Tyverb

Preosetljivost na aktivnu supstancu leka, ili na neku od pomoćnih supstanci.   

U slučaju primene lapatiniba u kombinaciji sa kapecitabinom, molimo da se upoznate sa informacijama vezanim za propisivanje kapecitabina koje se odnose na važne kontraindikacije i bezbednost primene leka.

Navedeno je da je primena lapatiniba bila udružena sa sniženjem leve ventrikularne ejekcione frakcije (LVEF) (videti Odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima). Savetuje se oprez pri primeni lapatiniba kod pacijenata sa stanjima koja mogu dovesti do oštećenja funkcije leve komore. Pre početka lečenja lapatinibom, potrebno je ispitati LVEF kod svih pacijenata, kako bi se utvrdilo da li se osnovna vrednost LVEF kod pacijenta nalazi unutar utvrñenog opsega normalnih vrednosti. Tokom lečenja lapatinibom potrebno je nastaviti sa praćenjem vrednosti LVEF, kako bi se obezbedilo da vrednost LVEF ne padne ispod neprihvatljivog nivoa (videti Odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Primena lapatiniba bila je udružena sa prijavama pulmonarne toksičnosti i pneumonitisa (videti Odeljak posvećen neželjenim dejstvima). Potrebno je pratiti pacijente zbog moguće pojave simptoma pulmonarne toksičnosti (videti Odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Pri primeni lapatiniba javljala se hepatotoksičnost, koja u retkim slučajevima može biti fatalna. Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti transaminaza, bilirubina i alkalne fosfataze) pre početka lečenja, nakon toga na mesečnom nivou, ili u zavisnosti od kliničkih indikacija. Neophodno je prekinuti primenu lapatiniba ukoliko postoje teške promene u funkciji jetre, i lečenje pacijenta ovim lekom ne treba ponovo otpočeti.

Neophodan je oprez pri propisivanju lapatiniba pacijentima sa umerenim do teškim oštećenjem jetre (videti Odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Savetuje se oprez pri propisivanju lapatiniba pacijentima sa teškim oštećenjem bubrega (videti Odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Tokom terapije lapatinibom prijavljena je pojava dijareje, uključujući tešku dijareju (videti Odeljak posvećen neželjenim dejstvima). Važna je proaktivna terapija dijareje antidijaroičnim preparatima. Teški slučajevi dijareje mogu zahtevati primenu elektrolita i tečnosti oralnim ili intravenskim putem, kao i prekid ili obustavljanje terapije lapatinibom (videti Odeljak posvećen doziranju kod odraslih- odlaganje primene doze i smanjenje doze - druge toksičnosti).

Potrebno je izbegavati istovremenu terapiju induktorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od smanjene izloženosti lapatinibu (videti Odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Potrebno je izbegavati istovremenu terapiju snažnim inhibitorima CYP3A4 zbog mogućeg rizika od povećane izloženosti lapatinibu (videti Odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).   

Tokom lečenja lapatinibom treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta (videti Odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). 

Potrebno je izbegavati primenu lapatiniba istovremeno sa medicinskim proizvodima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za CYP3A4 ili CYP2C8 (videti Odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

  Potrebno je izbegavati istovremeno lečenje pomoću supstanci koje povećavaju pH želuca, s obzirom na to da se rastvorljivost i resorpcija lapatiniba mogu umanjiti (videti Odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Dejstva drugih medicinskih proizvoda na lapatinib

Lapatinib se pretežno metaboliše pomoću CYP3A.

Kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili ketokonazol, snažan CYP3A4 inhibitor, u dozi od 200 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, sistemska izloženost lapatinibu (100 mg dnevno) porasla je približno 3,6 puta, a polu- život je produžen 1,7 puta. Ne savetuje se istovremena primena lapatiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (na primer ritonavirom, sakvinavirom, telitromicinom, ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom, pasakonazolom, nefazodonom). Savetuje se oprez pri istovremenoj primeni lapatiniba sa umerenim inhibitorima CYP3A4, uz pažljivo praćenje kliničkih neželjenih dejstava.

Sistemska izloženost lapatinibu smanjena je približno 72% kod zdravih dobrovoljaca koji su koristili karbamazepin, induktor CYP3A4, u dozi od 100 miligrama dva puta dnevno tokom 3 dana i 200 mg dva puta dnevno tokom 17 dana. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu lapatiniba sa poznatim induktorima CYP3A4 (na primer rifampicinom, rifabutinom, karbamazepinom, fenitoinom ili kantarionom).

Lapatinib je supstrat za transportne proteine Pgp i BCRP. Inhibitori (ketokonazol, itrakonazol, hinidin, verapamil, ciklosporin, eritromicin) i induktori (rifampicin, kantarion) navedenih proteina mogu izmeniti izloženost i/ili raspodelu lapatiniba.

Rastvorljivost lapatiniba je pH-zavisna. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu sa supstancama koje povećavaju pH želuca, zbog mogućeg smanjenja rastvorljivosti i resorpcije lapatiniba.

Dejstva lapatiniba na druge medicinske proizvode

U klinički relevantnim koncentracijama lapatinib inhibira CYP3A4 i CYP2C8 in vitro. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu lapatiniba sa lekovima koji imaju malu terapijsku širinu i supstrati su za CYP3A4 (na primer cisaprid, pimozid i hinidin), ili CYP2C8 (na primer repaglinid) (videti Odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Ukoliko se lapatinib primenjuje u kombinovanoj terapiji sa paklitakselom (175 miligrama/m², svake tri nedelje), moguća je pojava teške neutropenije udružene sa dijarejom. Navedena pojava zahteva praćenje i ranu terapiju dijareje.

Lapatinib inhibira transportne proteine Pgp, BCRP i OATP1B1 in vitro. Još uvek nije utvrñen klinički značaj navedenog dejstva. Ne može se isključiti mogućnost da će primena lapatiniba uticati na farmakokinetiku supstrata Pgp (na primer digoksin), BCRP (na primer topotekan) i OATP1B1 (na primer rosuvastatin).

Istovremena primena lapatiniba sa kapecitabinom ili trastuzumabom ne menja značajno farmakokinetiku navedenih preparata (ili metabolita kapecitabina), niti lapatiniba.

Interakcije sa hranom i pićima

Sa upotrebom hrane povećava se bioraspoloživost lapatiniba do oko 4 puta, zavisno od, na primer, sadržaja masti u obroku (videti Odeljak posvećen dozirnju kod odraslih).

Sok od grejpfruta može inhibirati CYP3A4 u zidu creva i povećati bioraspoloživost lapatiniba, pa je stoga potrebno izbegavati upotrebu soka od grejpfruta tokom lečenja lapatinibom.

Nema adekvatnih podataka o primeni lapatiniba kod žena u drugom stanju. Ispitivanja na životinjama ukazala su na postojanje reproduktivne toksičnosti. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Ne savetuje se primena lapatiniba tokom trudnoće, osim ukoliko to nije neophodno. Žene u generativnom periodu treba savetovati da upotrebljavaju adekvatne metode kontracepcije i da izbegavaju trudnoću tokom terapije lapatinibom.

Nije ispitana bezbednost primene lapatiniba tokom laktacije. Nije poznato da li se lapatinib izlučuje u humano mleko. Uočena je retardacija rasta mladunaca pacova koji su bili izloženi dejstvu lapatiniba preko majčinog mleka. Neophodno je da žene koje su na terapiji lapatinibom prekinu dojenje.

Nije ispitan uticaj leka na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Na osnovu farmakoloških svojstava lapatiniba nije moguće predvideti štetno dejstvo leka na navedene aktivnosti. Pri proceni sposobnosti pacijenta da obavi zadatke koji zahtevaju rasuñivanje, motorne ili kognitivne sposobnosti, potrebno je uzeti u obzir klinički status pacijenta i profil neželjenih dejstava lapatiniba.

Terapiju lapatinibom treba da uvede isključivo lekar sa iskustvom u oblasti primene antikancerskih preparata.

Tumori sa prekomernom ErbB2 ekspresijom su definisani pomoću IHC3+, ili IHC2+ i genske amplifikacije ili isključivo putem genske amplifikacije. Genska amplifikacija mora biti izvedena primenom preciznog i validirnog ispitivanja.

Lapatinib se primenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom.

Preporučena doza lapatiniba je 1250 mg (odnosno 5 tableta), primenjena jednom dnevno u kontinuitetu. Dnevnu dozu ne treba deliti. Lapatinib treba primeniti najmanje jedan sat pre, ili najmanje jedan sat nakon konzumiranja hrane. Kako bi se varijabilnost u individualnom odgovoru svakog pacijenta smanjila na najmanju moguću meru, primena lapatiniba treba da bude standardizovana zavisno od upotrebe hrane, na primer, da se lek upotrebljava uvek pre obroka (za informacije o resorpciji videti Odeljak posvećen interakcijama leka sa hranom).

Propuštene doze ne treba nadoknaditi, a doziranje leka treba nastaviti primenom sledeće dnevne doze u skladu sa protokolom (videti Odeljak posvećen predoziranju).   

Preporučena doza kapecitabina je 2000 mg/m2/dnevno primenjena u 2 doze, u intervalu od 12 časova, od 1.  do 14. dana, tokom terapijskog ciklusa koji traje 21 dan. Kapecitabin se primenjuje uz obrok ili tokom 30 minuta nakon obroka.

Odlaganje primene doze ili smanjivanje doze

Kardiološka stanja

Potrebno je prekinuti primenu lapatiniba kod pacijenata sa simptomima koji su povezani sa sniženjem leve ventrikularne ejekcione frakcije (LVEF) gradusa 3 ili višeg, prema Uobičajenom terminološkom kriterijumu za neželjena dejstva Nacionalnog Instituta za karcinom (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) ili ukoliko njihov LVEF padne ispod ustanovljene donje granice normalnih vrednosti (videti Odeljak posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe leka). Nakon najmanje dve nedelje može se ponovo otpočeti sa primenom lapatiniba u redukovanoj dozi (1000 mg/dnevno) ukoliko se vrednost LVEF vrati u okvire referentnih vrednosti, uz asimptomatsko stanje pacijenta.

Intersticijalna plućna bolest / pneumonitis

Potrebno je prekinuti primenu lapatiniba kod pacijenata kod kojih postoje pulmonalni simptomi gradusa 3 ili višeg prema NCI CTCAE (videti Odeljak posvećen posebnim merama opreza tokom upotrebe leka).

Druge toksičnosti

Potrebno je razmotriti obustavu ili prekid doziranja lapatiniba u slučaju da se kod pacijenta razvije toksičnost viša ili jednaka gradusu 2 Uobičajenog terminološkog kriterijuma za neželjena dejstva Nacionalnog Instituta za karcinom (NCI CTCAE). Može se ponovo otpočeti sa primenom 1250 mg/dnevno, kada se toksičnost smanji do gradusa 1, ili manje. Ukoliko se toksičnost ponovo javi, potrebno je ponovo otpočeti sa primenom lapatiniba u nižoj dozi (1000 mg/dnevno).

Informacije koje se odnose na propisivanje kapecitabina moraju biti u skladu sa preporukama za odlaganje doze i smanjenje doze kapecitabina.

Oštećenje bubrega

Nije neophodno prilagoñavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrega. Savetuje se oprez kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega, jer nema iskustava sa primenom lapatiniba u ovoj populaciji.

Oštećenje jetre

Ukoliko postoje teške promene funkcije jetre potrebno je obustaviti primenu lapatiniba i lek ne treba ponovo uvoditi u terapiju.

Primenu lapatiniba kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem jetre treba sprovoditi uz oprez, s obzirom na produženo vreme izloženosti dejstvu leka. Dostupni podaci su nedovoljni za davanje preporuka o prilagoñavanju doza kod pacijenata sa oštećenjem jetre.

Pedijatrijski pacijenti

Ne preporučuje se primena leka Tyverb® kod pedijatrijskih pacijenata, obzirom da nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka u ovoj populacijskoj grupi.

Starije osobe

Postoje ograničeni podaci o primeni lapatiniba kod pacijenata starosti 65 godina i starijih.

Ne preporučuje se primena leka Tyverb® kod pedijatrijskih pacijenata, obzirom da nema dovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti primene leka u ovoj populacijskoj grupi.

Ne postoji specifični antidot koji se koristi za inhibiciju EGFR (ErbB1) i/ili ErbB2 (HER2) tirozinske fosforilacije. Maksimalna oralna doza lapatiniba primenjena u okviru kliničkih istraživanja iznosila je 1800 mg, jednom dnevno.

Prijavljen je izveštaj o predoziranju kod pacijenta koji je koristio 3000 mg/dnevno lapatiniba tokom 10 dana, kod koga se 10. dana terapije javila dijareja 3. stepena praćena povraćanjem. Simptomi su se povukli nakon intravenske rehidracije i prekida primene laptiniba i letrozola.

Lapatinib se ne izlučuje u značajnoj meri putem bubrega i vezuje se za proteine plazme u visokom procentu, stoga se ne očekuje da će hemodijaliza biti efikasan metod u poboljšanju eliminacije lapatiniba.

Bezbednost primene lapatiniba utvrñena je pri primeni leka kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemoterapijom prilikom lečenja različitih oblika karcinoma, uključujući pacijente koji su koristili lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom.

Najčešća neželjena dejstva (>25%) prilikom primene lapatiniba u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom bila su gastrointestinalne (dijareja, mučnina i povraćanje) ili dermatološke prirode (palmarno-plantarna etritrodizestezija (PPE) i osip). U obe terapijske grupe incidenca pojave PPE bila je slična: u grupi u kojoj je primenjena kombinovana terapija lapatinibom i kapecitabinom i u grupi u kojoj je primenjen kapecitabin kao monoterapija. Najčešće neželjeno dejstvo koje je za posledicu imalo prekid lečenja bila je dijareja, sa sličnom incidencom u obe terapijske grupe (lapatinib plus kapecitabin: 5%, kapecitabin: 3%).

U cilju klasifikacije učestalosti pojave neželjenih dejstava upotrebljena je niže navedena konvencija: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100, >1/10), povremena (≥1/1.000, >1/100), retka (≥1/10.000, >1/1.000), veoma retka (<1/10.000), nepoznata (na osnovu dostupnih podataka nije moguće utvrditi učestalost javljanja). 

Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema redosledu opadajuće ozbiljnosti.

Pojava niže navedenih neželjenih dejstava prijavljena je u vezi sa primenom lapatiniba:

Prijavljena je pojava niže navedenih neželjenih dejstava u vezi sa primenom lapatiniba u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, sa razlikom u učestalosti većom od 5%, u poreñenju sa primenom kapecitabina kao monoterapije.

Dodatno je prijavljena pojava niže navedenih neželjenih dejstava u vezi sa primenom lapatiniba u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, ali sa uočenom sličnom učestalošću kao pri primeni kapecitabina kao monoterapije.

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore

Smanjenje ejekcione frakcije leve komore srca (EFLK) prijavljeno je kod približno 1% pacijenata lečenih lapatinibom i bilo je asimptomatsko u više od 90% slučajeva. U više od 60% slučajeva smanjenje EFLK se stabilizovalo ili se poboljšalo nakon prekida primene lapatiniba. Simptomatsko smanjenje EFLK uočeno je kod približno 0,1% pacijenata kod kojih je primenjen lapatinib u monoterapiji. Uočeni simptomi obuhvatali su dispneu, srčanu insuficijenciju i palpitacije. Sva neželjena dejstva povlačila su se ubrzo nakon prekida primene lapatiniba. Smanjenje EFLK prijavljeno je kod 2,5% pacijenata kod kojih je primenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom, u poreñenju sa 1,0% pacijenata pri primeni kapecitabina kao monoterapije.

Dijareja

Dijareja se javila kod približno 65% pacijenata kojima je primenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom. Najveći broj slučajeva dijareje odgovarao je 1. ili 2. stepenu i nije uzrokovao prekid terapije lapatinibom. Proaktivna terapija imala je zadovoljavajući terapijski efekat na dijareju (videti Odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Kožni osip

Kožni osip se javio kod približno 28% pacijenata kojima je primenjen lapatinib u kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom. Kožni osip je uglavnom bio slabijeg intenziteta i njegova pojava nije uzrokovala prekid primene lapatiniba.