejstva nisu bila češće zabeležena kod starijih pacijenata nego kod ostalih starosnih grupa.
Posebna upozorenja o pomoćnim susptancama
Mirzaten Q-Tab sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne apsorpcije ne smeju koristiti ovaj lek.
Mirzaten Q-Tab sadrži sorbitol. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja fruktozne netolerancije ne  smeju koristiti ovaj lek.
Mirzaten Q-Tab sadrži aspartam, koji je izvor fenilalanina. Može biti štetan za osobe sa fenilketonurijom. 

Farmakodinamske interakcije
- Mirtazapin ne treba primenjivati zajedno sa MAO inhibitorima, niti tokom dve nedelje nakon prekida terapije MAO inhibitorima. U suprotnom smeru, treba da proñe oko dve nedelje pre nego što se kod pacijenata koji su lečeni mirtazapinom uvede terapija MAO inhibitorima.
- Osim toga, kao sa lekovima SSRI grupe, istovremena primena sa drugima serotonergičkim aktivnim supstancama (L-triptofan, triptani, tramadol, linezolid, SSRI lekovi, venlafaksin, litijum, preparati sa kantarionom – Hypericum perforatum) može da dovede do pojave dejstava povezanih sa serotoninom
(serotoninski sindrom). Treba biti oprezan kada se ove aktivne supstance kombinuju sa mirtazapinom i neophodno je bliže kliničko praćenje pacijenta.
- Mirtazapin može da pojača sedativna svojstva benzodiazepina i drugih sedativa (najvećeg broja antipsihotika, antihistaminskih H1 antagonista, opioida). Treba biti oprezan kada se ovi medicinski proizvodi propisuju zajedno sa mirtazapinom.
- Mirtazapin može da pojača depresivno dejstvo alkohola na CNS. Zbog toga pacijente treba savetovati da izbegavaju alkoholne napitke dok uzimaju mirtazapin.
- Pri doziranju od 30 mg jednom dnevno mirtazapin je prouzrokovao mali, ali statistički značajan porast
meñunarodnog normalizovanog odnosa (INR) kod ispitanika koji su lečeni varfarinom. Pri većim dozama ne može se isključiti izraženije dejstvo, te se u slučaju istovremenog lečenja varfarinom i mirtazapinom savetuje praćenje INR odnosa
Farmakokinetičke interakcije
- Karbamazepin i fenitoin, induktori CYP3A4, približno dvostruko ubrzavaju klirens mirtazapina, što dovodi do smanjenja prosečne koncentracije mirtazapina u plazmi od 60% i 45%, tim redosledom. Kada se karbamazepin ili bilo koji drugi induktor hepatičkog metabolizma (kao što je rifampicin) uvede uz
terapiju mirtazapinom, doza mirtazapina će možda morati da se poveća. Ako se lečenje ovim medicinskim proizvodima prekine, možda će biti neophodno da se smanji i doza mirtazapina.
- Istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora, ketokonazola, povećava maksimalnu koncentraciju u plazmi za približno 40% i AUC mirtazapina za približno 50%.
- Kada se cimetidin (slab inhibitor CYP1A2, CYP2D6 i CYP3A4) primenjuje sa mirtazapinom, prosečna koncentracija mirtazapina u plazmi može da se poveća više od 50%. Treba biti oprezan i možda smanjiti dozu kada se mirtazapin primenjuje zajedno sa snažnim inhibitorima CYP3A4, inhibitorima HIV proteaze, azolnim antimikoticima, eritromicinom, cimetidinom ili nefazodonom.
- Ispitivanja interakcija nisu pokazala bilo kakva relevantna farmakokinetička dejstva

Ograničeni podaci o upotrebi mirtazapina kod trudnica ne ukazuju na povećani rizik od kongenitalnih malformacija. Studije na životinjama nisu pokazale klinički značajna teratogena dejstva, meñutim, primećena je razvojna toksičnost . Treba biti oprezan prilikom propisivanja ovog leka trudnicama. Ako se
Mirzaten Q-Tab koristi do poroñaja, ili neposredno pre njega, savetuje se postnatalno praćenje novoroñenčeta zbog moguće pojave apstinencijalnih efekata.

Studije na životinjamai ograničeni podaci o upotrebi mirtazapina kod ljudi su pokazale da se mirtazapin izlučuje u majčino mleko u veoma malim količinama. Potrebno je doneti odluku da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinutu terapiju uzimajući u obzir korist dojenja za dete, odnosno terapijsku korist za majku

Mirzaten Q-Tab ima mali ili umereni uticaj na sposobnost za vožnju ili upotrebu mašina. Mirzaten Q-Tab može da oslabi koncentraciju i mentalnu pribranost (naročito u početnoj fazi terapije). Kada do toga doñe, pacijenti treba da izbegavaju vršenje zadataka koji mogu biti opasni i koji zahtevaju mentalnu pribranost i dobru koncentraciju, kao što je upravljanje motornim vozilom ili rukovanje mašinama.

Odrasli
Efikasna dnevna doza je obično izmeñu 15 i 45 mg. Početna doza je 15 ili 30 mg.
Mirtazapin obično počinje da ispoljava svoje dejstvo nakon 1-2 nedelje terapije. Lečenje odgovarajućim dozama bi trebalo da da pozitivan odgovor tokom 2-4 nedelje. Ako odgovor nije zadovoljavajući, doza se može povećati do maksimalne doze. Ako nema odgovora tokom sledeće 2-4 nedelje, terapiju treba obustaviti.
Starije osobe

Preporučena doza je ista kao ona koja se prepisuje odraslima. Kod starijih pacijenata povećanje doziranja treba da se obavlja pod pažljivim nadzorom da bi se obezbedio zadovoljavajući i bezbedan odgovor.
Deca i adolescenti mlañi od 18 godina
Mirzaten Q-Tab ne treba koristiti kod dece i adolescenata mlañih od 18 godina 
Oštećenje bubrega
Klirens mirtazapina može biti usporen kod pacijenata sa umerenim do ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <40 ml/min). To bi trebalo uzeti u obzir kada se lek Mirzaten Q-Tab prepisuje ovoj kategoriji pacijenata 
Oštećenje jetre
Klirens mirtazapina može biti usporen kod pacijenata sa oštećenjem jetre. To bi trebalo uzeti u obzir kada se lek
Mirzaten Q-Tab prepisuje ovoj kategoriji pacijenata, naročito ako postoji ozbiljno oštećenje jetre, zato što nije bilo istraživanja sa pacijentima sa ozbiljnim oštećenjem jetre .
Mirtazapin ima poluvreme eliminacije od 20-40 sati i zbog toga je lek Mirzaten Q-Tab pogodan za primenu jednom dnevno. Najbolje je da se uzima kao pojedinačna doza, uveče, pre spavanja.
Mirzaten Q-Tab se može davati i u dve podeljene doze (jedna ujutru i jedna pre spavanja, s tim što veću dozu treba davati uveče).
Oralne disperzibilne tablete treba staviti na jezik, gde se one veoma brzo rastvaraju. Rastvorenu oralnu disperzibilnu tabletu možete progutati sa vodom ili bez nje.
Pacijente sa depresijom treba lečiti tokom dovoljno dugog perioda, najmanje 6 meseci, da bi se obezbedio potpuni nestanak simptoma.
Preporučuje se postepeno ukidanje terapije mirtazapinom da bi se izbegli simptomi apstinencije 

Postojeća iskustva koja se odnose na predoziranje samim mirtazapinom ukazuju da su simptomi obično blagi.
Zabeležena je depresija centralnog nervnog sistema sa dezorijentisanošću i produženom sedacijom, zajedno sa
tahikardijom i blagom hipertenzijom ili hipotenzijom. Meñutim, postoji mogućnost od ozbiljnijih posledica (uključujući i smrtne slučajeva) pri dozama mnogo većim od terapijskih, naročito kod mešovitog predoziranja.
U slučaju predoziranja treba primeniti simptomatsku i suportivnu terapiju. Ukoliko je neophodno može se dati aktivni ugalj ili primeniti ispiranje želuca. 

Depresivni pacijenti ispoljavaju brojne simptome koji su povezani sa samom bolešću. Zbog toga je ponekad teško ustanoviti koji su simptomi rezultat same bolesti, a koji su rezultat lečenja lekom Mirzaten Q-Tab.
Najčešće zabeležena neželjena dejstva koja su se javila kod više od 5% pacijenata lečenih mirtazapinom u randomiziranim istraživanjima kontrolisanim placebom (vidi ispod) su pospanost, sedacija, suva usta, povećana telesna težina, pojačan apetit, vrtoglavica i zamor.
U svim randomiziranim istraživanjima kontrolisanim placebom na pacijentima (uključujući i druge indikacije osim poremećaja velike depresije) procenjivana su neželjena dejstva mirtazapina. Urañena je metaanaliza 20 studija koje su imale planirano trajanje terapije do 12 nedelja, sa 1501 pacijentom (134 osoba-godina) koji su dobijali doze mirtazapina do 60 mg i 850 pacijenta (79 osoba-godina) koji su dobijali placebo.
Naknadne faze ovih istraživanja su isključene da bi se sačuvala mogućnost poreñenja sa terapijom placebom.
U Tabeli 1. navedena su neželjena dejstva podeljena prema učestalosti pojavljivanja, a koja su u kliničkim istraživanjima bila statistički znatno češća tokom terapije mirtazapinom u odnosu na placebo, čemu su dodata neželjena dejstva koja su spontano prijavljena. Učestalost neželjenih dejstava iz spontanih izveštaja zasnovana je na stopi prijavljivanja ovih dogañaja u kliničkim istraživanjima. Učestalost neželjenih dejstava koja nisu
primećena u randomiziranim istraživanjima kontrolisanim placebom sa mirtazapinom, a koja su spontano
prijavljena, klasifikovana je kao „nepoznato“.
Tabela 1. Neželjena dejstva mirtazapina
Klasifikacija          Veoma često           Često            Povremeno           Retko           Nepoznata učestalost
po sistemima             (≥1/10)           (≥1/100            (≥1/1.000 do      (≥1/10.000 do
organa                                             do <1/10)             <1/100)             <1/1.000)
Istraživanja -           Povećanje
                          telesne težine1

Poremećaji u                                                                                                        Depresija koštane srži
krvi i limfnom                                                                                                       (granulocitopenija,
sistemu                                                                                                         agranulocitoza, aplastična                                                                                                                     anemija, trombocitopenija)
- Eozinofilija
Poremećaji          - Pospanost1,      - Letargija1       - Parestezija2   - Mioklonus       - Konvulzije (napadi)
nervnog                - Sedacija1, 4      Vrtoglavica      Nemirne noge                            - Oralna parestezija
sistema                 - Glavobolja2       - Tremor           - Sinkopa
Gastrointestinalni      Suva usta        - Mučnina3            - Oralna                                     - Edem usta
poremećaji                                      - Dijareja2          hipoestezija
                                                       Povraćanje2
Poremećaji kože i
supkutanog tkiva                              - Egzantem2                                                                   Poremećaji na                                   - Artralgija

muskulaturi,                                    - Mijalgija 
skeletu i                                           - Bol u
vezivnom                                           leñima1
tkivu

Poremećaji             - Pojačan
metabolizma i         apetit1                                                                                        - Hiponatremija
ishrane
Poremećaji                                      Ortostatska                Hipotenzija2
vaskularnog                                     hipotenzija  
sistema -
Opšti                                               - Periferni

poremećaji i                                     edem1
promene na                                     - Zamor
mestu
primene leka

Hepatobilijarni                                                                                   - Porast                                        poremećaji                                                                                       aktivnosti
                                                                                                      transaminaza
                                                                                                        u serumu
Psihijatrijski                                    - Čudni               - Noćne more 2                  - Suicidalne fiksacije6
poremećaji                                       snovi                  - Manija                           - Suicidalno ponašanje6
                                                    -Zbunjenost            -Uznemirenost2
                                                    -Anksioznost 2, 5       - Halucinacije
                                                     - Nesanica3,5           - Psihomotorna
                                                                                     uznemirenost
                                                                                  (uklj. akatiziju,
                                                                                 hiperkineziju)
Poremećaji                                                                                                         - Nedovoljno lučenje
endokrinog                                                                                                       antidiuretičkog hormona
sistema 
1 U kliničkim istraživanjima ova dejstva su se javljala statistički značajno češće tokom lečenja mirtazapinom u odnosu na placebo.
2 U kliničkim istraživanjima ova dejstva su se javljala češće tokom lečenja sa placebom u odnosu na lečenje mirtazapinom, meñutim ne statistički značajno češće.
3 U kliničkim istraživanjima ova dejstva su se javljala statistički značajno češće tokom lečenja sa placebom u odnosu na lečenje mirtazapinom.
4 Napomena: smanjenje doze obično ne dovodi do smanjene somnolencije/sedacije, ali može da ugrozi efikasnost
antidepresiva.
5 Nakon terapije antidepresivima uopšte, mogu da se razviju ili pogoršaju anksioznost i nesanica (koji mogu biti i simptomi depresije). Tokom terapije mirtazapinom zabeležen je nastanak ili pogoršanje anksioznosti i nesanice.
6 Zabeleženi su slučajevi suicidalnih fiksacija i suicidalnog ponašanja tokom terapije mirtazapinom ili neposredno nakon ukidanja terapije
U laboratorijskim procenama kliničkih istraživanja primećen je prolazni porast transaminaza i gamaglutamiltransferaza (meñutim, povezana neželjena dejstva nisu zabeležena statistički značajno češće sa mirtazapinom u odnosu na placebo).