Ondansetron PEYTON

Kontraindikacije: 

Istovremena upotreba sa apomorfinom

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci 

Prijavljene su reakcije preosetljivosti pri primeni ondansetrona kod pacijenata kod kojih se već javila preosetljivost na druge selektivne antagoniste 5HT3 - receptora. 

Respiratorne događaje je potrebno lečiti simptomatski, a lekari ih moraju posebno pratiti kao prekursore reakcija preosetljivosti.Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala. Dodatno, u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi Torsade de Pointes kod pacijenata koji su upotrebljavali ondansetron. Primenu ondansetrona treba izbegavati kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala. Potreban je oprez kada se ondansetron primenjuje kod pacijenata koji imaju ili mogu da razviju produženje QT intervala, uključujući i pacijente sa poremećajem elektrolita, pacijente sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, pacijente sa bradiaritmijama ili pacijente koji upotrebljavaju druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala ili lekove koji mogu dovesti do poremećaja elektrolita. 

Hipokalemija i hipomagnezemija se moraju korigovati pre primene ondansetrona.    

U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI)). Ako je istovremena terapija ondansetronom i drugim serotonergičkim lekovima neophodna, preporučuje se da se stanje bolesnika prati na odgovarajući način. 

Poznato je da ondansetron usporava peristaltiku debelog creva pa pacijenti sa znakovima subakutne intestinalne opstrukcije trebaju biti pod lekarskim nadzorom nakon primene leka. 

Primena ondansetrona kod pacijenata koji su imali adenotonzilarnu operaciju, radi prevencije mučnine i povraćanja, može maskirati okultno krvarenje. Stoga, ove pacijente treba pažljivo pratiti posle primene ondansetrona. 

Pedijatrijska populacija: 

Pedijatrijsku populaciju koja prima ondansetron sa hepatotoksičnim hemioterapeuticima treba pažljivo pratiti zbog mogućeg oštećenja funkcije jetre. 

Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom:

Kada se doza računa prema telesnoj masi mg/kg i tri doze se upotrebljavaju u 4-časovnim intervalima, ukupna dnevna doza će biti veća nego ako se primeni jedna pojedinačna doza od 5 mg/m2 koja je praćena primenom oralne doze. U kliničkim istraživanjima nije ispitivana uporedna efikasnost ova dva režima doziranja. Unakrsno uporedno ispitivanje ukazuje na sličnu efikasnost oba režima 

Lek Ondansetron PEYTON sadrži 3,6 mg/mL natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Ne postoje dokazi da ondansetron indukuje ili inhibira metabolizam lekova koji se istovremeno primenjuju sa njim. Specifična ispitivanja su pokazala da nema interakcija prilikom istovremene primene ondansetrona i alkohola, temazepama, furosemida, alfentanila, tramadola, morfina, lidokaina, tiopentala ili propofola. 

Ondansetron se metaboliše putem većeg broja mikrozomalnih enzima jetre, citohroma P450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Zbog velikog broja metaboličkih enzima koji su sposobni da metabolišu ondansetron, inhibicija ili smanjena aktivnost jednog enzima (npr. genetski nedostatak CYP2D6) može biti kompenzovana aktivnošću drugih enzima koji metabolišu ondansetron, i to rezultuje malom ili neznatnom promenom ukupnog klirensa ondansetrona ili zahteva u pogledu korekcija doze. 

Potreban je oprez prilikom istovremene primene ondansetrona i lekova koji produžavaju QT interval i/ili dovode do poremećaja elektrolita .

Primena ondansetrona sa lekovima koji produžavaju QT interval može da rezultira dodatnim produžetkom QT intervala. Istovremena primena ondansetrona sa kardiotoksičnim lekovima (na primer, antraciklini (kao što su doksorubicin, daunorubicin) ili trastuzumab), antibioticima (kao što je eritromicin), antimikoticima (kao što je ketokonazol), antiaritmicima (kao što je amjodaron) i beta- blokatorima (kao što su atenolol ili timolol) može da poveća rizik od aritmija . 

U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući SSRI i SNRI). .

Apomorfin:

Kontraindikovana je istovremena primena apomorfina na osnovu prijava izrazite hipotenzije i gubitka svesti kada se ondansetron primenjivao sa apomorfin hidrohloridom. 

Fenitoin, karbamazepin i rifampicin:

Istovremena oralna primena ondansetrona sa jakim induktorima enzima CYP3A4, (kao što su: fenitoin, karbamazepin i rifampicin), može da dovede do povećanja klirensa i do smanjenja koncentracije ondansetrona u plazmi. 

Tramadol

Podaci iz malih studija pokazuju da ondansetron može umanjiti analgetičko dejstvo tramadola.

Trudnoća

Bezbednost primene ondansetron, rastvora za injekciju, kod trudnica nije utvrđena. Procena eksperimentalnih ispitivanja na životinjama ne ukazuje na direktna ili indirektna štetna dejstva leka na embrionalni razvoj, fetalni razvoj, trudnoću, porođaj i postnatalni razvoj. Međutim, kako ispitivanja na životinjama ne mogu uvek da predvide bezbednost primene ovog leka kod ljudi, ondansetron, rastvor za injekciju, se ne preporučuje u trudnoći. 

Dojenje

Ispitivanja su pokazala da ondansetron prelazi u mleko životinja koje doje. Prema tome, preporučuje se da majke koje dobijaju lek ondansetron, rastvor za injekciju, ne doje svoje bebe.

Lek ondansetron PEYTON nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.

Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom i radioterapijom:

Odrasli: 

Emetogeni potencijal terapije malignih neoplazmi varira u odnosu na primenjene doze i kombinacije terapijskih shema hemioterapije i radioterapije. Način primene i doza leka Ondansetron PEYTON treba da budu fleksibilni unutar preporučene doze od 8mg do 32 mg dnevno, a treba ih odabrati na sledeći način:

Emetogena hemioterapija i radioterapija: 

Ondansetron PEYTON se može primeniti rektalno*, oralno (tablete ili sirup*), intravenski ili intramuskularno.Kod većine pacijenata koji primaju ematogenu hemioterapiju ili radioterapiju, lek Ondansetron PEYTON u dozi od 8 mg treba primeniti kao sporu intravensku injekciju ( u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularnu injekciju, neposredno pre terapije, nakon čega sledi primena 8 mg oralno na 12 sati.

Kako bi se izbegla pojava odloženog ili produženog povraćanja nakon prva 24 sata, potrebno je nastaviti primenu ondansetrona oralnim ili rektalnim putem*, tokom 5 dana nakon ciklusa terapije.

Visoko emetogena hemioterapija:

Kod pacijenata koji primaju visoko emetogenu hemioterapiju,( npr cisplatin u velikim dozama) ondansetron se može primeniti oralno, rektalno*, intravenski ili intramuskularno.

Ondasensentron je pokazao jednaku efikasnost u sledećim režimima doziranja datim tokom prvih 24 sata hemoterapije:

• Pojedinačna doza ondansetrona se može primeniti u dozi od 8 mg u vidu spore intravenske (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne injekcije neposredno pre hemioterapije.
• Doza od 8mg u vidu spore intravenske injekcije (tokom ne manje od 30 sekundi) ili intramuskularne injekcije, neposredno pre hemioterapije, nakon koje slede dve dodatne intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne doze od 8 mg, u razmaku od četiri sata, ili se primenjuje kontinuirana infuzija u dozi od 1 mg/sat u trajanju do 24 sata.
• Maksimalna pojedinačna intravenska doza od 16 mg, razblažena u 50-100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog infuzionog rastvora (videti odeljak 6.6) i primenjena u obliku infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta neposredno pre hemioterapije. Nakon početne doze ondansetrona mogu slediti dve dodatne intravenske doze od 8 mg (u trajanju od najmanje 30 sekundi) ili intramuskularne doze od 8 mg u razmaku od 4 sata.

Ne sme se primenjivati pojedinačna doza veća od 16 mg, zbog rizika od pojave dozno zavisne prolongacije QT interval  

Izbor režima doziranja zavisi od stepena težine očekivanog emetogenog odgovora na hemioterapiju.

Efikasnost ondansetrona kod pacijenata koji primaju visoko emetogenu hemioterapiju može biti pojačana primenom jednokratne, intravenske doze deksametazon natrijum fosfata od 20 mg pre hemioterapije. 

Kako bi se izbegla pojava odloženog ili produženog povraćanja nakon prva 24 sata, potrebno je nastaviti primenu ondansetrona oralnim ili rektalnim putem*, tokom 5 dana nakon ciklusa terapije.

* Supozitorije i sirup ondansetrona nisu registrovani u Republici Srbiji.

Starije osobe: 

Kod pacijenata starosti od 65 do 74 godine, može se primeniti režim doziranja za odrasle. Sve intravenske doze potrebno je razblažiti sa 50-100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog rastvora za infuziju  i primeniti u vidu infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta.

Kod pacijenata starosti od 75 godina ili starijih, ne sme se prekoračiti početna intravenska doza  od 8 mg ondansetrona. Sve intravenske doze potrebno je razblažiti sa 50-100 mL fiziološkog rastvora ili nekog drugog kompatibilnog rastvora za infuziju i primeniti u vidu infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta. Nakon inicijalne doze od 8 mg mogu slediti dve dodatne intravenske doze od 8 mg, primenjene u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta i primenjene u razmaku od najmanje 4 sata 

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:

Nije potrebna promena dnevne doze, učestalosti doziranja niti načina primene ondansetrona.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Klirens ondansetrona se značajno smanjuje, a poluvreme eliminacije u serumu značajno produžava, kod osoba sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod takvih pacijenata ne treba prekoračiti ukupnu dnevnu dozu od 8 mg i stoga se preporučuje parenteralna ili oralna primena. 

Pacijenti sa usporenim metabolizmom sparteina/debrisokvina: 

Poluvreme eliminacije ondansetrona se ne menja kod pacijenata sa usporenim metabolizmom sparteina i debrisokvina. Posledično, primena ponovljenih doza kod ovih pacijenata neće dovesti do promene u izloženosti leka, u odnosu na opštu populaciju.Nije potrebno podešavanje dnevnih doza ili učestalosti doziranja.

Postoperativna mučnina i povraćanje(PONV):

Za prevenciju PONV: Ondansetron se može primeniti oralno ili putem intravenske ili intramuskularne injekcije.Ondansetron se može primenit kao pojedinačna doza od 4 mg, u obliku intramuskularne injekcije ili spore intravenske injekcije prilikom uvođenja u anesteziju. 

Lečenje utvrđene postoperativne mučnine i povraćanja (PONV): Preporučuje se primanje pojedinačne doze od 4-8 mg putem intramuskularne ili spore intravenskeinjekcije.

Starije osobe: 

Iskustvo sa primenom ondansetrona u prevenciji i lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod starijih pacijenata je ograničeno. Ipak, pacijenti stariji od 65 godina, koji primaju hemioterapiju dobro podnose ondansetron. 

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:

Nije potrebna promena dnevne doze, učestalosti doziranja ili načina primene ondansetrona. 

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

Kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funcije jetre, klirens ondansetrona je značajno smanjen, a poluvreme eliminacije u serumu značajno produženo. Kod takvih pacijenata se ne sme prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg, pa se stoga preporučuje parenteralna ili oralna primena.

Pacijenti sa usporenim metabolizmom sparteina/debrisokvina:

Poluvreme eliminacije ondansetrona se ne menja kod pacijenata sa usporenim metabolizmom sparteina i debrisokvina. Posledično, primena ponavljenih doza kod ovih pacijenata neće dovesti do promene u izloženosti leku u odnosu na opštu populaciju. Nije potrebno podešavanje dnevnih doza ili učestalosti doziranja.

Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom kod dece uzrasta ≥ 6 meseci i adolescenata 

Doze ondansetrona za CINV mogu da se izračunaju na osnovu telesne površine (BSA – eng. Body Surface Area) ili telesne mase, kao što je prikazano ispod. U pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima, ondansetron je primenjen intravenskom infuzijom, razblažen u 25mL do 50 mL fiziološkog rastvora ili drugog kompatibilnog intravenskog rastvora i primenjen u trajanju od najmanje 15 minuta. Ukupne dnevne doze izračunate na osnovu telesne mase su veće u poređenju sa ukupnim dnevnim dozama izračunatim preko telesne površine 

Ondansetron PEYTON, rastvor za injekcije, potrebno je razblažiti u 5% rastvoru dekstroze ili 0,9% fiziološkom rastvoru ili nekom drugom kompatibilnom infuzionom rastvoru i primeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta. 

Nema podataka iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona u prevenciji odloženog ili produženog povraćanja i mučnine izazvanih hemioterapijom. Nema podataka iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona protiv mučnine i povraćanja izazvanih radioterapijom kod dece.

Doziranje prema telesnoj površini

Ondansetron PEYTON treba primeniti neposredno pre hemioterapije u obliku pojedinačne intravenske doze od 5 mg/m2.

Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.

Posle 12 sati se može početi sa oralnom primenom ondansetrona, i može nastaviti u trajanju do 5 dana.

Ukupna doza tokom 24 sata (primenjena u podeljenim dozama) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.

Doziranje kod hemioterapije na osnovu telesne površine za decu uzrasta ≥ 6 meseci i adolescente

Telesna površina: < 0,6 m;

Dan 1: 5 mg/m² i.v. plus 2 mg sirupa* nakon 12 sati;

Dani 2-6: 2 mg sirupa* svakih 12 sati 

Telesna površina: ≥ 0,6 m² i ≤ 1,2 m²;

Dan 1: 5 mg/m² i.v. plus 4 mg sirupa* ili tableta nakon 12 sati;

Dani 2-6: 4 mg sirupa* ili tableta svakih 12 sati

Telesna površina: ≤ 1,2 m²;

Dan 1: 5 mg/m² i.v. ili 8 mg i.v. plus 8 mg sirupa* ili tableta nakon 12 sati;

Dani 2-6: 8 mg sirupa* ili tableta svakih 12 sati

-  doza primenjena intravenski ne sme prekoračiti 8 mg

- ukupna dnevna doza ne sme biti veća od dnevne doze za odrasle od 32 mg

*Ondansetron sirup nije registrovan u Republici Srbiji

Doziranje prema telesnoj masi

Ukupne dnevne doze izračunate prema telesnoj masi su veće u poređenju sa ukupnim dnevnim dozama izračunatim prema telesnoj površini  

Ondansetron PEYTON treba primeniti neposredno pre hemioterapije u obliku pojedinačne intravesnke doze od 0,15 mg/kg. Pojedinačna intravenska doza ne sme da prekorači 8 mg. Sledeće dve intravenske doze se mogu primeniti u četvoročasovnim intervalima.

Oralna primena može započeti 12 sati nakon intravenske primene ondansetrona i može trajati do ukupno 5 dana . Ukupna doza tokom 24 sata (primenjena u podeljenim dozama) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.

Doziranje kod hemioterapije na osnovu telesne mase za decu uzrasta ≥ 6 meseci i adolescente

Telesna masa:  ≤ 10 kg

Dan 1: do 3 doze od 0,15 mg/kg i.v. svaka 4 sata

Dani 2-6: 2 mg sirupa* svakih 12 sati 

Telesna masa:  > 10 kg

Dan 1: do 3 doze od 0,15 mg/kg i.v. svaka 4 sata

Dani 2-6: 4 mg sirupa* ili tableta svakih 12 sati

-  doza primenjena intravenski ne sme prekoračiti 8 mg

- ukupna doza tokom 24h ne sme biti veća od dnevne doze za odrasle od 32 mg

*Ondansetron sirup nije registrovan u Republici Srbiji

Postoperativna mučnina i povraćanje(PONV):

 Postoperativna mučnina i povraćanje (PONV) kod dece uzrasta ≥ 1 mesec i adolescenata 

Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijske populacije koja se podvrgava hirurškom zahvatu u opštoj anesteziji, ondansetron se može primeniti u obliku spore intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi) u pojedinačnoj dozi od 0,1 mg/kg do maksimalne doze od 4 mg, pre, u toku ili posle uvođenja u anesteziju. 

Za lečenje utvrđene postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijske populacije koja se podvrgava hirurškom zahvatu u opštoj anesteziji, ondansetron se može primeniti u obliku spore intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi) u pojedinačnoj dozi od 0,1 mg/kg do maksimalne doze od 4 mg. 

Nema podataka o primeni ondansetrona u lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece mlađe od dve godine.

Iskustva o predoziranju ondasetronom, rastvorom za injekcije, su ograničena. Kod većine pacijenata, simptomi su bili slični onima koji su već navedeni kod pacijenata koji su primali preporučene doze (videti odeljak 4.8).

Simptomi koji su prijavljeni uključuju: prolazne poremećaje vida, tešku konstipaciju, hipotenziju i vazovagusnu epizodu sa prolaznim AV blokom drugog stepena. Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala. EKG praćenje se preporučuje u slučajevima predoziranja. 

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski slučajevi koji su u skladu sa serotoninskim sindromom bili su prijavljeni nakon slučajnog oralnog predoziranja ondansetronom (prekoračen procenjen unos od 4 mg/kg) kod odojčadi i dece uzrasta od 12 meseci do 2 godine. 

Terapija

Ne postoji specifičan antidot za ondansetron, pa je zato u svim slučajevima kada se sumnja na predoziranje potrebno primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.

Primena ipekakuane u terapiji predoziranja ondansetronom nije preporučena jer nije verovatno da će pacijenti imati odgovor zbog antiemetičkog učinka samog ondansetrona.

Neželjena dejstva su u daljem tekstu klasifikovana po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma retko (< 1/10000). Veoma česta, česta i povremena neželjena dejstva su zabeležena na osnovu podataka iz kliničkih ispitivanja (podaci o incidenci u placebo kontrolnim grupama su uzeti u obzir), dok su retka i veoma retka neželjena dejstva uglavnom zabeležena iz spontanih prijava u postmarkentiškom periodu.

Učestalost ispoljavanja je procenjena pri primeni standardnih preporučenih doza ondansetrona. 

Pedijatrijska populacija

Profil neželjenih dejstava kod dece i kod adolescenata odgovara dejstvima koja se ispoljavaju kod odraslih. 

Poremećaji imunskog sistema:

Retko: trenutne reakcije preosetljivosti, ponekad teške, uključujući anafilaksu. 

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma često: glavobolja.

Povremeno: konvulzije, nevoljni pokreti uključujući ekstrapiramidalne reakcije kao što su distonija, okulogirna kriza i diskinezija. Zabeleženo, ali bez definitivnog dokaza trajnih kliničkih posledica. Retko: vrtoglavica pretežno tokom brze intravenske primene. 

Poremećaji oka:

Retko: Prolazni vizuelni poremećaji (npr.zamagljen vid) pretežno tokom intravenske primene leka. Veoma retko: prolazno slepilo, pretežno tokom intravenske primene. Većina slučajeva slepila se povukla unutar 20 minuta. Većina pacijenata je primila hemioterapiju koja je uključivala cisplatin. U nekim slučajevima prolazno slepilo je prijavljeno kao kortikalno po poreklu  

Kardiološki poremećaji:

Povremeno: aritmije, bol u grudima sa ili bez depresije ST segmenta, bradikardija. Bol u grudima i srčana aritmija u pojedinim slučajevima mogu biti fatalni.

Retko: produženje QT intervala (uključujući pojavu Torsade de Pointes). 

Vaskularni poremećaji:

Često: osećaj vrućine ili crvenilo praćeno osećajem vrućine.

Povremeno: hipotenzija. 

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: štucanje. 

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: konstipacija. 

Hepatobilijarni poremećaji:

Povremeno: asimptomatsko povećanje vrednosti testova funkcije jetre. Ova neželjena dejstva su češće zapažena kod pacijenata koji su dobijali cisplatin kao hemioterapiju. 

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Često: lokalne reakcije na mestu intravenske primene. 

Prijavljivanje neželjenih reakcija 

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).