Piptaz

Preosetljivost na bilo koji od beta-laktamskih antibiotika (uključujući peniciline i cefalosporine) ili na inhibitore beta-laktamaze.  

Upozorenja
Zabeležene su ozbiljne, ponekad i fatalne reakcije preosetljivosti (anafilaktičke, anafilaktoidne reakcije, uključujući šok) kod pacijenata koji su primali peniciline, uključujući i
piperacilin/tazobaktam. Ovim reakcijama podložniji su pacijenti sa poznatom preosetljivošću na više alergena.
Prijavljeni su i slučajevi pacijenata sa prethodnom preosetljivošću na peniciline, a sa ozbiljnim reakcijama preosetljivosti kasnije, kada su lečeni cefalosporinima.
Ozbiljne reakcije preosetljivosti zahtevaju prekid primene antibiotika, a mogu da zahtevaju i primenu adrenalina i druge hitne mere.
Pre početka primene leka Piptaz, potrebno je detaljno razmotriti moguće prethodne reakcije preosetljivosti na peniciline, cefalosporine ili druge alergene.
Pseudomembranozni kolitis izazvan primenom antibiotika može se manifestovati kao teška, uporna dijareja koja može ugroziti život. Prvi simptomi pseudomembranoznog kolitisa mogu se javiti u toku ili nakon primene antibiotika. U tom slučaju treba odmah prestati sa primenom piperacilina/tazobaktama i započeti odgovarajuću terapiju (npr. oralni metronidazol ili oralni vankomicin). Kontraindikovana je primena lekova koji inhibiraju peristaltiku creva.
Mere opreza
Može doći do pojave leukemije i neutropenije, posebno kod produženog lečenja. Potrebna je periodična kontrola krvne slike.
Kao i kod drugih penicilina, prilikom primene većih doza, može doći do pojave neuroloških komplikacija u obliku konvulzija, naročito kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.
Tokom produžene primene leka, poželjna je periodična procena funkcije organskih sistema, uključujući renalni i hepatički.
Kod nekih pacijenata koji su primali beta-laktamske antibiotike došlo je do krvarenja. Naročito kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom, krvarenje je ponekad praćeno poremećajem koagulacije, odnosno abnormalnim vrednostima rezultata testova kao što su odreñivanje vremena koagulacije,
agregacije trombocita i protrombinskog vremena. Ukoliko doñe do krvarenja, treba prekinuti davanje antibiotika i započeti odgovarajuću terapiju.
Kao i kod drugih antibiotika, treba imati u vidu mogućnost pojave rezistentnih organizama koji mogu da izazovu superinfekciju, posebno tokom produzene terapije. Može biti potrebno mikrobiološko praćenje u cilju otkrivanja moguće značajne superinfekcije. Treba preduzeti odgovarajuće mere
ukoliko se ovo desi.
Kao i u slučaju drugih penicilina, može doći do pojave neuromuskularne ekscitabilnosti ili konvulzija ako se intravenski daju veće doze od propisanih.
Lek sadrži 2,79 mEq (64 mg) natrijuma po gramu piperacilina, koji utiče na povećanje ukupnog unosa natrijuma kod pacijenta. Ovo može štetiti pacijentima na dijeti sa smanjenim unosom soli.
Kod pacijenata sa niskim nivoom kalijuma ili onih koji uzimaju lekove koji snižavaju nivo kalijuma, može doći do hipokalemije pa se preporučuje redovna kontrola elektrolitnog statusa. Može se primetiti umereno povećanje funkcije jetre.
Antimikrobni preparati koji se upotrebljavaju u velikim dozama u toku kratkog perioda radi lečenja gonoreje, mogu da zamaskiraju ili odlože pojavu simptoma sifilisa u inkubaciji. Zato pre lečenja
gonoreje pacijenta treba pregledati na sifilis. Potrebno je uzeti referentne uzorke za pregled u tamnom polju, od pacijenata bez suspektne primarne lezije, i serološke testove obavljati najmanje 4 meseca. 

Istovremena primena probenecida i piperacilin/taobaktama dovodi do produžetka poluvremena eliminacije i smanjenja renalnog klirensa i piperacilina i tazobaktama, iako maksimalne koncentracije oba leka u plazmi ostaju nepromenjene.
Piperacilin, sam ili sa tazobaktamom, ne uzrokuje klinički značajnu promenu farmakokinetike tobramicina kod osoba sa normalnom renalnom funkcijom ili kod osoba sa blagom do umerenom renalnom insuficijencijom. Farmakokinetika piperacilina, tazobaktama i metabolita M1 se ne menja
značajno pri primeni tobramicina. Nije primećena interakcija izmeñu piperacilin/tazobaktama i vankomicina kod zdravih odraslih osoba sa normalnom renalnom funkcijom.
Kada se aminoglikozidi istovremeno upotrebljavaju sa drugim beta-laktamskim antibioticima, piperacilin/tazobaktam se ne sme mešati u intravenskom rastvoru ili upotrebljavati istovremeno zbog fizičke inkompatibilnosti. Kada se zahteva istovremena primena ovih lekova, piperacilin/tazobaktam i
aminoglikozide je potrebno rekonstituisati i primeniti odvojeno.
U slučaju istovremene primene heparina, oralnih antikoagulansa i drugih lekova koji utiču na koagulaciju, odnosno na agregaciju trombocita, treba češće izvoditi i redovno kontrolisati testove
koagulacije.
Istovremeno primenjen sa vekuronijumom, piperacilin dovodi do produžetka neuromuskularne blokade vekuronijuma. Zbog sličnog mehanizma dejstva, očekuje se da bi neuromuskularna blokada izazvana primenom bilo kojeg od nedepolarizujućih mišićnih relaksanasa mogla da bude produžena u prisustvu piperacilina.
Piperacilin može da smanji eliminaciju metotreksata i zato se kod pacijenata mora pratiti nivo metotreksata u serumu da ne bi došlo do razvoja toksičnosti.
Kao i kod drugih penicilina, primena piperacilin/tazobaktam može da rezultira lažno pozitivnom reakcijom na glukozu u urinu, ukoliko se odreñuje metodom redukcije bakra. Preporučuje se
odreñivanje glukoze uz pomoć testova zasnovanih na reakciji sa enzimom glukozo-oksidazom.
Prijavljeni su slučajevi lažno pozitivnih rezultata prilikom izvoñenja Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testa kod pacijenata koji su primali piperacilin/tazobaktam. Kod tih pacijenata naknadno je utvrñeno da nije bila prisutna Aspergillus infekcija. Prijavljena je ukrštena reakcija neAspergillus polisaharida i polifuranoza sa Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA testom.
Pozitivne rezultate testa kod pacijenata koji primaju piperacilin/tazobaktam treba pažljivo razmotriti i
potvrditi drugim dijagnostičkim metodama.  

Trudnoća
Ispitivanja na miševima i pacovima nisu ukazala na postojanje embriotoksičnog ili teratogenog dejstva kombinacije piperacilin/tazobaktam. Nema odgovarajućih i dobro kontrolisanih studija primene kombinacije piperacilin/tazobaktam ili posebno piperacilina ili tazobaktama kod trudnica. Piperacilin i tazobaktam prolaze kroz placentu. Trudnicama treba davati lek samo ukoliko očekivana korist
prevazilazi mogući rizik po pacijenta i fetus.
Dojenje
Piperacilin se izlučuje u malim koncentracijama u majčino mleko; koncentracije tazobaktama u humanom mleku nisu utvrñene. Dojiljama treba davati lek samo ukoliko očekivana korist prevazilazi mogući rizik po pacijenta i dete. 

Ne postoje podaci o uticaju piperacilin/tazobaktama na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama.  

Piptaz se daje sporom intravenskom injekcijom (u trajanju od najmanje 3-5 minuta) ili sporom intravenskom infuzijom (tokom 20 do 30 minuta).
Pacijenti sa neutropenijom i znakovima infekcije (npr. povišena temperatura) potrebno je da odmah dobiju empirijsku antibiotsku terapiju, pre nego što se dobiju rezultati testa osetljivosti.
Pacijenti sa normalnom renalnom funkcijom:
Odrasli i deca starija od 12 godina
Uobičajena doza kod odraslih i dece starije od 12 godina iznosi 4,5g leka (4g piperacilin/0,5g
tazobaktam) svakih 8 sati.
Ukupna dnevna doza zavisi od težine i lokalizacije infekcije i može varirati od 2,25g (2g
piperacilin/0,25g tazobaktam) do 4,5g leka Piptaz(4g piperacilin/0,5g tazobaktam) svakih 6 ili 8 sati.
Kod pacijenata sa neutropenijom, preporučena doza je 4,5 g leka (4g piperacilin/0,5g tazobaktam)
svakih 6 sati u kombinaciji sa aminoglikozidom.
Stariji pacijenti
Kod ovih pacijenata može se primeniti uobičajena doza bez prilagoñavanja, osim u slučaju renalne insuficijencije.
Deca do 12 godina starosti
Piptaz se preporučuje samo za terapiju dece sa neutropenijom ili komplikovanim apendicitisom.
Neutropenija: Preporučeno doziranje kod dece je 90 mg/kg leka Piptaz (80 mg piperacilina/10 mg
tazobaktama po kg) svakih 6 sati u kombinaciji sa aminoglikozidom. Doza ne sme preći 4,5g leka (4g
piperacilin/0,5g tazobaktam) svakih 6 sati.
Komplikovani apendicitis: Kod dece uzrasta 2 do 12 godina preporučeno doziranje je 112,5 mg/kg leka Piptaz (100mg piperacilina/12,5mg tazobaktama po kg) svakih 8 sati. Doza ne sme preći 4,5g leka (4g piperacilin/0,5g tazobaktam) svakih 8 sati.
Na osnovu dosadašnjih saznanja, piperacilin/tazobaktam nije opravdano koristiti kod dece koja nemaju neutropeniju ili komplikovani apendicitis.
Pacijenti sa insuficijencijom bubrega
Odrasli, stariji i deca koja primaju doze kao odrasli 
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega potrebno je prilagoditi intravenske doze u zavisnosti od stepena oštećenja renalne funkcije. Preporučene dnevne doze su:
Klirens kreatinina (ml/min) Preporučeno piperacilin/tazobaktam doziranje
20-80 12 g/1,5 g/dan, podeljene doze
4g/500mg svakih 8 sati < 20 8 g/1 g/dan, podeljene doze 4g/500mg svakih 12 sati
Kod pacijenata na hemodijalizi, maksimalna dnevna doza iznosi 8g/1g piperacilin/tazobaktama. Budući da se hemodijalizom eliminiše 30%-50% piperacilina za 4 sata, potrebno je dati jednu dodatnu dozu od 2 g/025g piperacilin/tazobaktama posle svake dijalize.
Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega i jetre tačnije prilagoñavanje doza omogućava se odreñivanjem serumskih nivoa piperacilin/tazobaktama.
Deca do 12 godina starosti
Kod dece sa insuficijencijom bubrega potrebno je prilagoditi intravenske doze u zavisnosti od stepena oštećenja renalne funkcije. Preporučene dnevne doze su:
Klirens kreatinina (ml/min) Preporučena doza piperacilina/tazobaktama
> 40 Nije potrebno prilagoñavanje doze 20-39 90mg(80mg piperacilin/10mg tazobaktam)/kg svakih 8 sati,
ne sme se prekoračiti 13,5g/dan
< 20 90mg(80mg piperacilin/10mg tazobaktam)/kg
svakih 12 sati, ne sme se prekoračiti 9g/dan
Kod dece na hemodijalizi čija je telesna masa 50kg, preporučena doza je 45 mg (40mg piperacilina/5 mg tazobaktama) /kg svakih 8 sati.
Modifikacija doza je aproksimativna. Svaki bolesnik se mora pažljivo pratiti kako bi se uočili znaci toksičnosti leka. Dozu i interval doziranja treba adekvatno prilagoditi.
Pacijenti sa insuficijencijom jetre
Kod pacijenata sa insuficijencijom jetre nije potrebno prilagoñavanje doziranja.
Trajanje terapije
Trajanje terapije treba prilagoditi težini infekcije i pacijentovom kliničkom i bakteriološkom napretku.
Kod akutnih infekcija, terapiju lekom Piptaz treba nastaviti 48 sati po prestanku kliničkih znakova oboljenja i povišene temperature.
Kod pedijatrijskih pacijenata sa komplikovanim apendicitisom preporučuje se da trajanje terapije bude najmanje 5, a najviše 14 dana.
Istovremena primena sa aminoglikozidima
Mešanje beta-laktamskih antibiotika sa aminoglikozidima in vitro može dovesti do fizičke inkompatibilnosti aminoglikozida .  

Deca do 12 godina starosti
Piptaz se preporučuje samo za terapiju dece sa neutropenijom ili komplikovanim apendicitisom.
Neutropenija: Preporučeno doziranje kod dece je 90 mg/kg leka Piptaz (80 mg piperacilina/10 mg tazobaktama po kg) svakih 6 sati u kombinaciji sa aminoglikozidom. Doza ne sme preći 4,5g leka (4g piperacilin/0,5g tazobaktam) svakih 6 sati.
Komplikovani apendicitis: Kod dece uzrasta 2 do 12 godina preporučeno doziranje je 112,5 mg/kg leka Piptaz (100mg piperacilina/12,5mg tazobaktama po kg) svakih 8 sati. Doza ne sme preći 4,5g leka (4g piperacilin/0,5g tazobaktam) svakih 8 sati.
Na osnovu dosadašnjih saznanja, piperacilin/tazobaktam nije opravdano koristiti kod dece koja nemaju neutropeniju ili komplikovani apendicitis.

U post-marketinškom periodu praćenja leka bilo je izveštaja o predoziranju piperacilin/tazobaktamom; u većini slučajeva dolazilo je do mučnine, povraćanja i dijareje, koji su prijavljeni i prilikom primene preporučenih doza. Kod pacijenata kojima su primenjene veće i.v. doze od preporučenih može doći do
neuromuskularne ekscitacije ili konvulzija (naročito kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom).
Lečenje trovanja
Nema specifičnog antidota.
Lečenje je suportivno i simptomatsko, u zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta. U hitnim slučajevima, potrebno je sprovesti sve neophodne mere, kao u slučaju predoziranja piperacilinom.
Prekomerne serumske koncentracije piperacilina ili tazobaktama mogu biti smanjene hemodijalizom.
U slučaju pojave motorne ekscitabilnosti i konvulzija, mogu se upotrebiti antikonvulzivni lekovi (npr. diazepam, barbiturati).
Uobičajene protiv-mere koriste se u slučaju teške, anafilaktičke reakcije. 

Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10.000 i < 1/1000) i veoma retko (< 1/10.000). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije su dijareja, nauzeja, povraćanje i osip, sa utvrñenom učestalosti ≥1% i ≤10%:
Infekcije i infestacije
Povremene: superinfekcija kandidom
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Povremene: leukopenija, neutropenija, trombocitopenija
Retke: anemija, manifestacije krvarenja (purpura, epistaksa, produženo vreme krvarenja), eozinofilija, hemolitička anemija
Veoma retke: agranulocitoza, pozitivan Coombs-test, pancitopenija, produženo parcijalno tromboplastinsko vreme, produženo protrombinsko vreme, trombocitoza
Poremećaji imunog sistema
Povremene: reakcije preosetljivosti
Retke: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije (uključujući šok)
Poremećaji ishrane i metabolizma
Veoma retke: hipoalbuminemija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hipokalemija
Poremećaji nervnog sistema
Povremene: glavobolja, nesanica
Retke: slabost mišića, halucinacije, konvulzije, suvoća usta
Vaskularni poremećaji
Povremene: hipotenzija, flebitis, tromboflebitis
Retke: naleti vrućine i crvenila
Gastrointestinalni poremećaji
Česte: dijareja, mučnina, povraćanje
Povremene: konstipacija, dispepsija, žutica, stomatitis
Retke: bol u stomaku, pseudomembranozni kolitis, hepatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Povremene: povišeni nivo alanin-aminotransferaze i aspartat-aminotransferaze
Retke: povišeni nivo bilirubina, alkalne fosfataze i gama-glutamil-transferaze, hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Česte: osip 
Povremene: pruritus, urtikarija, eritem
Retke: bulozni dermatitis, multiformni eritem, povećano znojenje, ekcem, egzantem
Veoma retke: Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog tkiva i kostiju
Retke: artralgija, mijalgija
Renalni i urinarni poremećaji
Povremene: povišen nivo kreatinina u krvi
Retke: intersticijalni nefritis, insuficijencija bubrega
Veoma retke: povišen nivo uree u krvi
Opšti poremećaji i promene na mestu primene leka
Povremene: povišena temperatura, reakcija na mestu primene injekcije
Retke: rigor, umor, edem
Terapija piperacilinom povezana je sa povećanom incidencom povišene temperature i osipa kod pacijenata sa cističnom fibrozom.