Thymoglobuline

Preosetljivost na proteine kunića, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka
- Aktivne akutne ili hronične infekcije, koje će kontraindikovati svaku dodatnu imunosupresiju

Lek Thymoglobuline bi trebalo koristiti pod strogim nadzorom lekara u bolničkoj sredini. Thymoglobuline može biti primenjen jedino u skladu sa upustvima lekara koji ima iskustva sa imunonuspresivnom terapijom u vezi sa transplantacijom. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom davanja infuzije. Posebnu pažnju bi trebalo obratiti na pojavu bilo kakvih simptoma anafilaktičkog šoka kod pacijenta. Pažljivo praćenje pacijenta se mora nastaviti tokom davanja infuzije i tokom perioda koji sledi posle završetka davanja infuzije dok pacijent ne bude stabilan.
Pre primene leka Thymoglobuline savetuje se da se odredi da li je pacijent alergičan na proteine kunića.
Medicinsko osoblje i oprema, itd. moraju biti dostupni tokom prvih dana terapije u slučaju da je potreban hitan tretman.
Upozorenja
Imuno-posredovane reakcije
U retkim slučajevima, prijavljivane su ozbiljne imuno-posredovane reakcije pri korišćenju leka Thymoglobuline i sastojale su se od anafilakse ili teškog oblika sindroma oslobađanja citokina (CRS).
Veoma retko, prijavljivani su slučajevi anafilakse koji su doveli do smrtnog ishoda . Ukoliko dođe do anafilaktičke reakcije, infuziju bi odmah trebalo obstaviti i primeniti odgovarajuću urgentnu terapiju.
Oprema za urgentnu terapiju anafilaktičkog šoka mora biti spremna i dostupna.
Svaku dalju primenu leka Thymoglobuline kod pacijenta sa anafilaksom na lek Thymoglobuline u anamnezi trebalo bi preduzeti samo posle ozbiljnog razmatranja.
Ozbiljne, akutne reakcije povezane sa infuzijom (IARs) uobičajene su kod CRS što se pripisuje otpuštanju citokina od strane aktiviranih monocita i limfocita. U retkim slučajevima, ove reakcije su bile praćene ozbiljnim
kardiorespiratornim događajima i/ili smrtnim ishodom 
Infekcija
Lek Thymoglobuline se koristi rutinski u kombinaciji sa drugim imunosupresivnim agensima. Infekcije (bakterijske, gljivične, virusne i protozoalne), reaktivacija infekcije (naročito citomegalovirus - CMV) i sepsa
prijavljivani su posle davanja leka Thymoglobuline u kombinaciji sa više imunosupresivnih agenasa. U retkim slučajevima, ove infekcije su imale fatalan ishod.
Mere opreza
Opšte
Odgovarajuće doziranje leka Thymoglobuline razlikuje se od doziranja drugih anti-T limfocitnih globulina (ATG), budući da sastav proteina i koncentracije variraju u zavisnosti od izvora korišćenog ATG. Lekari bi stoga
trebali da budu pažljivi prilikom doziranja da bi osigurali da je propisana doza odgovarajuća za ATG koji se primenjuje.
Lek Thymoglobuline bi trebalo koristiti pod strogim medicinskim nadzorom u bolničkoj sredini. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti tokom primanja infuzije i u periodu nakon završetka davanja infuzije, dok pacijent ne
postane stabilan. Strogo poštovanje preporučene doze i vremena trajanja infuzije mogu smanjiti pojavu i ozbiljnost IARs. Pored toga, smanjenje brzine infuzije može smanjiti pojavu mnogih od ovih neželjenih reakcija.
Premedikacija antipireticima, kortikosteroidima i/ili antihistaminicima može smanjiti i učestalost pojavljivanja i ozbiljnost ovih neželjenih reakcija.
Velike brzine primene infuzije su bile u vezi sa izveštajima o slučajevima koji su opisivali pojavu sindroma oslobađanja citokina (CRS). U retkim slučajevima, ozbiljan CRS može biti smrtonosan.
Hematološka dejstva
Identifikovane su trombocitopenija i/ili leukopenija (uključujući limfopeniju i neutropeniju) koje su reverzibilne nakon korekcije doze. Kada trombocitopenija i/ili leukopenija nisu deo postojeće bolesti ili nisu u vezi sa stanjem zbog koga se daje lek Thymoglobuline, preporučuju se sledeće redukcije doze:
 Redukcija doze se mora razmotriti ako je broj trombocita između 50.000 i 75.000 ćelija/mm³ ili ako je broj leukocita od 2.000 do 3.000 ćelija/mm³;
 Prekid terapije lekom Thymoglobuline bi trebalo razmotriti ako dođe do uporne i ozbiljne trombocitopenije (<50.000 ćelija/mm³) ili ako se razvije leukopenija (<2.000 ćelija/mm³).
Broj leukocita i trombocita trebalo bi pratiti tokom i posle terapije lekom Thymoglobuline. Pacijenti sa ozbiljnom neutropenijskom aplastičnom anemijom zahtevaju pažljivo praćenje, adekvatnu profilaksu i lečenje
groznice i infekcija kao i odgovarajuću podršku transfuzijom trombocita.
Infekcija
Infekcije, reaktivacija infekcija (posebno CMV) i sepsa prijavljivani su posle primene leka Thymoglobuline u kombinaciji sa više imunosupresivnih agenasa. Preporučuju se pažljivo praćenje pacijenta i odgovarajuća
profilaksa infekcija.
Malignitet
Korišćenje imunosupresivnih agenasa, uključujući lek Thymoglobuline, može povećati učestalost pojave maligniteta, limfoma ili limfoproliferativnih oboljenja (koja mogu biti izazvana virusnom infekcijom). Ovi događaji su ponekad povezivani sa fatalnim ishodom 
Rizik od prenosa infektivnih agenasa
Komponente ljudske krvi (eritrociti tretirani formaldehidom), kao i ćelije timusa se koriste u procesu proizvodnje leka Thymoglobuline. Standardne mere prevencije infekcija koje se mogu javiti kao rezultat korišćenja medicinskih proizvoda koji su dobijeni korišćenjem komponenata humanog porekla uključuju odabir donora, skrining pojedinačnih donacija na specifične markere infekcije i korišćenje efikasnih proizvodnih
postupaka za inaktivaciju/uklanjanje virusa.
Uprkos tome, kada se primenjuju medicinski proizvodi dobijeni korišćenjem komponenata humanog porekla verovatnoća prenosa infektivnih agenasa ne može biti u potpunosti isključena. Ovo se takođe odnosi i na
nepoznate ili tek otkrivene viruse i druge patogene.
Mere koje se preduzimaju za lek Thymoglobuline se smatraju efikasnim za viruse sa omotačem kao što su HIV, HBV i HCV, kao i za viruse bez omotača kao što su HAV i parvovirus B19.
Preporučuje se da svaki put kada se lek Thymoglobline daje pacijentu, ime pacijenta i broj serije leka budu zabeleženi kako bi se uspostavila veza između pacijenta i primenjenog leka.
Posebne napomene za infuziju leka Tymoglobuline
Kao i kod svake infuzije, može doći do reakcija na mestu primene koji mogu uključivati bol, otok i eritem.
Preporučeni način primene leka Thymoglobuline je intravenska infuzija preko vene koja ima veliki protok krvi; međutim, može se davati i preko periferne vene. Kada se lek Thymoglobuline primenjuje preko periferne vene, istovremena upotreba heparina i hidrokortizona u rastvoru infuzije sa 0,9% natrijum hloridom može smanjiti mogućnost površinskog tromboflebitisa i duboke venske tromboze.
Primećeno je da kombinacija leka Thymoglobuline, heparina i hidrokortizona u infuzionom rastvoru dekstroze dovodi do precipitacije pa se stoga ne preporučuje 
Imunizacija
Bezbednost imunizacije atenuisanim živim vakcinama nakon terapije lekom Thymoglobuline nije ispitivana;
stoga se imunizacija atenuisanim živim vakcinama ne preporučuje kod pacijenata koji su nedavno primili lek Thymoglobuline.

Nisu obavljene studije interakcija.
Interakcije sa hranom i pićem su malo verovatne.
Nije dokazano da lek Thymoglobuline utiče na bilo koji od rutinskih laboratorijskih testova koji koriste imunoglobuline. Međutim, lek Thymoglobuline može izazvati stvaranje humanih antitela na Ig kunića koja
mogu imati negativan uticaj kako na imunoanalize koje se zasnivaju na antitelima kunića tako i na unakrsne ili panel-reaktivne analize citotoksičnosti antitela. Lek Thymoglobuline može da utiče i na ELISA testove. 

Trudnoća
Nisu obavljene reproduktivne studije na životinjama sa lekom Thymoglobuline. Nije poznato da li lek Thymoglobuline može prouzrokovati oštećenja fetusa ili uticati na reproduktivni potencijal. Lek
Thymoglobuline bi trebalo davati trudnicama samo ukoliko je to neophodno.
Dojenje
Upotreba leka Thymoglobuline nije proučavana kod žena koje doje. Nije poznato da li se ovaj lek izlučuje u majčino mleko kod ljudi. S obzirom da se ostali imunoglobulini izlučuju u majčino mleko kod ljudi, dojenje bi
trebalo prekinuti tokom terapije lekom Thymoglobuline.
Upotreba leka Thymoglobuline nije proučavana tokom porođaja

Imajući u vidu eventualna neželjena dejstva koja se mogu pojaviti tokom perioda infuzije leka Thymoglobuline, naročito sindroma oslobađanja citokina, preporučuje se da pacijenti ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama.

Lek Thymoglobuline se uvek mora koristiti pod strogim medicinskim nadzorom i mora biti propisan od strane lekara koji ima iskustva sa korišćenjem imunosupresivnih lekova.
Doziranje
Doziranje zavisi od indikacije, režima primene i od kombinacije sa drugim imunosupresivnim lekovima.
Dole navedeno doziranje se može koristiti kao primer. Terapija se može prekinuti bez postepenog smanjivanja doze.
Imunosupresija kod transplantacije solidnih organa
Profilaksa odbacivanja transplantata
Od 1 do 1,5 mg/kg/dan tokom 3 do 9 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 3 do 13,5 mg/kg.
Od 1 do 2,5 mg/kg/dan tokom 3 do 5 dana nakon transplantacije srca, što odgovara ukupnoj dozi od 3 do 12,5 mg/kg.
Terapija odbacivanja transplantata u slučaju steroidne rezistencije:
1,5 mg/kg/dan tokom 7 do 14 dana nakon transplantacije bubrega, što odgovara kumulativnoj dozi od 10,5 do 21 mg/kg.
Modifikacije doza
Kod gojaznih pacijanata doziranje bi trebalo da se zasniva na idealnoj telesnoj masi, a ne na stvarnoj telesnoj masi.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Dostupni podaci ukazuju da pedijatrijski pacijenti ne zahtevaju primenu
drugačijih doza u odnosu na odrasle pacijente.
Stariji pacijenti
Preporuke za doziranje kod starijih pacijenata su iste kao kod odraslih.
Oštećenja bubrega i jetre
U pogledu farmakokinetike i metabolizma, nisu potrebne korekcije doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre i/ili bubrega.
Način primene
Lek Thymoglobuline se obično daje u kontekstu terapijskog režima koji kombinuje više imunosupresivnih agenasa.
Preporučuje se premedikacija intravenskim kortikosteroidima i antihistaminicima pre infuzije anti-timocitnog imunoglobulina kunića. Antipiretički agensi (npr. paracetamol) takođe mogu povećati podnošljivost inicijalne infuzije.
Anti-T limfocitni imunoglobulin kunića se daje infuzijom nakon rastvaranja u izotoničnom 0,9% rastvoru natrijum hlorida ili 5% rastvoru glukoze. Pregledati rastvor kako bi se eventualno uočile vidljive čestice posle
rekonstitucije. Da bi se izbeglo nenamerno davanje čestica iz rekonstitusanog rastvora, preporučuje se primena leka Thymoglobuline preko in-line filtera od 0,22 mikrometra.
Infuziju davati polako u venu sa velikim protokom. Korigovati brzinu infuzije tako da ukupno trajanje infuzije ne bude kraće od 6 sati. 

Nenamerna prekomerna doza može izazvati leukopeniju (uključujući limfopeniju i neutropeniju) i trombocitopeniju

Neželjena dejstva zabeležena u francuskoj multicentričnoj postmarketinškoj studiji nadzora
Od juna 1997. do marta 1998, 18 francuskih centara za transplantaciju je učestvovalo u francuskoj multicentričnoj postmarketinškoj studiji nadzora - 00PTF0.
Ukupno 240 pacijenata je učestovalo u ovoj prospektivnoj, studiji sa 1 grupom, opservacionoj kohortnoj studiji.
Svi pacijenti su primili lek Thymoglobuline kao profilaksu akutnog odbacivanja transplantiranog bubrega.
Podaci o bezbednosti u tabeli ispod prikazuju sva neželjena dejstva koja su prijavljena tokom studije, bez obzira na njihovu povezanost sa lekom Thymoglobuline.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma često**: limfopenija, neutropenija, trombocitopenija
Gastrointestinalni poremećaji
Često*: dijareja, disfagija, mučnina, povraćanje
Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene
Veoma često: Groznica
Često: Drhtavica
Poremećaji imunog sistema
Često: Serumska bolest
Infekcije i infestacije
Veoma često: Infekcija
Poremećaji skeletnog sistema, mišićnog i vezivnog tkiva
Često: Mijalgija
Neoplazne benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)
Često: Malignitet
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: Dispneja
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: Svrab, osip
Vaskularni poremećaji
Često: Hipotenzija
* Često: (≥1/100 do <1/10)
** Veoma često: (≥1/10)
Neželjena dejstva koja su razmatrana u drugim delovima ovog dokumenta navedena su ispod prema kliničkim poremećajima. Budući da su ovi slučajevi iz postmarketinškog nadzora, njihova stvarna učestalost nije poznata.
Reakcije povezane sa infuzijom i poremećaji imunog sistema
Reakcije povezane sa infuzijom (IAR) mogu se javiti nakon primene leka Thymoglobuline i to već pri prvoj ili drugoj dozi. Kliničke manifestacije IARs uključuju sledeće znake i simptome: groznicu, drhtavicu/ukočenost,
dispneju, mučninu/povraćanje, dijareju, hipotenziju ili hipertenziju, slabost, osip, urtikariju i/ili glavobolju. IARs kod leka Thymoglobuline su obično blage i prolazne i rešavaju se smanjenjem brzine infuzije i/ili
medikamentozno. Prolazna reverzibilna povišenja transaminaza bez ikakvih kliničkih znakova ili simptoma takođe su zabeležena tokom primene leka Thymoglobuline. Prijavljene su ozbiljne i u veoma retkim slučajevima
fatalne anafilaktičke reakcije . Do fatalnih reakcija je dolazilo kod pacijenata koji nisu primili adrenalin tokom ovog događaja.
Prijavljene su IARs koje su posledica Sindroma oslobađanja citokina (CRS). Retko su prijavljivani ozbiljni i potencijalno opasni po život CRS. Postmarketinški izveštaji o teškim slučajevima Sindroma oslobađanja citokina su povezivani sa kardiorespiratornom disfunkcijom (uključujući hipotenziju, ARDS, edem pluća, infarkt miokarda, tahikardiju i/ili smrt).
Serumska bolest
Tokom postmarketinškog nadzora, prijavljivane su reakcije kao što su groznica, osip, urtikarija, artralgija i/ili mijalgija, koje ukazuju na moguću serumsku bolest. Serumska bolest se uglavnom pojavljuje 5 do 15 dana nakon započinjanja terapije lekom Thymoglobuline. Simptomi su obično samoograničeni i nestaju brzo posle terapije kortikosteroidima.
Neželjena dejstva usled imunosupresije
Infekcije, reaktivacija infekcija, febrilna neutropenija i sepsa prijavljeni su posle primene leka Thymoglobuline u kombinaciji sa višestrukim imunosupresivnim agensima. U retkim slučajevima ove infekcije su bile fatalane.
Prijavljivani su maligniteti uključujući, ali ne ograničavajući se na limfoproliferativna oboljenja (LPD) i ostale limfome (koji mogu biti izazvani virusnom infekcijom) kao i solidni tumori. Ovi događaji su ponekad povezani
sa fatalnim ishodom . Ova neželjena dejstva uvek su bila povezana sa kombinacijom imunosupresivnih agenasa.
Pedijatrijska populacija
Trenutno raspoloživi podaci su ograničeni. Dostupne informacije ukazuju da se sigurnosni profil leka Thymoglobuline u pedijatrijskoj populaciji bitno ne razlikuje od onoga kod odraslih pacijenata