Sandimmun

Poznata preosetljivost na ciklosporin ili bilo koji od eksipijenasa Sandimmuna.

Cikolosporin je kontraindikovan kod psorijatičnih i pacijenata sa atopičnim dermatitisom sa abnormalnom renalnom funkcijom , nekontrolisanom hipertenzijom , nelečenim infekcijama i obolelim od malignih bolesti, izuzev karcinoma kože.

Ciklosporin je kontraindikovan kod pacijenata koji boluju od reumatoidnog artritisa sa abnormalnom renalnom funkcijom , nekontrolisanom hipertenzijom , nelečenim infekcijama i obolelim od malignih bolesti.

Kontraindikovana je istovremena primena kantariona (Hypericum perforatum) sa ciklosporinom zbog mogućnosti smanjenja plazma koncentracije ciklosporina i posledičnog smanjenja kliničkog efekta.

Kada se koristi Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju; preosetljivost na polioksietilizirano ricinusovo ulje odnosno polioksil 35 ricinoleat (Kremofor EL).

Sandimmun treba da propiše samo lekar koji ima iskustva sa terapijom imunosupresivima i samo za terapiju propisanih stanja. 

Pacijente koji primaju Sandimmun treba lečiti u ustanovama koje su opremljene sa adekvatnom laboratorijskom i medicinskom opremom.Treba takođe pružiti adekvatnu kontrolu, uključujući i redovan i kompletan lekarski pregled, merenje krvnog pritiska i kontrolu parametara bezbednosti, posebno kreatinina u serumu. Lekar zadužen za terapiju održavanja treba da dobije potpune informacije radi praćenja pacijenta.

Ciklosporin, kao i drugi imunosupresivi, povećava rizik od pojave limfoma i drugih maligniteta, posebno maligniteta kože. Povećan rizik je izgleda više povezan sa stepenom i trajanjem imunosupresije nego sa upotrebom specifičnih lekova. Zato uz oprez treba primenjivati režim lečenja koji sadrži višestruke imunosupresive pošto to može dovesti do limfoproliferativnih poremećaja i tumora organa, a neki su imali fatalan ishod.

Kao i drugi imunosupresivi, i ciklosporin razvija predispoziciju pacijenata za dobijanje raznih bakterijskih, gljivičnih, parazitskih i virusnih infekcija, često izazvanih uslovno patogenim agensima. Pošto to može dovesti do fatalnog ishoda, treba primeniti efikasne preventivne i terapijske mere, naročito kod pacijenata na dugotrajnoj višestrukoj terapiji imunosupresivima.

Česta i potencijalno ozbiljna komplikacija, povećanje nivoa kreatinina i uree u serumu, može se javiti u prvoj nedelji terapije Sandimmunom. Ove funkcionalne promene su dozno zavisne i reverzibilne i obično dobro odgovaraju na smanjenje doze. Kod nekih pacijenata se tokom dugotrajnog lečenja mogu javiti strukturalne promene u bubrezima (npr. intersticijalna fibroza), koja se kod pacijenata sa transplantiranim bubregom mora razlikovati od promena usled hroničnog odbacivanja organa. Sandimmun može izazvati i dozno zavisna, reverzibilna povećanja bilirubina u serumu, a povremeno i enzima jetre. Potrebno je pažljivo pratiti parametre koji odreñuju funkciju jetre. Vrednosti koje odstupaju od normalnih mogu zahtevati smanjivanje doze.

Kod starijih pacijenata, renalna funkcija se mora pažljivo pratiti.

Kada se korisiti Sandimmun kod pacijenata sa transplantatima, praćenje nivoa ciklosporina u krvi je važna mera bezbednosti.

Tokom terapije Sandimmunom potrebno je redovno praćenje krvnog pritiska; ukoliko se javi hipertenzija, treba uvesti odgovarajuću antihipertenzivnu terapiju.Prednost treba dati antihipertenzivnim lekovima koji ne utiču na farmakokinetiku ciklosporina npr. isradipin ili nifedipin.

Pošto je prijavljeno da u Sandimmun u retkim slučajevima izaziva neznatno reverzibilno povećanje nivoa lipida u krvi, preporučuje se da se pre terapije i nakon prvog meseca terapije izvrši test lipida. U slučaju da se otkrije povećan nivo lipida, treba razmotriti redukciju masnoća koje se unose hranom i, ukoliko je moguće, smanjivanje doze.

Ciklosporin povećava rizik od hiperkalijemije, naročito kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega. Oprez je neophodan i kad se ciklosporin daje zajedno sa lekovima koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum, inhibitori enzima koji konvertuju angiotenzin, antagonisti receptora angiotenzina II) i lekovima koji sadrže kalijum, kao i kod pacijenata na ishrani bogatoj kalijumom .U ovim situacijama se savetuje kontrola nivoa kalijuma.

Ciklosporin povećava klirens magnezijuma. To može dovesti do simptomatske hipomagnezijemije, naročito u peritransplantacionom periodu. Stoga se u peritransplantacionom periodu preporučuje kontrola nivoa magnezijuma u serumu, naročito u prisustvu neuroloških simptoma/znakova. Ukoliko se smatra neophodnim, treba dati suplement magnezijuma.

Oprez je potreban u lečenju pacijenata sa hiperurikemijom.

Vakcinacija može biti manje efikasna tokom lečenja ciklosporinom; treba izbegavati žive-oslabljene vakcine. Oprez se mora uzeti u obzir kada se ciklosporin daje zajedno sa lerkadipinom.

Koncentrat Sandimmuna za i.v. infuziju sadrži polioksietilizirano ricinusovo ulje , za koje je prijavljeno da nakon i.v. primene izaziva anafilaktičke reakcije. Te reakcije se mogu sastojati od crvenila lica i gornjeg dela toraksa i nekardiogenog plućnog edema, uz akutnu respiratornu krizu, dispneju, teško disanje, promene krvnog pritiska i tahikardiju. Stoga je neophodan poseban oprez kod pacijenata koji su i.v. injekcijom ili infuzijom ranije dobijali preparate koji sadrže polioksietilizirano ricinusovo ulje (npr. preparat koji sadrži Cremophor^® EL) i kod pacijenata sa alergijskom predispozicijama. Dakle, pacijenti koji dobijaju koncentrat Sandimmuna za i.v. infuziju treba da budu pod stalnim nadzorom barem prvih 30 minuta nakon početka infuzije, a nakon toga u učestalim intervalima. Ukoliko se javi anafilaksa, treba prekinuti infuziju. Pored kreveta treba držati vodeni rastvor adrenalina u odnosu 1:1000 i izvor kiseonika. Premedikacija antihistaminikom može sprečiti anafilaktičku reakciju.

Interakcije sa lekovima

Od mnogih lekova za koje je prijavljeno da stupaju u interakcije sa ciklosporinom, dole su navedeni oni čije su interakcije adekvatno potkrepljene i za koje se smatra da imaju kliničke implikacije.

Za mnoge lekove se zna da ili povećavaju ili smanjuju nivo ciklosporina u plazmi ili punoj krvi obično preko inhibiranja ili indukcije enzima koji učestvuju u metabolizmu ciklosporina, naročito enzima citohroma P450. 

Lekovi koji smanjuju nivo ciklosporina

Barbiturati, karbamazepin, okskarbazepin, fenitoin; nafcilin, sulfadimidin i.v.; rifampicin; oktreotid; probukol;orlistat; hypericum perforatum (kantarion); tiklopidin, sulfinpirazon, terbinafin, bosentan. 

Lekovi koji povećavaju nivo ciklosporina

Makrolidi (npr. eritromicin, azitromicin i klaritromicin); ketokonazol; flukonazol; itrakonazol;vorikonazol; diltiazem; nikardipin; verapamil; metoklopramid; oralni kontraceptivi; danazol; metilprednizolon (velike doze); alopurinol; amiodaron; holna kiselina i njeni derivati; inhibitori proteaze, imatinib, kolhicin. 

Druge važne interakcije sa lekovima

Treba biti oprezan prilikom upotrebe ciklosporina zajedno sa drugim lekovima koji pokazuju nefrotoksičnu sinergiju: aminoglikozidi (uključujući i gentamicin, tobramicin), amfotericin B, ciprofloksacin, vankomicin, trimetoprim (+ sulfametoksazol); nesteroidni antiinflamatorni lekovi (uključujući i diklofenak, naproksen, sulindak); melfalan, histaminski antagonisti H₂-receptora (npr. cimetidin, ranitidin); metotreksat.

Treba izbegavati istovremenu upotrebu sa takrolimusom zbog povećanog potencijala za pojavu nefrotoksičnosti

Istovremeno davanje nifedipina sa ciklosporinom može rezultirati povećanom stopom pojave gingivalne hiperplazije u poreñenju sa situacijom kada se ciklosporin daje sam.

Posle istovremene primene ciklosporina i lerkanidipina, povećan je PIK lerkanidipina tri puta i PIK ciklosporina je bio povećan 21%. Zato je preporučen oprez kod istovremene primene ciklosporina i lerkanidipina. Otkriveno je da istovremena upotreba diklofenaka i ciklosporina rezultira znatnim povećanjem biološke raspoloživosti diklofenaka, uz reverzibilan poremećaj funkcije bubrega kao moguće posledice. Povećanje biološke raspoloživosti diklofenaka je verovatno izazvano smanjenjem njegovog velikog efekta prvog prolaza. Ukoliko se nesteroidni antiinflamatorni lekovi sa malim efektom prvog prolaza (npr. acetilsalicilna kiselina) daju zajedno sa ciklosporinom, ne treba očekivati povećanje njihove biološke raspoloživosti.

Ciklosporin može smanjiti klirens digoksina, kolhicina, prednizolona i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina).

Velika toksičnost digitalisa je primećena kod nekoliko pacijenata koji su uzimali digoksin u danima nakon započinjanja terapije ciklosporinom. Postoje i izveštaji o sposobnosti ciklosporina da pojača toksične efekte kolhicina, npr. miopatiju i neuropatiju, naročito kod pacijenata sa disfunkcijom bubrega Ukoliko se digoksin ili kolhicin koriste istovremeno sa ciklosporinom, neophodno je pažljivo kliničko praćenje kako bi se omogućilo rano otkrivanje toksičnih manifestacija digoksina ili kolhicina nakon redukcije doze ili njenog ukidanja.

Literatura i postmarketinški slučajevi miotoksičnosti, uključujući i bol u mišićima i slabost mišića, miozitis i rabdomiolizu, prijavljeni su kod istovremenog davanja ciklosporina sa lovastatinom, simvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom i, retko, fluvastatinom. Dozu ovih statina kada se daju istovremeno sa ciklosporinom treba smanjiti u skladu sa preporukama iz uputstva. Terapiju statinima treba privremeno ili potpuno prekinuti kod pacijenata sa znacima i simptomima miopatije ili kod pacijenata sa faktorima rizika koji su predisponirajući za teška oštećenja bubrega, uključujući i prestanak rada bubrega usled rabdomiolize.

Povećanje nivoa kreatinina u serumu je primećeno u ispitivanjima koja su koristila everolimus ili sirolimus u kombinaciji sa punom dozom ciklosporina za mikroemulzije. Ovaj efekat je često reverzibilan uz smanjenje doze ciklosporina. Everolimus i sirolimus su imali tek mali uticaj na farmakokinetiku ciklosporina. Davanje zajedno sa ciklosporinom znatno povećava nivo everolimusa i sirolimusa u krvi. Oprez je neophodan kod istovremene primene sa lekovima koji štede kalijum (npr. diuretici koji štede kalijum inhibitori enzima koji konvertuju angiotenzin, antagonisti receptora angiotenzina II) i lekovima koji sadrže kalijum,pošto oni mogu dovesti do značajnog povećanja kalijuma u serumu. 

Preporuke

Ukoliko se ne može izbeći upotreba zajedno sa lekovima za koje se zna da stupaju u interakciju sa ciklosporinom, treba poštovati sledeće osnovne preporuke:

Tokom istovremene upotrebe leka koji može pokazati nefrotoksičnu sinergiju treba vršiti pažljivo praćenje funkcije bubrega (naročito kreatinina u serumu). Ukoliko se javi znatan poremećaj funkcije bubrega, treba smanjiti dozu leka koji se istovremeno daje ili razmisliti o alternativnom lečenju.

Nakon istovremenog davanja derivata fibrinske kiseline (npr. bezafibrata, fenofibrata), kod primalaca grafta je bilo pojedinačnih slučajeva znatnog, ali reverzibilnog poremećaja funkcije bubrega (uz odgovarajuće povećanje kreatinina u serumu). Funkciju bubrega kod ovih pacijenata stoga treba pažljivo pratiti. U slučaju znatnog poremećaja funkcije burega treba povući lek koji se istovremeno daje.

Lekovi za koje se zna da smanjuju ili povećavaju biološku raspoloživost ciklosporina: kod pacijenata sa transplantatom je potrebno često merenje nivoa ciklosporina i, ukoliko je neophodno, korekcija doze, naročito tokom uvoñenja ili povlačenja leka koji se istovremeno daje. . Vrednost dobijena na osnovu praćenja nivoa ciklosporina u krvi kod pacijenata bez transplantata je nepouzdana, pošto kod tih pacijenata nije dovoljno dobro ustanovljen odnos izmeñu nivoa u krvi i kliničkih efekata.

Ukoliko se istovremeno daju lekovi za koje se zna da povećavaju nivo ciklosporina, česta provera funkcije bubrega i pažljivo praćenje neželjenih dejstava vezanih za ciklosporin biće prikladniji metod od merenja nivoa u krvi.

Treba izbegavati istovremenu upotrebu nifedipina kod pacijenata kod kojih se kao nuspojava ciklosporina javlja gingivalna hiperplazija.

Nesteroidne antiinflamatorne lekove za koje se zna da su podvrgnuti jakom metabolizmu prvog prolaza (npr. diklofenak) treba davati u dozama manjim od one koja bi se koristila kod pacijenata koji ne primaju ciklosporin.

Ukoliko se digoksin, kolhicin ili inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini), koriste istovremeno sa ciklosporinom, potrebno je pažljivo kliničko praćenje kako bi se omogućilo rano otkrivanje toksičnih manifestacija leka nakon smanjenja doze ili njenog povlačenja.

Prijavljeno je da istovremeno uzimanje soka od grejpfruta povećava biološku raspoloživost ciklosporina.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost kod pacova i zečeva.

Iskustvo sa Sandimmunom kod trudnica je ograničeno. Rizik od preranog poroñaja je povećan kod trudnica primalaca transplantata koje se leče imunusupresivima.

Dostupan je ograničen broj zapažanja kod dece izložene ciklosporinu in utero, do oko 7 godina starosti. Funkcija bubrega i krvni pritisak kod te dece su bili normalni.

Meñutim, nema adekvatnih i dobro kontrolisanih ispitivanja trudnica, pa Sandimmun stoga ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku ne opravdava potencijali rizik po plod.

Dojenje

Ciklosporin se izlučuje u majčinom mleku. Majke koje primaju terapiju Sandimmunom, ne treba da doje.

Ne postoje podaci o uticaju Sandimmuna na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama.

Preporučeno doziranje prema specifičnim indikacijama 

Transplantacija

Transplantacija organa

Lečenje se započinje pojedinačnom oralnom dozom od 10-15 mg/kg, koja se daje 4-12 sati pre operacije. Ovu dozu tokom 1 do 2 sedmice posle operacije treba održavati kao dnevnu dozu. Zatim je treba postepeno smanjivati dok se ne postigne ciljana koncentracija u krvi i najprihvatljivija doza održavanja kod individualnih pacijenata, obično u opsegu od 2 do 6 mg/kg na dan. Kod pacijenata sa renalnim transplantatima, ustanovljeno je da su niske doze ovog opsega, npr. ispod 3 do 4 mg/kg na dan sa najnižim nivoom u krvi ispod 50 do100

ng/ml, povezane sa povećanim rizikom od odbacivanja organa.

Skorije, mnogi centri za transplantaciju preporučuju da se za početnu fazu terapije, koriste niže doze Sandimmuna (npr. oralne doze od 3 do 6 mg/kg dnevno) u kombinaciji sa kortikosteroidima i drugim imunosupresivima kao deo terapije od tri ili četiri leka.

Pacijenti kod kojih je indikovana upotreba Sandimmun koncentrata za rastvor za infuziju treba da primaju jednu trećinu od preporučene oralne doze.

Transplantacija kostne srži

Za započinjanje terapije Sandimmunom, uobičajen način davanja je intravenskom infuzijom. Preporučena i.v.doza iznosi 3 do 5 mg/kg na dan, počevši na dan pre operacije nastavljajući se sve do 2 nedelje pre nego što se preñe na oralnu terapiju održavanja (duži periodi lečenja i.v. infuzijom se zahtevaju kod pacijenata koji nisu u stanju da uzimaju lek oralno ili u slučajevima oslabljene gastrointestinalne apsorpcije).Ako se koriste odgovarajući imunosupresivi, dozni režim Sandimmuna za započinjanje terapije ne treba da se smanjuje.

Za održavanje terapije oralno, preporučena doza je 10 do 12.5 mg/kg na dan.Ova doza treba da se prilagodi u zavisnosti od nivoa ciklosporina u krvi, kliničke efikasnosti i podnošljivosti.Tretman održavanja bi trebalo nastaviti za još najmanje tri, najpoželjnije do šest meseci.Posle toga dozu treba postepeno smanjivati, i tretman može biti prekinut jednu godinu nakon transplantacije.Ukoliko se tokom perioda smanjivanja doze pojave znaci graft-versus-host bolesti (GVHD), doza Sandimmuna se može povećati do nivoa za koji je utvrñen da je efektivan tokom terapije održavanja. 

Kod nekih pacijenata GVHD se pojavljuje posle ukidanja terapije Sandimmunom.U takvim slučajevima se može dati početna oralna doza od 10 do 12,5 mg/kg, nastavljajući davanje dnevne oralne doze održavanja za koju je pronađeno da je zadovoljavajuća.Niske doze Sandimmun-a se mogu koristiti za lečenje umerene, hronićne GVHD.

Opšte primedbe, instrukcije i praktične preporuke

Ciklosporin ne bi trebalo da se daje sa sokom od grejpfruta (pogledati odeljak o interakcijama). 

Sandimmun koncentrat za rastvor za infuziju: Zbog rizika od anafilakse ovaj preprarat treba primenjivati na pacijentima sa transplantiranim organima koji nisu u stanju da uzimaju lek oralno (npr.odmah posle operacije) ili kod onih pacijenata kod kojih je gastrointestinalna apsorpcija poremećena.

U takvim slučajevima preporučuje se prelazak na oralnu primenu čim to postane moguće. Još jedna veoma dobro ustanovljena upotreba koncentrata za rastvor za infuziju je u inicijalnoj terapiji pacijenata sa transplantiranom kostnom srži. Koncentrat treba razblažiti običnim fiziološkim rastvorom ili 5% glukozom u odnosu 1:20 do 1:100 i davati sporom i.v. infuzijom u trajanju od preko 2 do 6 sati.Kada se ampula otvori, sadržaj mora odmah biti upotrebljen. Razblažene rastvore za infuziju treba baciti nakon 24 sata.

Zbog značajnih inter- i intraindividualnih varijacija u apsorpciji i eliminaciji i mogućih farmakokinetičkih interakcija sa lekovima (pogledati odeljak o tome), doze moraju biti titrirane individualno u zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti.

Kod pacijenata sa transplantatima potrebno je rutinsko praćenje nivoa ciklosporina u krvi da bi se izbegla neželjena dejstva koja se javljaju zbog visokih nivoa ciklosporina, i da bi sa sprečilo odbacivanje organa zbog niskog nivoa ciklosporina.Ovo se najbolje može izmeriti u punoj krvi RIA metodom uz upotrebu jednog od komercijalno raspoloživih monoklonskih antitela (mereći tzv. parent drug koncentraciju), mada se može upotrebiti i HPLC metoda. Ako se koriste plazma ili serum, mora se poštovati standardni separacioni protokol (u zavisnosti od vremena i temperature). Treba zapamtiti da je koncentracija ciklosporina samo jedan od faktora koji doprinose kliničkom stanju pacijenta.Tako da rezultati mogu služiti samo kao orjentacija u doziranju u kontekstu ostalih kliničkih i laboratorijskih parametara.

Kod lečenih pacijenata kod kojih su postojale netransplantacione indikacije, praćenje nivoa ciklosporina u krvi ima ograničenu vrednost osim u slučajevima neočekivanog neuspeha terapije ili povratka bolesti, kada je možda adekvatno ustanoviti mogućnost postojanja veoma niskih nivoa prouzrokovanih neuspehom prihvatanja terapije, oslabljenom gastrointestinalnom apsorpcijom ili farmakokinetičkim interakcijama. 

Upotreba kod starijih 

Iskustva sa Sandimmunom kod starijih su ograničena, ali nakon upotrebe leka u preporučenoj dozi nisu prijavljeni nikakvi posebni problemi.

U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa sa ciklosporinom, 17,5% pacijenata je imalo 65 i više godina. Postojala je veća verovatnoća da ovi pacijenti dobiju sistolnu hipertenziju tokom terapije i da nakon 3-4 meseca terapije imaju povećanje nivoa kreatinina u serumu ≥ 50% od početne vrednosti.

Klinička ispitivanja Sandimmuna kod pacijenata sa transplantatom nisu obuhvatila dovoljan broj ispitanika starih 65 i više godina da bi se utvrdilo da li oni različito reaguju od mlañih ispitanika. Druga prijavljena klinička iskustva nisu utvrdila razlike u odgovoru izmeñu starijih i mlađih pacijenata. Odabir doze za starije pacijente generalno treba izvršiti uz oprez, a obično se počinje od najnižih doza, imajući na umu veću učestalost smanjene funkcije jetre, bubrega i srca i drugih oboljenja ili terapija drugim lekom.

U pedijatrijskom doziranju, može se koristiti uopšteno ista doza i dozni režim Sandimmuna kao kod odraslih, međutim u nekoliko studija za decu su bile potrebne veće doze. Deca su u tim slučajevima pokazala veću osetljivost na retenciju tečnosti, konvulzije i hipertenziju.

Simptomi

 Postoji malo iskustva sa akutnim predoziranjem Sandimmunom .Podnose se oralne doze do 10 g (oko 150 mg/kg) sa relativno malim kliničkim posledicama kao što su: povraćanje, letargičnost, tahikardija i kod nekoliko pacijenata umereno jako, reverzibilno oštećenje bubrežne funkcije. Meñutim, prijavljeni su ozbiljni simptomi trovanja posle slučajnog parenteralnog predozoranja kod prevremeno roñene dece.

Hipertenzija i konvulzije su prijavljene kod pacijenata koji su bili na terapiji leka Sandimmun i koji su primali više doze ovog leka od preporučenog režima kao i kod pacijenata kod kojih je nivo ciklosporina u krvi bio jako visok .Pojava hipertenzije i konvulzija bi se mogli očekivati kao simptomi predoziranja. 

Lečenje

U svim slučajevima predoziranja, moraju biti primenjene opšte pomoćne mere i simptomatska terapija.Prisilno povraćanje i ispiranje želuca mogu biti od značaja u prvih nekoliko sati od oralnog uzimanja. Ciklosporin se ne može dijalizirati u nekoj većoj meri niti se može dobro ukloniti hemoperfuzijom preko filtera sa aktivnim ugljem.

Mnoga neželjena dejstva udružena sa terapijom ciklosporinom su dozno zavisna i reaguju na smanjenje doze. Ukupan spektar neželjenih dejstava kod raznih indikacija je u osnovi isti; meñutim, postoje razlike u prevalenci i težini. Neželjena dejstva su češća i obično teža kod pacijenata sa transplantatom nego kod pacijenata lečenih zbog drugih indikacija, što je posledica većih početnih doza i dužih terapija održavanja potrebnih posle transplantacije. 

Ocena učestalosti: veoma česta ³ 10%, česta ³ 1% do < 10%; povremena ³ 0,1% do < 1%; retka ³0,01% do < 0,1%; veoma retka < 0,01%

Povećan rizik od razvića malignih bolesti i limfoproliferativnih poremećaja povezan je sa stepenom i dužinom trajanja imunosupresije pre nego sa upotrebom specifičnih lekova.