Viread

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu

Opšte

Testiranje na HIV antitela treba preporučiti svim pacijentima koji su inficirani virusom hepatitisa B pre početka terapije tenofovirdizoproksil-fumaratom (videti u daljem tekstu Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B).

HIV-1

Iako efikasna virusna supresija antiretroviralnim lekovima dokazano smanjuje rizik prenosa virusa seksualnim putem, rezidualni rizik se ne može isključiti. Mere predostrožnosti za sprečavanje prenosa virusa se moraju preduzeti, u skladu sa nacionalnim smernicama.

Hronični hepatitis B

Pacijentima se mora objasniti da nije dokazano da tenofovirdizoproksil-fumarat sprečava rizik od prenošenja HBV-a drugim osobama seksualnim kontaktom ili kontaminiranom krvlju. Mora se nastaviti sa upotrebom odgovarajućih mera predostrožnosti.

Istovremena primena sa drugim lekovima

-       Viread ne treba primenjivati istovremeno sa drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil-fumarat.

-       Viread ne treba primenjivati istovremeno sa adefovir dipivoksilom.

-       Istovremena primena tenofovirdizoproksil-fumarata i didanozina se ne preporučuje. Istovremena primena tenofovirdizoproksil-fumarata i didanozina dovodi do povećanja sistemske izloženosti didanozinu od 40- 60% koja može povećati rizik od pojave neželjenih reakcija koja su povezane sa primenom didanozina (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Retko su prijavljeni slučajevi pankreatitisa i laktatne acidoze, koji ponekada mogu biti fatalni. Istovremena primena tenofovirdizoproksil-fumarata i didanozina u dozi od 400 mg dnevno bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 ćelija, moguće kao posledica intracelularne interakcije koja dovodi do povišenja fosforilisanog (tj. aktivnog) didanozina. Smanjena doza od 250 mg didanozina primenjenog istovremeno sa terapijom tenofovirdizoproksil-fumaratom bila je povezana sa izveštajima o visokom stepenu virološkog neuspeha u okviru nekoliko testiranih kombinacija za lečenje HIV-1 infekcije.

Trostruka terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izveštaji o visokoj stopi virološkog neuspeha i o nastanku rezistencije u ranim stadijumima kod pacijenata sa HIV-om kada je tenofovirdizoproksil-fumarat bio kombinovan sa lamivudinom i abakavirom, kao i sa lamivudinom i didanozinom u režimu doziranja jedanput dnevno.

Uticaj na bubrege i kosti kod odraslih pacijenata

Uticaj na bubrege

Tenofovir se primarno eliminiše preko bubrega. Prilikom upotrebe tenofovirdizoproksil-fumarata u kliničkoj praksi prijavljene su bubrežna insuficijencija, oštećenje bubrega, povišeni kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fankonijev sindrom) (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se da se klirens kreatinina izračunava kod svih pacijenata pre početka terapije tenofovirdizoproksil-fumaratom, kao i da se bubrežna funkcija (klirens kreatinina i fosfati u serumu) takođe prate nakon dve do četiri nedelje lečenja, nakon tri meseca lečenja, a potom na svakih tri do šest meseci kod pacijenata kod kojih ne postoje faktori rizika od oštećenja bubrega. Kod pacijenata kod kojih postoji rizik oštećenja funkcije bubrega, neophodno je češće praćenje bubrežne funkcije.

Kontrolisanje rada bubrega (Renal management)

Ukoliko su fosfati u serumu <1,5 mg/dL (0,48 mmol/L) ili ukoliko je klirens kreatinina smanjen na <50 mL/min kod bilo kog odraslog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksil-fumarat, bubrežnu funkciju treba ponovo oceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze u krvi, kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Takođe treba razmotriti prekid terapije tenofovirdizoproksil-fumaratom kod odraslih pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min ili smanjenjem fosfata u serumu na <1,0 mg/dL (0,32 mmol/L). Prekid lečenja tenofovirdizoproksil-fumaratom takođe treba razmotriti ukoliko dođe do progresivnog slabljenja bubrežne funkcije za koje nije utvrđen nikakav drugi razlog.

Istovremena primena i rizik toksičnosti po bubrege

Upotrebu tenofovirdizoproksil-fumarata treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnog leka (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ukoliko nije moguće izbeći istovremenu upotrebu tenofovirdizoproksil-fumarata i nefrotoksičnih agenasa, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno.

Slučajevi akutne insuficijencije bubrega nakon otpočinjanja terapije visokim dozama nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili terapije više različitih NSAIL, su prijavljeni kod pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksil-fumaratom i kod kojih su bili prisutni faktori rizika bubrežne disfunkcije. Ako se tenofovirdizoproksil-fumarat primenjuje zajedno sa NSAIL, potrebno je pratiti bubrežnu funkciju na adekvatan način.

Povišen nivo rizika od oštećenja bubrega je prijavljen kod pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksil- fumarat zajedno sa ritonavirom ili inhibitorima proteaze pojačanim kobicistatom. Kod tih pacijenata je neophodno pažljivo praćenje bubrežne funkcije (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata kod kojih su prisutni faktori rizika za oštećenje bubrega, istovremenu primenu tenofovirdizoproksil-fumarata sa pojačanim inhibitorima proteaze treba pažljivo proceniti.

Tenofovirdizoproksil-fumarat nije klinički procenjen kod pacijenata koji primaju lekove koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine ljudski organski anjonski transporter (hOAT) 1 i 3, ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznat kao nefrotoksičan lek). Ovi bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i delom za eliminaciju tenofovira i cidofovira preko bubrega. Kao posledica ovoga, farmakokinetika ovih lekova koji se izlučuju istim putem preko bubrega, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MPR 4 može biti izmenjena ukoliko se primenjuju istovremeno. Osim ukoliko je nedvosmisleno neophodno, istovremena upotreba ovih lekova koji se izlučuju putem istog bubrežnog puta se ne preporučuje, ali ukoliko je neizbežna, bubrežnu funkciju treba pratiti nedeljno (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima).

Oštećenje funkcije bubrega

Bezbednost pri primeni tenofovirdizoproksil-fumarata je ispitivana u veoma ograničenom obimu kod odraslih pacijenata sa oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 80 mL/min).

Odrasli pacijenti sa klirensom kreatinina < 50 mL/min, uključujući pacijente na hemodijalizi:

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksil-fumarata kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Zato tenofovirdizoproksil-fumarat treba primenjivati samo ukoliko se smatra da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i kod onih koji zahtevaju hemodijalizu upotreba tenofovirdizoproksil- fumarata se ne preporučuje. Ukoliko alternativna terapija nije dostupna, treba prilagoditi dozni interval i pažljivo pratiti funkcija bubrega (videti odeljak posvećen doziranju kod odraslih).

Efekti na kosti

Kod pacijenata inficiranih HIV-om, tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja koje je trajalo 144 nedelja tokom kojeg su se poredili tenofovirdizoproksil-fumarat i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, u obe terapijske grupe je primećen blagi pad BMD-a u kostima kuka i kičme. Smanjenja BMD-a u kostima kičme i promene u biomarkerima kostiju u odnosu na početne vrednost bili su značajno veći u terapijskoj grupi sa tenofovirdizoproksil-fumaratom u 144-toj nedelji. Smanjenja BMD-a kostiju kuka bila su značajno veća u ovoj grupi sve do 96. nedelje. Ipak, nije bilo povišenog rizika od fraktura, niti dokaza o klinički relevantnim abnormalnostima kostiju tokom 144 nedelja.

Abnormalnosti kostiju (koji ponekad doprinose nastanku fraktura) mogu biti posledica proksimalne renalne tubulopatije (videti odeljak posvećen mogućim neželjenm dejstvima).

Ukoliko se sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba razmotriti odgovarajuću konsultaciju.

Uticaj na bubrege i kosti kod pedijatrijske populacije

Dugotrajni uticaj na kosti i toksičnost po bubrege se ne mogu sa sigurnošću utvrditi. Uz to, reverzibilnost toksičnosti po bubrege se ne može sa sigurnošću potvrditi. Stoga, preporučuje se multidisciplinarni pristup, prilagođen konkretnom slučaju, za određivanje odnosa koristi i rizika pri lečenju, određivanje odgovarajućeg praćenja lečenja (uključujući odluku o prekidanju lečenja) i razmatranje potrebe za uvođenjem dodatnih mera.

Praćenje funkcije bubrega

Bubrežnu funkciju (klirens kreatinina i fosfati u serumu) treba proceniti pre započinjanja lečenja i pratiti tokom lečenja, kao i kod odraslih pacijenata (videti tekst iznad).

Kontrolisanje funkcije bubrega

Ako je utvrđeni nivo fosfata u serumu < 3,0 mg/dL (0,96 mmol/L) kod bilo kog pedijatrijskog pacijenta koji prima tenofovirdizoproksil-fumarat, bubrežnu funkciju treba ponovo proceniti u roku od jedne nedelje, uključujući merenje koncentracija glukoze i kalijuma u krvi i glukoze u urinu (videti odeljak 4.8, proksimalna tubulopatija). Ako se sumnja na bubrežne abnormalnosti ili se iste otkriju, treba konsultovati nefrologa i razmotriti prekid lečenja tenofovirdizoproksil-fumaratom. Prekid lečenja tenofovirdizoproksil-fumaratom takođe treba razmotriti ukoliko dođe do progresivnog opadanja bubrežne funkcije za koje nije identifikovan nikakav drugi razlog.

Istovremena primena i rizik od bubrežne toksičnosti

Važe iste preporuke kao za odrasle pacijente (videti tekst iznad).

Oštećenje funkcije bubrega

Upotreba tenofovirdizoproksil-fumarata se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak posvećen doziranju kod dece). Ne treba započinjati terapiju lekom tenofovirdizoproksil-fumarat kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i treba prekinuti davanje pedijatrijskim pacijentima kod kojih se pojavi oštećenje funkcije bubrega tokom lečenja tenofovirdizoproksil-fumaratom.

Uticaj na kosti

Lek Viread može uzrokovati smanjenje BMD-a. Uticaj promena na BMD povezanih sa tenofovirdizoproksil- fumaratom na dugoročno zdravlje kostiju i budući rizici od preloma trenutno nisu poznati (videti odeljak 5.1). Ukoliko se kod pedijatrijskih pacijenata sumnja na abnormalnosti kostiju ili se otkrije abnormalnost kostiju, treba konsultovati endokrinologa i/ili nefrologa.

Oboljenje jetre

Kod pacijenata sa presađenom jetrom postoje vrlo ograničeni podaci o efikasnosti i bezbednosti.

Podaci o efikasnosti i bezbednosti tenfovirdizoproksil-fumarata kod pacijenata sa HBV infekcijom i dekompenzovanim oboljenjem jetre i koji imaju skor Child-Pugh-Turcotte (CPT) >9 su ograničeni. Ovi pacijenti mogu biti pod većim rizikom od ozbiljnih neželjenih dejstava na nivou jetre ili bubrega. Zato treba pažljivo pratiti hepatobilijarne i bubrežne parametre u ovoj populaciji pacijenata. 

Egzarcebacija hepatitisa

Pogoršanje bolesti tokom terapije: Spontane egzarcebacije hroničnog hepatitisa B su relativno česte i karakteriše ih prolazno povećanje serumskog nivoa ALT. Nakon iniciranja antivirusne terapije, kod nekih pacijenata može doći do povećanja serumskog nivoa ALT (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima). Kod pacijenata sa kompenzovanim oboljenjem jetre, ta povećanja nivoa serumske ALT nisu praćena povećanjem koncentracija bilirubina u serumu ili dekompenzacijom jetre. Pacijenti sa cirozom jetre mogu biti pod povišenim rizikom od dekompenzacije jetre nakon egzarcebacije hepatitisa i zato ih treba pažljivo pratiti tokom terapije.

Pogoršanje bolesti nakon prekida terapije: Akutna egzarcebacija hepatitisa takođe je prijavljena kod pacijenata koji su prekinuli lečenje hepatitisa B. Egzarcebacije nakon terapije obično se povezuju sa porastom HBV DNK i većina njih je uglavnom samoograničavajuća. Međutim, prijavljene su i ozbiljne egzarcebacije, uključujući smrtne slučajeve. Potrebno je pratiti funkciju jetre u redovnim intervalima i sa kliničkim i laboratorijskim kontrolama tokom najmanje 6 meseci nakon prekida lečenja hepatitisa B. Ukoliko je primereno, može se dozvoliti nastavak terapije za hepatitis B. Kod pacijenata sa uznapredovalim oboljenjem jetre ili cirozom, prestanak terapije se ne preporučuje pošto egzacerbacija hepatitisa nakon terapije može dovesti do dekompenzacije jetre.

Recidivi bolesti jetre posebno su ozbiljni i ponekad fatalni kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre.

Koinfekcija sa hepatitisom C ili D: Nema podataka o efikasnosti tenofovira kod pacijenata koji su istovremeno inficirani virusom hepatitisa C ili D.

Koinfekcija sa virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja rezistencije na HIV, tenofovirdizoproksil-fumarat treba koristiti samo kao deo adekvatnog antiretrovirusnog kombinovanog protokola kod pacijenata koinficiranih HIV-om/HBV-om. Pacijenti sa prethodnim oštećenjem funkcije jetre, uključujući hronični aktivni hepatitis, imaju povišenu učestalost poremećaja funkcije jetre tokom kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) i treba ih pažljivo pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ukoliko postoje dokazi o pogoršanju oboljenja jetre kod ovih pacijenata, mora se razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje terapije. Međutim, treba napomenuti da porast ALT-a može biti deo eliminacije HBV-a tokom lečenja tenofovirom, videti gornji odeljak Egzarcebacije hepatitisa.

Laktatna acidoza

Prilikom upotrebe analoga nukleozida, prijavljena je laktatna acidoza, koja je obično povezana sa steatozom jetre. Podaci iz predkliničkih i kliničkih ispitivanja ukazuju na to da je rizik od pojave laktatne acidoze, efekta klase analoga nukleozida, nizak za tenofovirdizoproksil-fumarat. Ipak, kako je tenofovir strukturno povezan sa analozima nukleozida, taj rizik se ne može isključiti. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) uključuju benigne digestivne simptome (mučninu, povraćanje i bol u trbuhu), nespecifičnu malaksalost, gubitak apetita, gubitak telesne mase, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motornu slabost). Laktatna acidoza ima visok mortalitet i može biti povezana sa pankreatitisom, insuficijencijom jetre ili insuficijencijom bubrega. Laktatna acidoza se u načelu javlja nakon par ili nekoliko meseci terapije.

Terapiju analozima nukleozida treba prekinuti ukoliko postoje okolnosti simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke/laktatne acidoze, progresivne hepatomegalije, ili ubrzanog povećanja nivoa aminotransferaza.

Treba biti oprezan prilikom primene analoga nukleozida kod bilo kog pacijenta (pogotovo gojaznih žena) sa hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim poznatim faktorima za oboljenje jetre i steatozu jetre (uključujući neke lekove i alkohol). Pacijenti koinficirani hepatitisom C i lečeni interferonom alfa i ribavirinom mogu predstavljati poseban rizik.

Pacijente koji su pod povišenim rizikom treba pažljivo pratiti.

Lipodistrofija

CART (kombinovana antiretrovirusna terapija) kod pacijenata sa HIV-om bila je povezana sa redistribucijom telesnih masti (lipodistrofijom). Dugoročne posledice ovih događaja trenutno nisu poznate. Saznanja o mehanizmu nisu potpuna. Postavljena je hipoteza o vezi između visceralne lipomatoze i inhibitora proteaza i lipoatrofije i inhibitora nukleozidske reverzne transkriptaze. Povišeni rizik od lipodistrofije povezan je sa individualnim faktorima kao što su starija životna dob, kao i sa faktorima povezanim sa lekovima kao što su duže trajanje antiretrovirusne terapije i povezani poremećaji metabolizma. Klinički pregled treba da obuhvati ocenu fizikalnih znakova redistribucije masti. Treba razmotriti merenje lipida u serumu i glukoze u krvi pri gladovanju. Poremećaje lipida treba lečiti na klinički odgovarajući način (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Tenofovir je strukturno povezan sa analozima nukleozida, tako da se rizik od lipodistrofije ne može isključiti. Ipak, podaci dobijeni kliničkim ispitivanjem koje je trajalo 144 nedelja kod odraslih pacijenata inficiranih HIV-om koji nikada nisu primali antiretrovirusnu terapiju ukazuju na to da je rizik od lipodistrofije bio niži sa tenofovirdizoproksil-fumaratom nego sa stavudinom kada je primenjivan sa lamivudinom i efavirenzom.

Disfunkcija mitohondrija

In vitro i in vivo je pokazano da analozi nukleozida i nukleotida izazivaju varijabilni stepen oštećenja mitohondrija. Postoje izveštaji o disfunkciji mitohondrija kod HIV negativne novorođenčadi koja su in utero i/ili postnatalno bila izložena analozima nukleozida. Osnovni neželjeni događaji koji su bili prijavljeni su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija), metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, povišenje lipaza). Ovi događaji su obično prolazni. Prijavljeni su neki neurološki poremećaji sa kasnim početkom (hipertonija, konvulzije, poremećaji ponašanja). Trenutno nije poznato da li su neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Bilo koje dete koje je bilo in utero izloženo analozima nukleozida ili nukleotida, čak i HIV negativnu decu, treba pratiti klinički i laboratorijski i treba ih u potpunosti ispitati radi moguće disfunkcije mitohondrija u slučaju postojanja relevantnih znakova ili simptoma. Ovi nalazi ne utiču na trenutne nacionalne preporuke za upotrebu antiretrovirusne terapije kod trudnica radi prevencije vertikalne transmisije HIV-a.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Tipično se takve reakcije javljaju tokom prvih nedelja ili meseci od započinjanja CART terapije. Značajni primeri su: retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovana i/ili fokalna mikobakterijska infekcija i pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii. Pojavu bilo kog simptoma inflamacije treba pažljivo proceniti i započeti lečenje kada je to potrebno.

U sklopu sindroma imunske reaktivacije, prijavljivani su, takođe, i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon iniciranja terapije (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Osteonekroza Iako se smatra da je etiologija multifaktorijelna (uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola tešku imunosupresiju, povišeni indeks telesne mase), slučajevi osteonekroze su prijavljeni pogotovo kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili sa dugoročnom izloženosti CART-u (kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji). Pacijentima treba preporučiti da zatraže medicinski savet ukoliko osete bolove u zglobovima, ukočenost u zglobovima ili teškoće pri kretanju.

 Starije osobe

Primena tenofovirdizoproksil-fumarata nije ispitivana kod pacijenata starijih od 65 godina. Stariji pacijenti su skloniji pojavi oslabljene bubrežne funkcije; stoga je potreban oprez prilikom lečenja starijih pacijenata tenofovirdizoproksil-fumaratom.

Viread film tablete od 245 mg sadrže laktozu monohidrat. Zato pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili glukozo-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da koriste ovaj lek.

Ispitivanja interakcije vršena su samo kod odraslih pacijenata.

Na osnovu rezultata in vitro eksperimenata i poznatim putevima eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane CYP450 koje uključuju tenofovir sa drugim lekovima je nizak.

Istovremena primena se ne preporučuje

Viread ne treba primenjivati istovremeno drugim lekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil-fumarat. Viread ne treba primenjivati istovremeno sa adefovir dipivoksilom.

Didanozin

Istovremena primena tenofovirdizoproksil-fumarata i didanozina nije preporučljiva (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza i Tabelu 1).

Lekovi koji se izlučuju preko bubrega

Pošto se tenofovir primarno eliminiše preko bubrega, istovremena primena tenofovirdizoproksil-fumarata sa lekovima koji umanjuju funkciju bubrega ili koji su u kompeticiji za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT1, hOAT3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može dovesti do povećanja koncentracija tenofovira i/ili istovremeno primenjivanog leka, u serumu.

Upotrebu tenofovirdizoproksil-fumarata treba izbegavati prilikom istovremene ili nedavne upotrebe nefrotoksičnih lekova. Neki primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Pošto takrolimus može uticati na funkciju bubrega, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kad se takrolimus istovremeno primenjuje sa tenofovirdizoproksil-fumaratom.

Druge interakcije 

Interakcije između tenofovirdizoproksil-fumarata i inhibitora proteaze i antiretrovirusnih lekova koji nisu inhibitori proteaze nabrojane su u Tabeli 1 u daljem tekstu (povišenje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, odsustvo promena kao “↔”, dva puta dnevno kao “b.i.d.”, a jedanput dnevno kao “q.d.”).

Tabela 1: Interakcije između tenofovirdizoproksil-fumarata i drugih farmaceutskih proizvoda

Ispitivanja obavljena sa drugim farmaceutskim proizvodima

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetskih interakcija sa tenofovirdizoproksil-fumaratom kada je bio primenjivan istovremeno sa emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom (potpomognut sa ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivima norgetimat/etinil estradiolom.

 Tenofovirdizoproksil-fumarat se mora uzimati sa hranom pošto hrana povećava njegovu biološku raspoloživost.

Trudnoća

Umeren broj podataka o trudnicama (između 300 i 1000 trudnoća) ukazuju da ne postoje malformacije niti fetalna/neonatalna toksičnost koje su povezane sa tenofovirdizoproksil-fumaratom. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost. Upotreba tenofovirdizoproksil-fumarata se može uzeti u obzir u toku trudnoće ako je to potrebno.

Dojenje

Pokazano je da se tenofovir izlučuje u majčino mleko. Nema dovoljno podataka o uticaju tenofovira kod novorođenčadi/odojčadi, stoga lek Viread ne treba primenjivati tokom dojenja.

Kao opšte pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om i HBV-om ne doje svoju decu kako bi se izbegla transmisija HIV-a i HBV-a na dete.

Plodnost 

Klinički podaci o efektu tenofovirdizoproksil-fumarata na plodnost su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na štetne efekte tenofovirdizoproksil-fumarata na plodnost.

Uticaj ovog leka na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama, nije ispitivan. Ipak, pacijente treba obavestiti da je tokom terapije tenofovirdizoproksil-fumaratom prijavljena vrtoglavica.

Terapiju treba da započne lekar iskusan u lečenju HIV infekcije i/ili hroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli: Preporučena doza leka Viread za lečenje HIV infekcije ili hroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jedanput dnevno uzeta oralno sa hranom.

Hronični hepatitis B: Optimalno trajanje terapije nije poznato. Prekid terapije može se razmatrati u sledećim slučajevima:

• Kod HbeAg pozitivnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje od 6 do 12 meseci nakon potvrde HBe serokonverzije (gubitak HBeAg i HBV DNK sa detekcijom anti-HBe- antitela) ili dok se ne dogodi HBs serokonverzija ili do izostanka efikasnosti (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Mora se redovno pratiti serumska ALT i nivo HBV DNK nakon prekida terapije kako bi se detektovao bilo koji kasni virusološki relaps.
• Kod HBeAg negativnih pacijenata bez ciroze, terapiju treba primenjivati najmanje do HBs serokonverzije ili do pojave dokaza izostanka efikasnosti terapije. Kod terapije koja traje preko 2 godine, preporučuje se redovno praćenje kako bi se potvrdilo da nastavak izabrane terapije i dalje odgovara pacijentu.

HIV-1: Kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina i telesne mase od 35 kg i veće, preporučena doza leka Viread je 245 mg (jedna tableta) svakog dana, uzeta peroralno, sa hranom (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima).

Bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksil-fumarata kod dece mlađe od 2 godine inficirane virusom HIV-1 nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Hronični hepatitis B: Kod adolescenata uzrasta od 12 do <18 godina i telesne mase od 35 kg i veće, preporučena doza leka Viread je 245 mg (jedna tableta) svakog dana, uzeta peroralno, sa hranom (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima). Optimalno trajanje lečenja trenutno nije poznato.

Bezbednost i efikasnost tenofovirdizoproksil-fumarata kod dece starosti od 2 do <12 godina, telesne mase manje od 35 kg, sa hroničnim hepatitisom B nije utvređena. Nema dostupnih podataka. 

Propuštena doza

Ako pacijent propusti dozu leka Viread unutar 12 časova od uobičajenog vremena uzimanja, pacijent treba da uzme lek Viread sa hranom što je pre moguće i da nastavi sa svojim normalnim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti dozu leka Viread više od 12 časova i već je blizu vreme za njegovu sledeću dozu, pacijent ne sme uzeti propuštenu dozu već mora nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako pacijent povrati unutar 1 časa od uzimanja leka Viread, treba da uzme drugu tabletu. Ako pacijent povrati više od 1 časa nakon uzimanja leka Viread, ne treba da uzme drugu dozu leka.

Posebne populacije 

Starije osobe

Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se dale preporuke za doziranje kod pacijenata starijih od 65 godina (videti odeljak posećen posebnim merama opreza).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminiše renalnim putem i izloženost tenofoviru je povećana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti tenofovirdizoproksil-fumarata kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina <50 mL/min), a bezbednost dugotrajne primene nije ispitivana kod pacijenata sa blagom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina 50-80 mL/min). Iz tih razloga, kod odraslih pacijenata sa renalnom insuficijencijom, tenofovirdizoproksil-fumarat treba primenjivati samo ukoliko se utvrdi da potencijalna korist od terapije prevazilazi potencijalne rizike. Primena Viread 33 mg/g granula za omogućavanje snižene dnevne doze tenofovirdizoproksil-fumarata preporučuje se za odrasle pacijente s klirensom kreatinina <50 mL/min, uključujući i pacijente na hemodijalizi. Molimo pročitajte Sažetak karakteristika leka Viread 33 mg/g granule. Viread granule 33 mg/g nisu dostupne u Republici Srbiji.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja idu u prilog doziranja 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) jedanput dnevno kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega.

Umereno oštećenje bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min)

Za pacijente koji ne mogu uzimati tenofovirdizoproksil (u obliku fumarata) u obliku granula mogu se primenjivati produženi intervali između doza 245 mg film tableta. Tablete od 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) se mogu uzimati na svakih 48 časova na osnovu modela farmakokinetskih podataka za jednu dozu kod HIV negativnih ispitanika kao i ispitanika koji nisu inficirani virusom hepatitisa B (HBV) sa različitim stepenima oštećenja bubrega, uključujući i bubrežno oboljenje terminalnog stadijuma koje zahteva hemodijalizu, ali ona nije proverena u kliničkim ispitivanjima. Zbog ovoga, kod ovih pacijenata je nužno pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza). Viread granule 33 mg/g nisu dostupne u Republici Srbiji.

Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) i pacijenti na hemodijalizi

Za pacijente koji ne mogu uzimati tenofovirdizoproksil-fumarat u obliku granula i bez dostupnog alternativnog lečenja mogu se primenjivati produženi intervali između doza 245 mg film tableta na sledeći način:

Teško oštećenje funkcije bubrega: 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) se može primeniti svakih 72-96 časova (doziranje dva puta nedeljno).

Pacijenti na hemodijalizi: 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku fumarata) se može primeniti svakih 7 dana nakon završetka sesije hemodijalize*.

Ta prilagođavanja intervala primene doze Viread film tableta od 245 mg nisu potvrđena u kliničkim ispitivanjima. Simulacije ukazuju na to da produženi interval između doza, Viread film tableta od 245 mg, nije optimalan i da može dovesti do povišene toksičnosti i mogućeg neadekvatnog odgovora. Zbog ovoga treba pažljivo pratiti klinički odgovor na terapiju i funkciju bubrega (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

* U načelu, doziranje jednom nedeljno pod pretpostavkom tri sesije hemodijalize nedeljno, svake trajanja od po 4 časa, ili nakon 12 časova hemodijalize kumulativno.

Ne mogu se dati preporuke za doziranje kod pacijenata sa klirensom kreatinina <10 mL /min koji nisu na hemodijalizi.

Pedijatrija

Upotreba tenofovirdizoproksil-fumarata nije preporučena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Oštećenje funkcije jetre: Kod pacijenata sa oštećenjem jetre nisu potrebna prilagođavanja doze (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Ukoliko se prekine terapija lekom Viread kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B sa ili bez koinfekcije virusom HIV-a, ove pacijente treba pažljivo pratiti na pojavu simptoma egzacerbacije hepatitisa (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Način primene

Tablete leka Viread treba uzeti jednom na dan, peroralno sa hranom.

U izuzetnim okolnostima kod pacijenata koji otežano gutaju, Viread film tableta od 245 mg se može primeniti nakon rastvaranja tablete u barem 100 mL vode, pomorandžinog soka ili soka od grožđa.

Pedijatrija

Upotreba tenofovirdizoproksil-fumarata nije preporučena kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Simptomi

Ukoliko dođe do predoziranja, pacijent se mora pratiti radi otkrivanja znakova toksičnosti (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima) i ukoliko je neophodno, mora se primeniti standardna suportivna terapija.

Kontrolisanje Tenofovir se može odstraniti hemodijalizom; medijana hemodijalizni klirens za tenofovir iznosi 134 mL/min. Nije poznato može li se tenofovir odstraniti peritonealnom dijalizom.

Sažetak profila bezbednosti

Pacijenti s HIV-1 i hepatitisom B: Kod pacijenata koji primaju tenofovirdizoproksil-fumarat, zabeleženi su retki slučajevi oštećenja bubrega, bubrežna insuficijencija i proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom) koji ponekad uzrokuje abnormalnosti na kostima (ponekad doprinosi i prelomima). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega za pacijente koji primaju Viread (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina pacijenata imati neželjene reakcije nakon lečenja tenofovirdizoproksil-fumaratom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima. Te reakcije obično su blagi do umereni gastrointestinalni poremećaji. Približno 1% odraslih pacijenata lečenih tenofovirdizoproksil- fumaratom prekinulo je lečenje zbog gastrointestinalnih poremećaja.

Laktatna acidoza, teška hepatomegalija sa steatozom i lipodistrofija povezane su sa primenom tenofovirdizoproksil-fumarata (videti odeljke posvećene posebnim merama opreza i mogućim neželjenim dejstvima, Opis odabranih neželjenih dejstava).

Istovremena primena Vireada i didanozina se na preporučuje jer to može uzrokovati povećani rizik od pojave neželjenih reakcija (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Retko su zabeleženi pankreatitis i laktatna acidoza, ponekad i sa smrtnim ishodom (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Hepatitis B: Može se očekivati da će približno jedna četvrtina pacijenata imati neželjene reakcije nakon lečenja tenofovirdizoproksil-fumaratom, kod većine su blage reakcije. U kliničkim ispitivanjima pacijenata 

inficiranih virusom hepatitisa B, najčešća neželjena reakcij tenofovirdizoproksil-fumarata bila je mučnina (5,4%).

Akutno pogoršanje hepatitisa zabeleženo je kod pacijenata na terapiji kao i kod onih koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (videti odeljak odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Tabelarni sažetak neželjenih dejstava

Procena neželjenih dejstava tenofovirdizoproksil-fumarata zasniva se na bezbednosnim podacima iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja leka u promet. Sva neželjena dejstva su prikazana u Tabeli 2.

Klinička ispitivanja HIV-1: Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja HIV-1 je zasnovana na iskustvima iz dva ispitivanja sa 653 pacijenata koji su primali terapiju tenofovirdizoproksil- fumaratom (n=443) ili placebo (n=210) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 24 nedelje, i takođe iz dvostruko slepog komparativnog kontrolisanog ispitivanja tokom koga je 600 pacijenata koji ranije nisu primali terapiju tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (u obliku fumarata) (n=299) ili stavudin (n=301) u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom tokom 144 nedelja.

Klinička ispitivanja hepatitisa B: Procena neželjenih reakcija iz podataka iz kliničkih ispitivanja HBV-a prvenstveno se temelji na iskustvu u dva dvostruko slepa kontrolisana ispitivanja u kojima je 641 odrasli pacijent sa hroničnim hepatitisom B i kompenzovanim oboljenjem jetre primio tenofovirdizoproksil 245 mg (u obliku fumarata) terapiju jednom na dan (n=426) ili adefovir dipivoksila 10 mg jednom na dan (n=215) tokom 48 nedelja. Neželjene reakcije zabeležene uz neprekinutu terapiju tokom 288 nedelja bile su dosledne sa bezbednosnim profilom tenofovirdizoproksil-fumarata.

Pacijenti sa dekompenzovanim oboljenjem jetre: Bezbednosni profil tenofovirdizoproksil-fumarata kod pacijenata sa dekompenzovanim oboljenjem jetre procenjen je u dvostruko slepom, aktivno kontrolisanom ispitivanju (GS-US-174-0108) u kojem su odrasli pacijenti primali terapiju tenofovirdizoproksil-fumaratom (n=45) ili  emtricitabinom  plus  tenofovirdizoproksil-fumaratom  (n=45)  ili  entekavirom  (n=22)  tokom  48 nedelja.

U grupi koja je primala terapiju tenofovirdizoproksil-fumaratom, 7% pacijenata prekinulo je lečenje zbog neželjenih događaja; 9% pacijenata iskusilo je potvrđeni porast kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđeni fosfati u serumu od < 2 mg/dL do 48. nedelje; nije bilo statistički značajnih razlika između grupe koja je primala kombinovanu terapiju tenofovirom i grupe koja je primala entekavir. Nakon 168 nedelja, 16% (7/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksil-fumaratom, 4% (2/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksil-fumaratom i 14% (3/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom doživelo je pretanak tolerancije. Trinaest procenata (6/45) pacijenata iz grupe lečene tenofovirdizoproksil-fumaratom, 13% (6/45) pacijenata iz grupe lečene emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksil-fumaratom i 9% (2/22) pacijenata iz grupe lečene entekavirom imalo je potvrđen rast kreatinina u serumu ≥ 0,5 mg/dL ili potvrđen nivo fosfata u serumu od < 2 mg/dL.

U 168. nedelji, u ovoj populaciji pacijenata sa dekompenzovanom bolešću jetre, učestalost smrtnog ishoda je bila od 13% (6/45) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksil-fumaratom, 11% (5/45) u grupi lečenoj emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksil-fumaratom i 14% (3/22) u grupi lečenoj entekavirom. Učestalost hepatocelularnog karcinoma je bila 18% (8/45) u grupi lečenoj tenofovirdizoproksil-fumaratom, 7% (3/45) u grupi lečenoj emtricitabinom kombinovanim sa tenofovirdizoproksil-fumaratom i 9% (2/22) u grupi lečenoj entekavirom. 

Ispitanici sa visokim početnim CPT rezultatom bili su pod većim rizikom od razvoja ozbiljnih neželjenih događaja (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Pacijenti sa hroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: Nisu identifikovane nove neželjene reakcije tenofovirdizoproksil-fumarata tokom randomizovanog dvostruko slepog ispitivanja (GS-US-174-0121) u kome je 280 pacijenata sa rezistencijom na lamivudin lečeno tenofovirdizoproksil-fumaratom (n = 141) ili emtricitabin/tenofovirdizoproksil-fumaratom (n = 139) tokom 96 nedelja.

Neželjene reakcije za koje se sumnja (ili je bar moguće) da su povezane sa terapijom su navedene u daljem tekstu po klasama telesnih organskih sistema i učestalosti. U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih dejstva  kreće se od najozbiljnijih do najblažih. Učestalosti su definisane  kao veoma  česte (≥ 1/10), česte  (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retke (≥ 1/10 000 do < 1/1 000).

Tabela 2: Tabelarni sažetak neželjenih reakcija povezanih sa tenofovirdizoproksil-fumaratom na temelju kliničkog ispitivanja i postmarketinškog iskustva

1 Ovo neželjeno dejstvo se može javiti kao posledica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se uzročno povezanim sa tenofovirdizoproksil-fumaratom u odsustvu ovog stanja.

2 Ovo neželjeno dejstvo bilo je identifikovano kroz postmarketinško praćenje ali nije primećeno u randomizovanim

kliničkim ispitivanjima ili u programu proširenog pristupa terapiji. Kategorija učestalosti je procenjena iz statističkih proračuna bazirana na ukupnom broju pacijenata izloženih tenofovirdizoproksil-fumaratu u randomizovanim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa ( n= 7319).

3 Za više detalja videti odeljak 4.8. Opis odabranih neželjenih dejstava.

Opis odabranih neželjenih dejstava

HIV-1 i hepatitis B Oštećenje bubrega

S obzirom na to da Viread može da prouzrokuje oštećenje bubrega, preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (videti odeljke 4.4 i 4.8, Sažetak profila bezbednosti). Proksimalna renalna tubulopatija obično nestaje ili se poboljšava nakon prekida primene tenofovirdizoproksil-fumarata. Ipak, kod nekih pacijenata, opadanje klirensa kreatinina nije u potpunosti prekinuto i pored prekida primene tenofovirdizoproksil-fumarata. Pacijenti sa rizikom od oštećenja bubrega (kao što su pacijenti sa faktorima rizika od oštećenja bubrega pri početnom pregledu, pacijenti sa uznapredovalim HIV-om ili pacijenti koji primaju konkomitantne nefrotske lekove) su pod povećanim rizikom od nepotpunog oporavka bubrežene funkcije i pored prekida primene tenofovirdizoproksil-fumarata (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

HIV-1:

Interakcija sa didanozinom

Istovremena primena tenofovirdizoproksil-fumarata i didanozina se ne preporučuje jer uzrokuje 40-60%-tni porast u sistemskoj izloženosti didanozinu koji može povećati rizik od pojave neželjenih reakcija povezanih sa didanozinom (videti odeljak posvećen interakcijama sa drugim lekovima). Retko su prijavljeni slučajevi pankreatitisa i laktatne acidoze, ponekad sa smrtnim ishodom.

Lipidi, lipodistrofija i metabolički poremećaji

CART (kombinovana antiretrovirusna terapija) je bila povezana sa metaboličkim poremećajima kao što su hipertrigliceridemija, hiperholesterolemija, rezistencija na insulin, hiperglikemija i hiperlaktatemija (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

CART (kombinovana antiretrovirusna terapija) je bila povezana sa redistribucijom telesnih masti (lipodistrofija) kod HIV pacijenata uključujući gubitak perifernog i facijalnog potkožnog masnog tkiva, povišene intraabdominalne i visceralne masti, hipertrofiju grudi i dorzocervikalno nakupljanje masti (bafalo hump) (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Tokom kontrolisanog kliničkog ispitivanja trajanja 144 nedelja kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antiretrovirusnoj terapiji, tokom kojeg su upoređivani tenofovirdizoproksil-fumarat i stavudin u kombinaciji sa lamivudinom i efavirenzom, pacijenti koji su primali tenofovirdizoproksil-fumarat su imali značajno nižu incidencu lipodistrofije u poređenju sa pacijentima koji su primali stavudin. Grupa koja je primala tenofovirdizoproksil-fumarat je takođe imala značajno manje srednje povećanje triglicerida pri gladovanju kao i ukupan holesterol u poređenju sa poredbenom grupom.

Sindrom imunske reaktivacije

Kod pacijenata sa HIV infekcijom sa teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART-a), moguća je pojava inflamatorne reakcije usled aktiviranja asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije, koja može dovesti do teških kliničkih stanja ili do pogoršanja simptoma infekcije. Primećeni su i autoimunski poremećaji (kao što je Graves-ova bolest); međutim, prijavljeno vreme od početka primene terapije do pojave poremećaja bilo je promenljivo i ovi događaji mogu se desiti čak i mnogo meseci nakon iniciranja terapije (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, pogotovo kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV infekcijom ili dugoročnom izloženosti CART-u (kombinovanoj antiretrovirusnoj terapiji). Učestalost pojave osteonekroze nije poznata (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Laktatna acidoza i teška hepatomegalija sa steatozom

Laktatna acidoza, obično povezana sa steatozom jetre, zabeležena je kod upotrebe nukleozidnih analoga. Lečenje nukleozidnim analozima treba prekinuti u okolnostima simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke/laktatne acidoze, progresivne hepatomegalije ili ubrzanog povišenja nivoa aminotransferaze (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Hepatitis B:

Pogoršanja hepatitisa tokom lečenja

U ispitivanjima kod pacijenata koji nisu prethodno dobijali nukleozide zabeleženo je povećanje nivoa ALT tokom lečenja >10 puta od fizioloških vredosti i >2 puta od vrednosti na početku lečenja, kod 2,6 % koji su dobijali tenofovirdizoproksil-fumarat. Povećane vrednosti ALT su se javljale u proseku nakon 8 nedelja (srednje vreme), a povlačile su se tokom nastavka terapije, u većini slučajeva povezano je sa redukcijom broja virusa za ≥ 2 log₁₀ kopija/mL koja je prethodila povećanju vrednosti ALT ili se podudara sa njim. Tokom lečenja preporučuje se periodično praćenje funkcije jetre (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Pogoršanje hepatitisa nakon prekida lečenja: Kod pacijenata inficiranih virusom hepatitisa B klinički i laboratorijski dokazi pogoršanja bolesti javljaju se nakon prekida terapije hepatitisa B (vidi odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Pedijatrijska populacija

HIV-1

Procena neželjenih reakcija temelji se na jednom randomizovanom ispitivanju (studija GS-US-104-0321) kod 87 adolescentskih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 (uzrasta od 12 do manje od 18 godina) koji su primali terapiju tenofovirdizoproksil-fumaratom (n=45) ili placebo (n=42) u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima tokom 48 nedelja. Neželjene reakcije primećene kod pedijatrijskih pacijenata koji su lečeni tenofovirdizoproksil-fumaratom su bile u skladu sa onim primećenim tokom kliničkih ispitivanja tenofovirdizoproksil-fumarata kod odraslih (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima: Tabelarni sažetak neželjanih reakcija).

Smanjenje BMD-a je prijavljeno kod pedijatrijskih pacijenata. Kod adolescenata inficiranih virusom HIV-1, Z-skor BMD -a kod pacijenata koji su primili tenofovirdizoproksil-fumarat je bio niži u odnosu na one kod pacijenata koji su primili placebo.

Hronični hepatitis B

Procena neželjenih reakcija se zasniva na jednom randomizovanom ispitivanju (GS-US-174-0115) na 106 pacijenata adolescenata (uzrasta 12 do < 18 godina) sa hroničnim hepatitisom B koji su lečeni tenofovirdizoproksilom u tabletama od 245 mg (u obliku fumarata) (n = 52)  ili placebom  (n = 54) tokom  72 nedelje. Neželjene reakcije primećene kod adolescenata koji su lečeni tenofovirdizoproksil-fumaratom su bile u skladu sa onim primećenim tokom kliničkih ispitivanja tenofovirdizoproksil-fumarata kod odraslih pacijenata (videti odeljak posvećen mogućim neželjenim dejstvima: Tabelarni sažetak neželjenih reakcija).

Smanjenje BMD-a je primećen kod adolescenata inficiranih HBV virusom. BMD Z-skor kod pacijenta koji su lečeni tenofovirdizoproksil-fumaratom je bio niži nego kod pacijenata koji su primali placebo  (videti odeljak posvećen posebnim merama opreza).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Tenofovirdizoproksil-fumarat nije ispitivan kod pacijenata starijih od 65 godina. Velika je verovatnoća da će stariji pacijenti imati smanjenu funkciju bubrega, pa stoga treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata lekom tenofovirdizoproksil-fumarat (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Pošto tenofovirdizoproksil-fumarat može uzrokovati bubrežnu toksičnost preporučuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenta s oštećenjem bubrega lečenih lekom Viread (videti odeljke posvećene doziranju i posebnim merama opreza). Upotreba tenofovirdizoproksil-fumarata se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem bubrega (videti odeljke posvećene doziranju i posebnim merama opreza).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS).