MEDIK - Tivicay

Kontraindikacije:

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu leka.
Istovremena primena sa dofetilidom (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Iako je dokazano da efikasna virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od seksualne transmisije, ne može se isključiti rezidualni rizik. Potrebno je preduzeti mere opreza za sprečavanje transmisije u skladu sa nacionalnim smernicama.

Posebna upozorenja kod rezistencije na klasu inhibitora integraze

Pri donošenju odluke o primeni dolutegravira u slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je uzeti u obzir činjenicu da je dejstvo dolutegravira značajno kompromitovano kod virusnih sojeva koji imaju mutaciju Q148 + ≥ 2, kao sekundarnu mutaciju G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Nije poznato do koje mere dolutegravir ispoljava dodatnu efikasnost u slučaju navedene rezistencije na klasu inhibitora integraze.

Reakcije preosetljivosti

Prilikom primene dolutegravira prijavljene su reakcije preosetljivosti koje su se manifestovale osipom, konstitucionalnim reakcijama, i ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške hepatičke reakcije. Neophodno je odmah prekinuti primenu dolutegravira i drugih suspektnih lekova u sklučaju pojave znakova ili simptoma reakcija preosetljivosti (uključujući, između ostalog, težak osip ili osip praćen povišenjem vrednosti hepatičkih enzima, povišenu temperaturu, opštu malaksalost, zamor, grčeve u mišićima ili zglobovima, plikove, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem).

Potrebno je pratiti klinički status, uključujući nivo hepatičkih aminotransferaza i bilirubina. Odlaganje prekida primene terapije dolutegravirom ili drugim suspektnim lekovima nakon pojave preosetljivosti može imati za posledicu pojavu alergijske reakcije koja ugrožava život pacijenta.

Sindrom imune reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti infalamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Navedene reakcije su najčešće primećene u toku prvih nekoliko nedelja ili meseci od započinjanja primene CART. Relevantni primeri su citomegalovirusni retinitis, generalizovane i/ili fokalne mikobakterijske infekcije i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Sve simptome inflamacije je potrebno proceniti i po potrebi započeti terapiju.

Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest) u okviru imune rekonstitucije; međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije.

U pojedinih pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, na početku primene terapije dolutegravirom primećeno je povišenje rezultata biohemijskih analiza funkcije jetre, u vezi sa sindromom imunološke rekonstitucije. Kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biohemijskih parametara funkcije jetre. Savetuje se poseban oprez kod započinjanja ili održavanja efikasne terapije hepatitisa B (u skladu sa terapijskim smernicama) prilikom započinjanja primene terapije dolutegravirom kod pacijenata istovremeno inficiranih hepatitisom B (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Oportunističke infekcije

Pacijente je potrebno upozoriti da dolutegravir ili bilo koji drugi antiretrovirusni lek ne leči HIV infekciju i da se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije. Stoga je potrebno da pacijenti ostanu pod strogim kliničkim nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju bolesti udruženih sa HIV infekcijom.

Drugi lekovi i Tivicay

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze potrebno je izbegavati faktore koji smanjuju izloženost dolutegravira. Navedeno uključuje istovremenu primenu lekova koji smanjuju izloženost dolutegravira (npr. antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum, suplementi gvožđa i kalcijuma, multivitamini i indukujući lekovi, tipranavir/ritonavir, rifampicin i pojedini antiepileptici) (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Dolutegravir može povećati koncentracije metformina. Potrebno je pratiti stanje pacijenata tokom primene terapije i može biti potrebno podešavanje doze metformina (videti odeljak odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljivani kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugoročnom izloženošću kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji (CART). Potrebno je savetovati pacijente da se obrate lekaru ukoliko primete pojavu grčeva i bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili otežanu pokretljivost.

Dejstvo drugih lekova na farmakokinetiku dolutegravira

U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je izbegavati sve faktore koji smanjuju izloženost dolutegravira.

Dolutegravir se najvećim delom eliminiše metabolizmom pomoću UGT1A1. Dolutegravir je takođe supstrat UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp i BCRP; stoga lekovi koji indukuju navedene enzime mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako umanjiti terapijsko dejstvo dolutegravira (videti Tabelu 1).

Istovremena primena dolutegravira i drugih lekova koji inhibiraju navedene enzime može povećati koncentraciju dolutegravira u plazmi (videti Tabelu 1).

Pojedini antacidi smanjuju resorpciju dolutegravira (videti Tabelu 1).

Dejstvo dolutegravira na farmakokinetiku drugih lekova

U uslovima in vivo dolutegravir ne utiče na midazolam, probni supstrat CYP3A4. Na osnovu in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir uticati na farmakokinetiku lekova koji su supstrati bilo kog od glavnih enzima ili transportera kao što su CYP3A4, CYP2C9 i Pgp.

Dolutegravir je u uslovima in vitro inhibirao renalni transporter organskih katjona 2 (OCT2) i transporter za izlučivanje više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1. U uslovima in vivo kod pacijenata je uočeno smanjenje klirensa kreatinina za 10-14% (udeo sekrecije zavisi od transporta OCT2 i MATE-1). U uslovima in vivo dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OCT2 ili MATE-1 (npr. dofetilid, metformin) (videti Tabelu 1 i odeljak posvećen kontraindikacijama).

U uslovima in vitro dolutegravir je inhibirao renalne transportere preuzimanja, organske anjonske transportere (OAT1) i OAT3. S obzirom da u uslovima in vivo dolutegravir ne utiče na farmakokinetiku tenofovira, koji je supstrat OAT, nije verovatna inhibicija OAT1 u uslovima in vivo. Inhibicija OAT3 nije ispitivana u uslovima in vivo. Dolutegravir može povećati koncentracije lekova u plazmi čije izlučivanje zavisi od OAT3.

Utvrđene i teorijske interakcije sa izabranim antiretrovirusnim lekovima i ne-antiretrovirusnim lekovima navedene su u Tabeli 1.

Tabela interakcija

Interakcije između dolutegravira i istovremeno primenjenih lekova navedene su u Tabeli 1 (povećanje je označeno sa „↑”, smanjenje sa „↓”, stanje bez promene kao „↔”, površina ispod krive koncentracija-vreme kao „PIK”, maksimalna zabeležena koncentracija kao „C_max”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ”).

Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima

Lekovi prema terapijskim oblastima	Interakcija Promena geometrijske srednje vrednosti (%)	Preporuke u vezi sa istovremenom primenom
Antivirusni lekovi za lečenje HIV-1
Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
Etravirin	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 71% C_max ¯ 52% Cτ ¯ 88% Etravirin « (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Etravirin smanjuje koncentraciju dolutegravira u plazmi, što može uzrokovati gubitak virusološkog odgovora i moguću rezistenciju na dolutegravir. Ne savetuje se primena dolutegravira sa etravirinom bez istovremene primene sa atazanavirom/ritonavirom, darunavirom/ritonavirom ili lopinavirom/ritonavirom (videti u nastavku tabele).
Efavirenz	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 57% C_max ¯ 39% Cτ ¯ 75% Efavirenz « (prethodne kontrole) (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa efavirenzom iznosi 50 mg dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugih kombinacija koje ne uključuju efavirenz (videti odeljak posvećen posebnim merama oprza).
Nevirapin	Dolutegravir ¯ (interakcija nije ispitana, zbog indukcije se očekuje smanjenje izloženosti, slično uočeno prilikom primene efavirenza)	Preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa nevirapinom iznosi 50 mg dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugih kombinacija koje ne uključuju nevirapin (videti odeljak posvećen posebnim merama oprza).
Rilpivirin	Dolutegravir « PIK 12% C_max 13% Cτ 22% Rilpivirin «	Nije neophodno podešavanje doze.
Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
Tenofovir	Dolutegravir « PIK 1% C_max ¯ 3% Cτ ¯ 8% Tenofovir «	Nije neophodno podešavanje doze.
Inhibitori proteaze
Atazanavir	Dolutegravir PIK 91% C_max 50% Cτ 180% Atazanavir « (prethodne kontrole) (inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Nije neophodno podešavanje doze.
Atazanavir /ritonavir	Dolutegravir PIK 62% C_max 34% Cτ 121% Atazanavir « Ritonavir « (inhibicija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Nije neophodno podešavanje doze.
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 59% C_max ¯ 47% Cτ ¯ 76% (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Ukoliko nije prisutna rezistencija na klasu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira pri istovremenoj primeni sa tipranavirom/ritonavirom iznosi 50 mg dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, potrebno je izbegavati primenu navedene kombinacije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).
Fosamprenavir/ritonavi r (FPV+RTV)	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 35% C_max ¯ 24% Cτ ¯ 49% (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Ukoliko nije prisutna rezistencija na klasu inhibitora integraze, nije neophodno podešavanje doze. U slučaju rezistencije na grupu inhibitora integraze, potrebno je razmotriti primenu drugih kombinacija koje ne uključuju fosamprenavir/ritonavir.
Nelfinavir	Dolutegravir « (interakcija nije ispitana)	Nije neophodno podešavanje doze.
Darunavir/ritonavir	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 32% C_max ¯ 11% C₂₄ ¯ 38% (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Nije neophodno podešavanje doze.
Lopinavir/ritonavir	Dolutegravir « PIK ¯ 3% C_max « 0% C₂₄ ¯ 6%	Nije neophodno podešavanje doze.
Inhibitori proteaze i kombinacije nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze
Lopinavir/ritonavir + etravirin	Dolutegravir « PIK 10% C_max 7% Cτ 28% LPV « RTV «	Nije neophodno podešavanje doze.
Darunavir/ritonavir + etravirin	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 25% C_max ¯ 12% Cτ ¯ 37% DRV « RTV «	Nije neophodno podešavanje doze.
Ostali antivirusni lekovi
Telaprevir	Dolutegravir PIK 25% C_max 19% Cτ 37% Telaprevir « (prethodne kontrole) (inhibicija enzima CYP3A)	Nije neophodno podešavanje doze.
Boceprevir	Dolutegravir « PIK 7% C_max 5% Cτ 8%	Nije neophodno podešavanje doze.
Ostali lekovi
Antiaritmici
Dofetilid	Dofetilid (interakcija nije ispitana; moguće je povećanje koncentracije usled inhibicije transportera OCT2)	Kontraindikovana je istovremena primena dolutegravira i dofetilida zbog moguće toksičnosti uzrokovane visokom koncentracijom dofetilida, koja može da ugrozi život pacijenta (videti odeljak posvećen kontraindikacijama).
Antikonvulzivi
Okskarbamazepin Fenitoin Fenobarbital Karbamazepin	Dolutegravir ¯ (interakcija nije ispitana; očekuje se smanjenje koncentracije usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A)	Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa navedenim induktorima enzima.
Azolni antimikotici
Ketokonazol Flukonazol Itrakonazol Posakonazol Vorikonazol	Dolutegravir « (interakcija nije ispitana)	Nije neophodno podešavanje doze. Na osnovu podataka o ostalim inhibitorima CYP3A4, ne očekuje se značajno povećanje.
Biljni preparati
Kantarion	Dolutegravir ¯ (interakcija nije ispitana; očekuje se smanjenje koncentracije usled indukcije enzima UGT1A1 i CYP3A)	Ne preporučuje se istovremena primena sa kantarionom.
Antacidi i suplementi
Antacid koji sadrži magnezijum/aluminiju m	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 74% C_max ¯ 72% (stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima)	Antacid koji sadrži magnezijum/aluminijum je potrebno primeniti u većem vremenskom intervalu u odnosu na primenu dolutegravira (najmanje 2 sata nakon ili 6 sati pre primene dolutegravira).
Suplementi kalcijuma	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 39% C_max ¯ 37% C₂₄ ¯ 39% (stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima)	Suplemente kalcijuma, suplemente gvožđa ili multivitaminske preparate je potrebno primenjivati u većem vremenskom intervalu u odnosu na primenu dolutegravira (najmanje 2 sata nakon ili 6 sati pre primene dolutegravira).
Suplementi gvožđa	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 54% C_max ¯ 57% C₂₄ ¯ 56% (stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima)
Multivitaminski preparati	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 33% C_max ¯ 35% C₂₄ ¯ 32% (stvaranje kompleksa sa polivalentnim jonima)
Kortikosteroidi
Prednizon	Dolutegravir « PIK 11% C_max 6% Cτ 17%	Nije neophodno podešavanje doze.
Antidiabetici
Metformin	Metformin Dolutegravir « (interakcija nije ispitana; očekuje se povećanje koncentracije metformina usled inhibicije transportera OCT-2)	Preporučuje se pažljivo praćenje efikasnosti i bezbednosti kada se započinje ili prekida lečenje dolutegravirom kod pacijenata koji primenjuju metformin. Može biti neophodno podešavanje doze metformina.
Antiinfektivni lekovi protiv sojeva Mycobacteria
Rifampicin	Dolutegravir ¯ PIK ¯ 54% C_max ¯ 43% Cτ ¯72% (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Ukoliko nije prisutna rezistencija na klasu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dva puta dnevno. U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, primenu navedene terapijske kombinacije je potrebno izbegavati (videti odeljak posvećen posebnim merama oprza).
Rifabutin	Dolutegravir « PIK ¯ 5% C_max 16% Cτ ¯ 30% (indukcija enzima UGT1A1 i CYP3A)	Nije neophodno podešavanje doze.
Oralni kontraceptivi
Etinilestradiol (EE) i norelgestromin (NGMN)	Dolutegravir « EE « PIK 3% C_max ¯ 1% NGMN « PIK ¯ 2% C_max ¯ 11%	Dolutegravir nije ispoljavao farmakodinamsko dejstvo na luteinizirajući hormon (LH), folikulostimulirajući hormon (FSH) i progesteron. Nije neophodno podešavanje doze oralnih kontraceptiva pri istovremenoj primeni sa dolutegravirom.
Analgetici
Metadon	Dolutegravir « Metadon « PIK ¯ 2% C_max « 0% Ct ¯ 1%	Nije neophodno podešavanje doze ni jednog od navedenih lekova.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.

Trudnoća

Ograničeni su dostupni podaci o primeni dolutegravira kod žena u drugom stanju. Nije poznato dejstvo dolutegravira u trudnoći kod ljudi. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja su pokazala da dolutegravir prolazi kroz placentu. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnih ili indirektnih štetnih efekata u pogledu reproduktivne toksičnosti. Dolutegravir se može primenjivati u toku trudnoće isključivo ukoliko očekivana korist primene terapije opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dolutegravir izlučuje u humano mleko. Dostupni toksikološki podaci kod životinja su pokazali da se dolutegravir izlučuje u mleko. Kod pacova u laktaciji kojima je primenjena pojedinačna oralna doza od 50 mg/kg tokom 10 dana, postpartalno, u mleku je utvrđen dolutegravir u koncentracijama koje su najčešće bile više nego u krvi. Preporučuje se da žene inficirane HIV virusom ni pod kojim uslovima ne doje svoju decu, kako bi se izbeglo prenošenje HIV infekcije.

Fertilitet

Nema podataka o dejstvu dolutegravira na fertilitet muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala dejstvo dolutegravira na fertilitet mužjaka ili ženki.

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja dolutegravira na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, pacijente je potrebno obavestiti da je u toku primene dolutegravira prijavljena pojava vrtoglavice. Prilikom procene sposobnosti pacijenta da upravlja motornim vozilima ili rukuje mašinama, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih reakcija dolutegravira.

Lek Tivicay moraju propisati lekari sa iskustvom u lečenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasle osobe

Pacijenti inficirani HIV-1 bez dokumentovane ili klinički suspektne rezistencije na klasu inhibitora integraze

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) oralnim putem, jednom dnevno.

Lek Tivicay se mora primenjivati dva puta dnevno u ovoj populaciji kada se istovremeno primenjuje sa nekim lekovima (npr. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ili rifampicin). Molimo pogledajte odeljke posvećene posebnim merama opreza i interakcijama sa drugim lekovima.

Pacijenti inficirani HIV-1 sa rezistencijom na klasu inhibitora integraze (dokumentovanom ili klinički suspektnom)

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) dva puta dnevno. Potrebno je da odluka o primeni dolutegravira kod navedenih pacijenata bude zasnovana na modelu rezistencije integraze

U navedenoj populaciji potrebno je izbegavati istovremenu primenu leka Tivicay sa pojedinim lekovima (npr. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir ili rifampicin). Molimo videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i interakcijama sa drugim lekovima.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti primenu doze leka Tivicay, potrebno ju je primeniti što je pre moguće, pod uslovom da do primene naredne doze nije ostalo manje od 4 sata. Ukoliko je do primene naredne doze ostalo manje od 4 sata, pacijent ne bi trebalo da primeni propuštenu dozu, već da nastavi sa primenom leka prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Podaci o primeni dolutegravira kod pacijenata starosti 65 ili više godina su ograničeni. Nema dokaza da je kod starijih pacijenata potrebna primena različite doza leka u odnosu na mlađe odrasle pacijente.

Oštećenje bubrega

Nije potrebno podešavanje doze leka kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim (CrCl <30 mL/min, pacijenti koji nisu na dijalizi) oštećenjem bubrega. Nema dostupnih podataka o ispitanicima na dijalizi, iako se u navedenoj populaciji ne očekuju razlike u farmakokinetici.

Oštećenje jetre

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stepen A ili B). Nema dostupnih podataka o pacijentima sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stepen C); stoga je neophodan oprez prilikom primene dolutegravira kod navedenih pacijenata.

Način primene

Oralna primena.

Lek Tivicay se može primenjivati sa ili bez hrane. U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, lek Tivicay je poželjno primenjivati uz hranu u cilju poboljšanja izloženosti (posebno kod pacijenata sa mutacijama Q148).

Adolescenti uzrasta 12 ili više godina

Kod adolescenata (starosti od 12 do 17 godina života i telesne mase najmanje 40 kg) inficiranih HIV-1 bez rezistencije na klasu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira je 50 mg jednom dnevno.

Pedijatrijska populacija

Još uvek nije utvrđena bezbednost i efikasnost primene leka Tivicay kod dece mlađe od 12 godina života ili telesne mase manje od 40 kg. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku o dozi leka Tivicay za primenu kod dece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljku posvećenom mogućim neeljenim dejstvima, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primene

Oralna primena.

Lek Tivicay se može primenjivati sa ili bez hrane. U slučaju rezistencije na klasu inhibitora integraze, lek Tivicay je poželjno primenjivati uz hranu u cilju poboljšanja izloženosti (posebno kod pacijenata sa mutacijama Q148).

Postojeće iskustvo sa predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.

Ograničeno iskustvo sa primenom pojedinačnih viših doza (najviše 250 mg kod zdravih ispitanika) nije pokazalo specifične simptome ili znakove, osim navedenih kao neželjene reakcije.

Potrebno je da dalje zbrinjavanje pacijenta bude klinički indikovano ili u skladu sa preporukama nacionalnog toksikološkog centra, ukoliko su iste dostupne. Nema specifičnog terapijskog režima u slučaju predoziranja dolutegravirom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijentu je potrebno primeniti suportivnu terapiju, uz odgovarajući monitoring, ukoliko je neophodno. S obzirom da se dolutegravir u velikoj meri vezuje za proteine plazme, nije verovatno da će značajno biti uklonjen primenom dijalize.

Sažetak bezbednosnog profila

Sigurnosni profil se zasniva na objedinjenim podacima kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III kod 1222 prethodno nelečenih pacijenata, 357 prethodno lečenih pacijenata koji nisu bili izloženi inhibitorima integraze i 264 pacijenta sa prethodnim neuspehom terapije, koja je uključivala inhibitor integraze (uključujući rezistenciju na klasu inhibitora integraze). Najteža neželjena reakcija, koja se javila kod jednog pacijenta, bila je reakcija preosetljivosti, koja je uključivala osip i teška hepatička dejstva (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Najčešće primećene neželjene reakcije udružene sa primenom terapije bile su mučnina (13%), dijareja (18%) i glavobolja (13%).

Bezbednosni profil je bio sličan u različitim terapijskim grupama pacijenata, navedenim u daljem tekstu.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije za koje se smatra da su verovatno u vezi sa primenom dolutegravira su navedene prema organskim sistemima, klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao veoma česta (³1/10), česta (³ 1/100 do < 1/10), povremena (³ 1/1000 do < 1/100), retka (³ 1/10000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10000).

Tabela 2: Neželjene reakcije

Imunološki poremećaji	Povremena Povremena	Preosetljivost (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza.) Sindrom imune rekonstitucije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza.)**
Psihijatrijski poremećaji
	Česta	Insomnia, Neuobičajeni snovi
Poremećaji nervnog sistema
	Veoma česta	Glavobolja
	Česta	Vrtoglavica
Gastrointestinalni poremećaji
	Veoma česta	Mučnina
	Veoma česta	Dijareja
	Česta	Povraćanje
	Česta	Flatulencija
	Česta	Bol u gornjem delu abdomena
	Česta	Bol u abdomenu
	Česta	Osećaj nelagodnosti u abdomenu
Hepatobilijarni poremećaji
	Povremena	Hepatitis
Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva
	Česta	Pruritus, Osip
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
	Česta	Zamor
Laboratorijske ispitivanja
	Česta	Povišenje vrednosti kreatin fosfokinaze (CPK), Povišenje vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) i/ili aspartat aminotransferaze (AST)

**videti u daljem tekstu, u okviru dela Opis odabranih neželjenih reakcija

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećaji rezultata laboratorijskih analiza

Povećanja koncentracija kreatinina u serumu javila su se u toku prve nedelje primene terapije dolutegravirom i održavale su se u toku 48 nedelja. Nakon 48 nedelja primene terapije uočena je srednja promena od 9,96 mmikromola/L u odnosu na početnu vrednost. Povišenja vrednosti kreatinina bila su uporediva za različite osnovne terapijske režime. Navedene promene se ne smatraju klinički značajnim, jer nisu posledica promene u brzini glomerularne filtracije.

Istovremena infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni pacijenti sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uslovom da rezultati analiza biohemijskih parametara funkcije jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta viši od gornje granice referentnih vrednosti (GGRV). Generalno, kod pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C bezbednosni profil je bio sličan profilu koji je uočen kod pacijenata koji nisu imali istovremenu infekciju hepatitisom B i/ili C, iako su učestalosti poremećaja vrednosti AST-a i ALT-a bile više u podgrupi pacijenata sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u okviru svih terapijskih grupa. Na početku primene terapije dolutegravirom, kod pojedinih ispitanika sa istovremenom infekcijom hepatitisom B i/ili C primećene su povišene vrednosti biohemijskih parametara funkcije jetre, koji odgovaraju sindromu imune rekonstitucije, posebno kod pacijenata kod kojih je prekinuta primena terapije protiv hepatitisa B (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Sindrom imunog odgovora

Kod pacijenata inficiranih HIV virusom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja primene kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može se javiti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Takođe je prijavljena pojava autoimunih poremećaja (kao što je Grejvsova bolest); međutim prijavljeno vreme do pojave oboljenja je još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo meseci nakon započinjanja primene terapije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Pedijatrijska populacija

Na osnovu ograničenih dostupnih podataka kod adolescenata (od 12 do manje od 18 godina života i telesne mase najmanje 40 kg), nisu primećene dodatne neželjene reakcije u odnosu na one zabeležene u populaciji odraslih pacijenata.

Prijavljivanje neželjenih reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).

Lekovi po sistemima organa

Top 12 tema

Tivicay

VESTI