Vizarsin

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu.
U skladu sa poznatim dejstvima na put azotni oksid/ciklički gvanozin monofosfat (cGMP), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivna dejstva nitrata, i zbog toga je istovremena primena donora azotnog oksida (kao što je amil-nitrit) ili nitrata u bilo kom obliku kontraindikovana.
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne bi trebalo primenjivati kod muškaraca kojima
se ne savetuje seksualna aktivnost (npr. pacijenti sa ozbiljnim kardiovaskularnim poremećajima kao što su nestabilna angina ili ozbiljna srčana insuficijencija).
Vizarsin je kontraindikovan kod pacijenta kod kojih se javio gubitak vida na jednom oku kao posledica nearterijske anteriorne ishemične optičke neuropatije (NAION), bez obzira na to da li je taj dogañaj bio ili nije bio povezan sa ranijim izlaganjem PDE5 inhibitorima 
Bezbednost sildenafila nije proučavana na sledećim podgrupama pacijenta i zbog toga je njegova primena kontraindikovana: ozbiljno oštećenje jetre, hipotenzija (krvni pritisak <90/50 mmHg), pacijenti koji su nedavno doživeli moždani udar ili infarkt miokarda te oni sa naslednim poremećajem degeneracije retine kao što je retinitis pigmentosa (mali broj ovih pacijenta imaju genetske poremećaje retinalne fosfodiesteraze). 

Pre nego što se uzme u obzir farmakološka terapija, treba sprovesti lekarski pregled i razmotriti medicinsku
anamnezu da bi se dijagnostikovala erektilna disfunkcija i da bi se utvrdili mogući uzroci koji stoje iza toga.
Pre otpočinjanja terapije za erektilnu disfunkciju, lekari bi trebalo da vode računa o kardiovaskularnom statusu
svojih pacijenata, pošto postoji odreñeni stepen rizika po srce, koji je povezan sa seksualnom aktivnošću.
Sildenafil ima vazodilatorska svojstva, koja dovode do blagog i prolaznog smanjenja krvnog pritiska. Pre nego što propišu sildenafil, lekari bi trebalo pažljivo da razmotre da li će na njihove pacijente, koji već imaju odreñena stanja, ovo vazodilatatorsko dejstvo imati neželjeni uticaj, naročito u kombinaciji sa seksualnom aktivnošću. Pacijenti sa povećanom osetljivošću na vazodilatatore uključuju i one sa opstrukcijom protoka iz leve komore (npr. stenoza aorte, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili one koji imaju redak sindrom
multiple sistemske atrofije koji se manifestuje kao ozbiljno poremećena autonomna kontrola krvnog pritiska.
Vizarsin pojačava hipotenzivno dejstvo nitrata.
Nakon pojave leka na tržištu zabeleženi su ozbiljni kardiovaskularni dogañaji, uključujući infarkt miokarda,
nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemički napad, hipertenziju i hipotenziju u vremenskoj vezi sa primenom sildenafila. Većina ovih pacijenata, ali ne i svi, imali su kardiovaskularne faktore rizika koji su ranije postojali. Zabeleženo je da se veliki broj ovih dogañaja javio tokom seksualnog odnosa ili neposredno nakon njega, a mali broj se javio nakon primene sildenafila bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ovi dogañaji direktno povezani sa ovim
faktorima ili sa nekim drugim faktorima.
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, treba oprezno koristiti kod pacijenta sa anatomskim deformacijama penisa (kao što je angulacija, kavernozna fibroza ili Pejronijeva bolest) ili kod pacijenata koji imaju stanja koja ih predisponiraju za prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipi mijelom ili leukemija).
Bezbednost i efikasnost kombinovanja sildenafila sa drugim terapijama erektilne disfunkcije nisu istraživane.
Zbog toga se primena ovakvih kombinacija ne preporučuje.
Zabeležena su vizuelna oštećenja i slučajevi nearterijske anteriorne ishemične optičke neuropatije u vezi sa
uzimanjem sildenafila i drugih PDE5 inhibitora. Pacijente treba savetovati da u slučaju iznenadnog vizuelnog  oštećenja, odmah prestanu da uzimaju lek Vizarsin i obrate se lekaru 
Ne preporučuje se istovremena primena sildenafila sa ritonavirom 
Savetuje se oprez kada se sildenafil primenjuje kod pacijenta koji uzimaju alfa blokatore, zato što istovremena
primena može da dovede do simptomatske hipotenzije kod malog broja sklonih pojedinaca 
Najveća verovatnoća da se ovo javi je tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na najmanju moguću meru, pacijenti bi trebalo da budu hemodinamički stabilni na terapiji alfa blokatorima, pre nego što se otpočne lečenje sildenafilom. Treba razmotriti uvoñenje sildenafila sa dozama od 25 mg. Osim toga, lekari treba da savetuju pacijente šta da rade u slučaju pojave
simptoma posturalne hipotenzije.
Istraživanja sa humanim trombocitima pokazuju da sildenafil pojačava antiagregatorno dejstvo na natrijumnitroprusid in vitro. Nema podataka o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenta sa poremećajima krvarenja
ili sa aktivnom peptičnom ulceracijom. Zbog toga sildenafil kod ovih pacijenta treba primeniti samo nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi.
Vizarsin nije indikovan za primenu kod žena.
Posebna upozorenja o pomoćnim susptancama
Vizarsin sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja netolerancije na galaktozu Lapp laktoznog deficita ili loše glukozno-galaktozne resorpcije ne smeju koristiti ovaj lek. 

Dejstva drugih lekova na sildenafil
Studije in vitro:
Metabolizam sildenafila se uglavnom ostvaruje posredstvom citohroma P450 (CYP) izoforme 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog toga, inhibitori ovih izoenzima mogu da smanje klirens sildenafila.
Studije in vivo:
Farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih istraživanja pokazuju smanjenje klirensa sildenafila kada se
primenjuje istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin).
Iako kod ovih pacijenata nije primećeno povećanje incidence neželjenih dejstava, kada se sildenafil primenjuje
istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima, treba razmotriti početnu dozu od 25 mg.
Istovremena primena inhibitora HIV proteaze, ritonavira, koji je veoma snažan inhibitor P450, u stabilnom stanju (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (pojedinačna doza od 100 mg) dovela je do uvećanja od 300% (4 puta) vrednosti Cmax sildenafila i uvećanja od 1.000% (11 puta) vrednosti PIK sildenafila u plazmi. Za 24 sata, koncentracija sildenafila u plazmi bila je približno 200 ng/ml, u poreñenju sa približno 5 ng/ml kada se primenjuje samo sildenafil. Ovo je u skladu sa izraženim dejstvom ritonavira na širok spektar P450 supstrata.
Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata ne savetuje se istovremena primena sildenafila sa ritonavirom, a u svakom slučaju maksimalna doza sildenafila ni pod kakvim okolnostima ne bi trebalo da preñe 25 mg tokom 48 sati.

Istovremena primena inhibitora HIV proteaze, sakvinavira, inhibitora CYP3A4, u stabilnom stanju (1.200 mg tri
puta dnevno) sa sildenafilom (pojedinačna doza od 100 mg) dovela je do uvećanja od 140% Cmax sildenafila i uvećanja od 210% vrednosti PIK sildenafila. Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku sakvinavira. Može se očekivati da jači CYP3A4 inhibitori, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kada se pojedinačna doza sildenafila od 100 mg primeni zajedno sa eritromicinom, specifičnim CYP3A4 inhibitorom, u stabilnom stanju (500 mg dva puta dnevno tokom 5 dana), dolazi do povećanja od 182% sistemskog izlaganja sildenafilu (PIK). Kod normalno zdravih muških dobrovoljaca nije bilo znakova dejstva
azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na vrednosti PIK, Cmax, tmax, konstantu stope eliminacije, ili naknadnog vremena polueliminacije sildenafila i njegovog osnovnog metabolita u opticaju. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični CYP3A4 inhibitor, prouzrokovao je povećanje od 56% koncentracije sildenafila u plazmi, kada se primenjivao zajedno sa sildenafilom (50 mg), kod zdravih dobrovoljaca.
Sok od grejpfruta je slab inhibitor CYP3A4 u metabolizmu zida creva i može da dovede do skromnog povećanja
koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum-hidroksid/aluminijum-hidroksid) nisu uticale na bioraspoloživost sildenafila.
Iako nisu sprovedene specifične studije interakcije za sve lekove, postojeće farmakokinetičke analize su pokazale da nema dejstava na farmakokinetiku sildenafila kada se istovremeno sa njim primenjuju sledeće grupe lekova: CYP2C9 inhibitori (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin), CYP2D6 inhibitori (kao što su selektivni
inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), tiazid i slični diuretici, diuretici koji
čuvaju kalijum i oni koji deluju na petlju, inhibitori enzima angiotenzinske konvertaze, blokatori kalcijumskih
kanala, beta-adrenergički antagonisti ili induktori metabolizama CYP450 (kao što su rifampicin i barbiturati).
Nikorandil je hibrid aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog toga što u njegovom sastavu postoje nitrati, on
ima potencijal za ozbiljne interakcije sa sildenafilom.
Dejstva sildenafila na druge lekove
Studije in vitro:
Sildenafil je slab inhibitor citohrom P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 µM). Utvrñena
maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi je približno 1 µM nakon preporučenih doza i malo je verovatno
da će Vizarsin izmeniti klirens supstrata ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.
Studije in vivo:
U skladu sa poznatim dejstvima na put azotni oksid/ciklički gvanozin monofosfat (cGMP), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivna dejstva nitrata, i zbog toga je istovremena primena donora azotnog oksida ili nitrata u bilo kom obliku, kontraindikovana.
Istovremena primena sildenafila kod pacijenta koji uzimaju terapiju alfa blokatorima može da dovede do
simptomatske hipotenzije kod malog broja podložnih pojedinaca. Najveća verovatnoća da se ovo javi je tokom
prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila. U tri specifične studije interakcije leka na lek, alfa blokatori doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg, ili 100 mg) primenjivani su istovremeno kod pacijenta sa benignom hiperplazijom prostate (BHP) stabilizovanim na terapiji doksazosinom.
U populaciji koja je obuhvaćena ovom studijom primećeno je prosečno dodatno smanjenje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg, kao i prosečno dodatno smanjenje krvnog pritiska u stojećem položaju od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg, tim redosledom. Kada su sildenafil i doksazosin primenjivani istovremeno kod pacijenta stabilizovanim na terapiji doksazosinom, bilo je retkih izveštaja o pacijentima kod kojih se javila simptomatska posturalna hipotenzija. Ovi izveštaji su uključivali vrtoglavicu i
blagu nesvesticu, ali ne i sinkopu.
Nisu se pokazale značajne interakcije kada je sildenafil (50 mg) bio primenjen zajedno sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), koji se metabolišu putem CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije pojačao dejstvo acetilsalicilne kiseline (150 mg) na produžetak vremena krvarenja.
Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivno dejstvo alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa prosečnom maksimalnom koncentracijom alkohola u krvi od 80 mg/dl.
Zbirno gledano, sledeće grupe antihipertenzivnih lekova: diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, angiotenzin II
antagonisti, antihipertenzivni lekovi (vazodilatatori i centralno delujući), blokatori adrenergičnih neurona, blokatori kalcijumskih kanala i blokatori alfa adrenoceptora, nisu pokazale razliku u profilu neželjenih dejstva kod pacijenta koji su uzimali sildenafil, u poreñenju sa terapijom placebom. U specifičnoj studiji interakcije u kojoj je sildenafil (100 mg) primenjen zajedno sa amlodipinom, kod hipertenzivnih pacijenta, javilo se dodatno smanjenje sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno smanjenje dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mmHg. Ova dodatna smanjenja krvnog pritiska bila su slične magnitude kao ona koja su primećena kada se sildenafil primenjuje samostalno kod zdravih dobrovoljaca 
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku stabilnog stanja inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i
ritonavira, koji su supstrati CYP3A4.  

Vizarsin nije indikovan za primenu kod žena.
Nisu pronañena relevantna neželjena dejstva u reproduktivnim studijama kod pacova i zečeva nakon oralne primene sildenafila. 

Nisu rañene studije o uticaju leka na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Pošto su u kliničkim istraživanjima sa sildenafilom zabeležene vrtoglavice i promene u čulu vida, pacijenti bi trebalo da procene kako reaguju na lek Vizarsin pre upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Za oralnu primenu.
Primena kod odraslih:
Preporučena doza je 50 mg i uzima se po potrebi, približno sat vremena pre seksualne aktivnosti. Na osnovu
efikasnosti i tolerancije, doza se može povećati do 100 mg ili smanjiti na 25 mg. Maksimalna preporučena doza je 100 mg. Maksimalna preporučena učestalost doziranja je jednom dnevno. Ako se Vizarsin uzima sa hranom, početak dejstva može biti odložen u poreñenju sa uzimanjem na prazan stomak.
Primena kod starijih osoba:
Nije potrebno prilagoñavanje doze kod starijih pacijenata.
Primena kod pacijenata sa poremećajem u radu bubrega
Preporučeno doziranje navedeno u odeljku „Primena kod odraslih“ primenjuje se kod pacijenata sa blagim do
umerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina = 30-80 ml/min).
S obzirom na to da se klirens sildenafila smanjuje kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min), treba razmotriti dozu od 25 mg. Na osnovu efikasnosti i tolerancije, doza se može povećati na 50 mg i 100 mg.
Primena kod pacijenata sa poremećajem u radu jetre:
S obzirom na to da se klirens sildenafila smanjuje kod pacijenata sa oštećenjem jetre (npr. ciroza), treba razmotriti dozu od 25 mg. Na osnovu efikasnosti i tolerancije, doza se može povećati na 50 mg i 100 mg.
Primena leka kod dece i adolescenata:
Vizarsin nije indikovan za osobe mlañe od 18 godina.
Primena kod pacijenta koji koriste druge lekove:
Uz izuzetak ritonavira, čija se istovremena primena sa sildenafilom ne savetuje , treba razmotriti početnu dozu od 25 mg kod pacijenta koji istovremeno primaju terapiju CYP3A4 inhibitorima .
Da bi se mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na najmanju moguću meru, pacijenti bi trebalo da budu
stabilni na terapiji alfa blokatorima, pre nego što se otpočne lečenje sildenafilom. Osim toga, treba razmotriti uvoñenje sildenafila sa početnom dozom od 25 mg .

U dobrovoljnim istraživanjima pojedinačnih doza i do 800 mg, neželjena dejstva bila su slična onima koja su primećena sa manjim dozama, samo je stopa pojavljivanja i njihova ozbiljnost bila povećana. Doze od 200 mg nisu dovele do povećanja efikasnosti, ali je incidenca neželjenih dejstva (glavobolja, crvenilo, vrtoglavica, dispepsija, zapušenost nosa, izmenjeni vid) bila povećana.
U slučaju predoziranja, prema potrebi treba primeniti standardne suportivne mere. Ne može se očekivati da
bubrežna dijaliza može da ubrza klirens sildenafila zato što se on u velikoj meri vezuje za proteine plazme i ne eliminiše se u urinu.

Bezbednosni profil sildenafila je zasnovan na 8.691 pacijentu koji su primali preporučeni režim doziranja u 67 kliničkih studija kontrolisanih placebom. Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim istraživanjima meñu pacijentima lečenim sildenafilom bila su glavobolja, rumenilo, dispepsija, vizuelni poremećaji, zapušenje nosa, vrtoglavica i vizuelno izobličenje boja.
Neželjena dejstva su prikupljana i praćenjem leka nakon pojave na tržištu, tokom procenjenog perioda od >9
godina. Pošto nisu sva neželjena dejstva prijavljena nosiocu dozvole za stavljanje leka u promet i uključena u
bazu podataka o bezbednosti, učestalost ovih reakcija se ne može pouzdano odrediti.
U sledećoj tabeli navedena su sva klinički značajna neželjena dejstva, koja su se javila u kliničkim istraživanjima
sa većom incidencom u odnosu na placebo, organizovana prema sistemima organa i učestalosti (veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1.000 do <1/100), retko (≥1/10.000 do <1/1.000).
Osim toga, učestalost medicinski značajnih neželjenih dejstava zabeleženih nakon pojave leka na tržištu uključena su kao nepoznato.
Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.
Tabela 1: Medicinski značajna neželjena dejstva zabeležena sa incidencom većom od placeba u kontrolisanim
kliničkim istraživanjima i medicinski značajna neželjena dejstva zabeležena tokom praćenja leka nakon njegove pojave na tržištu
Klasifikacija po sistemima organa       Neželjena dejstva
Poremećaji imunog sistema                Retko Reakcijepreosetljivosti
Poremećaji nervnog sistema               Veoma često Glavobolja
                                                         Često Vrtoglavica
                                                         Povremeno Pospanost, hipoestezija
                                                         Retko Cerebrovaskularni insult, sinkopa
                                                         Nepoznato Prolazni ishemički napad, konvulzije,                                                          ponovno javljanje konvulzija
Poremećaji čula vida
                                                     Često Vizelni poremećaji, vizelno izobličenje boja
                                                     Povremeno Konjunktivalni poremećaji, poremećaji                                                        oka, poremećaji lakrimacije, drugi poremećaji oka
                                                      Nepoznato Nearterijska anteriorna ishemična                                                               optička neuropatija (NAION), retinalna vaskularna                                                         okluzija, poremećaj vidnog polja
Poremećaji u uhu i lavirintu             Povremeno Vrtoglavica, tinitus
                                                     Retko Gluvoća*
Poremećaji vaskularnog sistema     Često Crvenilo

                                                     Retko Hipertenzija, hipotenzija
Srčani poremećaji                          Povremeno Palpitacije, tahikardija
                                                     Retko Infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija
                                                     Nepoznato Ventrikularna aritmija, nestabilna                                                               angina, iznenadna srčana smrt
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
                                                     Često Zapušenost nosa
                                                     Retko Epistaksa
Gastrointestinalni poremećaji
                                                      Često Dispepsija
                                                     Povremeno Povraćanje, mučnina, suva usta
 Poremećaji kože, supkutanog i mekog tkiva
                                                    Povremeno
                                                    Nepoznato Osipi na koži Stevens Johnsonov                                                                   sindrom, toksična epidermalna nekroliza
Poremećaji na muskulaturi, skeletu i vezivnom tkivu
                                                    Povremeno Mijalgija
Poremećaji u reproduktivnom sistemu i grudima
                                                     Nepoznato Prijapizam, produžena erekcija
Opšti poremećaji i promene na mestu primene leka
                                                     Povremeno Bol u grudima, malaksalost
Istraživanja
                                                    Povremeno Ubrzan rad srca
* Poremećaji čula sluha: Iznenadni gubitak sluha. Iznenadno smanjenje ili gubitak sluha zabeleženi su sa upotrebom svih PDE5 inhibitora, uključujući sildenafil, u malom broju slučajeva u kliničkim istraživanjima i nakon pojave leka na tržištu