Xarelto

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji drugi sastojak preparata. Klinički značajno aktivno krvarenje.

Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C. 

Trudnoća i dojenje (videti odeljak o ovoj temi).

Klinički nadzor u skladu sa antikoagulacionom praksom se preporučuje tokom čitave terapije.

Rizik od krvarenja

U kliničkim ispitivanjima su se krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalna, gastrointestinalna, genitourinarna) i anemija češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Stoga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim. 

Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povišen rizik za pojavu krvarenja. Nakon započinjanja terapije te pacijente treba pažljivo pratiti u slučaju da se pojave znaci i simptomi komplikacija usled krvarenja i anemije (videti odeljak o neželjenim dejstvima).

Kod svakog neobjašnjivog pada nivoa hemoglobina ili krvnog pritiska treba tragati za mestom krvarenja.  

Insuficijencija bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) nivoi rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Xarelto treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15-29 ml/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min. 

Xarelto treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega koji istovremeno primaju druge lekove koji su snažni inhibitori CYP3A4 (npr. klaritromicin, telitromicin) jer farmakokinetičko modelovanje pokazuje povišene koncentracije rivaroksabana kod tih pacijenata.  

Interakcija sa drugim lekovima 

Primena leka Xarelto se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolske antimikotike za sistemsku primenu (poput ketokonazola, itrakonazola, vorikonazola i posakonazola) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, te stoga mogu klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od pojave krvarenja (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima). 

Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline, inhibitora agregacije trombocita ili drugim antikoagulansima. Kod pacijenata sa rizikom pojave ulcerozno gastrointestinalnog oboljenja može se primeniti odgovarajuća profilaktička terapija (videti odeljak o interakciji sa drugim lekovima).

Ostali faktori rizika za pojavu krvarenja

Rivaroksaban, kao i druga antikoagulaciona sredstva, treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju povećani rizik od krvarenja, npr.:

• kongenitalne i stečene poremećaje krvarenja;
• tešku nekontrolisanu arterijsku hipertenziju; 

• aktivna ulcerozno gastrointestinalna oboljenja;

• nedavnu pojavu gastrointestinalnih ulceracija;
• vaskularnu retinopatiju;
• nedavnu pojavu intrakranijalnih ili intracerebralnih krvarenja;
• intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije;
• nedavne operacije mozga, kičmene moždine ili oka;
• bronhiektazije ili prethodno pulmonarno krvarenje.

Pacijenti sa veštačkim zaliscima

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da Xarelto 20 mg (15 mg kod pacijenata sa umerenom ili ozbiljnom insuficijencijom bubrega) obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom Xarelto se ne preporučuje kod ovih pacijenata.

Pacijenti sa akutnom plućnom embolijom

Xarelto se ne preporučuje za terapiju akutne plućne embolije.

Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije

Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom Xarelto, ako je moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara.

Ako se procedura ne može odložiti, treba proceniti povećani rizik pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Terapiju lekom Xarelto treba ponovo započeti što pre nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to klinička situacija dopušta i da je uspostavljena adekvatna hemostaza.

Informacije o ostalim sastojcima

Xarelto sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije galaktoze, deficijencije Lapp laktoze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lek.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera

Kombinacija rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju PIK vrednost rivaroksabana, a 1,7 puta / 1,6 puta srednju C_max vrednost rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Stoga, Xarelto se ne preporučuje pacijentima koji se istovremeno leče azolskim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance snažni su inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera.

Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentracije rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umereni inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a C_max rivaroksabana 1,4 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim. 

Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transporter, povećavao je srednju PIK i C_max vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim. 

Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji umereno inhibira CYP3A4, povećao je srednju PIK vrednost 1,4 puta i srednji C_max 1,3 puta. Ovaj porast ne smatra se klinički značajnim. 

S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati. 

Antikoagulansi

Posle istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog uticaja na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.

Zbog povećanog rizika od krvarenja, potrebna je opreznost ukoliko se pacijenti istovremeno leče sa bilo kojim drugim antikoagulansom. 

NSAIL/inhibitori agregacije trombocita

Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja posle istovremene primene rivaroksabana (15 mg) i 500 mg naproksena. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti više izražen.

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa 500 mg acetilsalicilne kiseline.

Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećen relevantan porast vremena krvarenja koji nije korelirao sa agregacijom trombocita, nivoima P-selektina ili GPIIb/IIIa receptora.

Potreban je oprez ukoliko se pacijent istovremeno leči NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja. 

Varfarin 

Prebacivanjem pacijenata sa antagonista vitamina K, varfarina (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ili sa rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) produženo je protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (pojedinačne INR vrednosti do 12 se mogu uočiti), dok je uticaj na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin potencijal bio aditivan. 

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata rivaroksabana tokom perioda prebacivanja, mogu se koristiti aktivnost anti-faktora Xa, PiCT i Heptest jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana. 

Za ispitivanje farmakodinamskih efekata varfarina tokom perioda prebacivanja, merenje INR se može koristiti za C_trough rivaroksabana (24 sata nakon prethodnog unošenja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku. 

Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana. 

Induktori CYP3A4

Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, za približno 50% smanjivala je srednju PIK vrednost rivaroksabana, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion) može takođe smanjiti koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Snažne induktore CYP3A4 treba primenjivati uz mere opreza. 

Interakcije sa ostalim lekovima

Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe). Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo kog važnijeg izoenzima CYP, kao što je CYP3A4. 

Laboratorijski parametri

Parametri koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) menjaju se, kako se i očekuje, zbog mehanizma delovanja rivaroksabana.

Trudnoća

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljeni kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, Xarelto je kontraindikovan tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom lečenja rivaroksabanom. 

Dojenje

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci na životinjama ukazuju da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Stoga, Xarelto je kontraindikovan tokom dojenja. Mora da se donese odluka da li će se prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauza u terapiji. 

Plodnost 

Kod ljudi nisu rađene bilo kakve specifične studije sa rivaroksabanom radi procene uticaja na plodnost. U jednoj studiji plodnosti kod mužjaka i ženki pacova nije uočen bilo kakav uticaj.

Xarelto ima manji uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Neželjene reakcije poput sinkope i vrtoglavice su prijavljene kao česte (videti odeljak o neželjenim dejstvima). Pacijenti kod kojih se javljaju ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju motornim vozilom ili rukuju mašinama.

Doziranje 

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije 

Preporučena doza je 20 mg jednom dnevno, što je takođe i preporučena maksimalna doza. 

Terapiju lekom Xarelto treba nastaviti u dužem periodu pod uslovom da doprinos prevenciji moždanog udara i sistemske embolije nadmašuje rizik od krvarenja 

Ako se propusti doza, pacijent treba smesta da uzme Xarelto i da nastavi narednog dana sa korišćenjem jednom dnevno kako je preporučeno. Dozu ne treba udvostručavati tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena tableta. 

Terapija TDV i prevencija rekurentni TDV i PE

Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV je 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega sledi 20 mg jednom dnevno za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE, kako je navedeno u sledećoj tabeli.

Trajanje terapije treba prilagoditi svakom pojedinačnom pacijentu nakon pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja. Kratkotrajna terapija (3 meseca) treba da se zasniva na prolaznim faktorima rizika (npr. nedavna operacija, trauma, imobilizacija), a dugotrajnije terapije treba da se zasnivaju na stalnim faktorima rizika ili idiopatskoj TDV. Iskustvo sa lekom Xarelto u ovoj indikaciji u trajanju preko 12 meseci je ograničeno. 

Ako se tokom faze terapije sa 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan) propusti doza, pacijent treba odmah da uzme Xarelto da bi obezbedio količinu od 30 mg leka Xarelto dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi redovno da uzima 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno. 

Ako se propusti doza tokom faze terapije jednom dnevno (22. dan i dalje), pacijent treba odmah da uzme Xarelto i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Dozu ne treba udvostručavati tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza. 

Prelaz sa antagonista vitamina K (VKA) na lek Xarelto 

Pacijenti koji su na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Xarelto treba da započnu kada je INR ≤ 3,0. 

Pacijenti koji su na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom Xarelto treba da započnu kada INR dostigne ≤ 2,5. 

Prilikom prelaska pacijenta sa VKA na Xarelto, INR vrednosti će nakon unosa leka Xarelto biti lažno povišene.

INR nije validan za merenje antikoagulantne aktivnosti leka Xarelto i stoga ga ne treba koristiti. 

Prelaz sa leka Xarelta na antagoniste vitamina K (VKA) 

Postoji potencijal za neadekvatnu antikoagulaciju tokom prelaza sa leka Xarelto na VKA. Tokom svakog prelaza na alternativni antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da Xarelto može doprineti povišenom INR. 

Ako pacijenti prelaze sa leka Xarelto na VKA, oba leka treba davati istovremeno dok INR ne dostigne ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaza, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA vođeno testiranjem INR. Dok su pacijenti i na leku Xarelto i na VKA, INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka Xarelto. Kada se primena leka Xarelto prekine, INR merenje se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon poslednje doze. 

Prelaz sa parenteralnih antikoagulanasa na lek Xarelto 

Za pacijente koji trenutno primaju parenteralne antikoagulanse, sa lekom Xarelto treba početi 0 do 2 sata pre vremena za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (LMWH)) po rasporedu ili u vreme prekida primenjivanog parenteralnog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina). 

Prelaz sa leka Xarelto na parenteralne antikoagulanse

 Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba dati u vreme kada bi se uzela sledeća doza leka Xarelto. 

Specifične grupe pacijenata 

Insuficijencija bubrega 

Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 ml/min) nije potrebno prilagođavanje doze. 

Kod pacijenata sa umerenom (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min) ili ozbiljnom (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) insuficijencijom bubrega primenjuju se sledeće preporuke za doziranje:

- za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno 

- za terapiju TDV i prevenciju rekurentnih TDV i PE: Pacijente treba tretirati sa 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, preporučena doza je 15 mg jednom dnevno zasnovano na farmakokinetičkom modelovanju 

Ograničeni klinički podaci za pacijente sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u krvi značajno povećane, stoga kod ovih pacijenata lek Xarelto treba pažljivo koristiti. Primena se ne preporučje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 ml/min.

Insuficijencija jetre

Lek Xarelto je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C.

Starija populacija
Nije potrebno prilagođavati dozu 

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavati dozu 

Pol

Nije potrebno prilagođavati dozu 

Način primene

Za oralnu upotrebu. Tablete treba uzimati sa hranom.

Bezbednost i efikasnost leka Xarelto kod dece starosti 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Stoga se Xarelto ne preporučuje za primenu kod dece mlađe od 18 godina.

Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja do 600 mg bez komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija. Usled ograničene resorpcije očekuje se efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti plazme pri dozama iznad terapijskih od 50 mg rivaroksabana ili višim.

Nema specifičnog antidota koji bi antagonizovao farmakodinamske efekte rivaroksabana.

Treba razmotriti mogućnost primene aktivnog (medicinskog) uglja u cilju smanjenja resorpcije prekomerne doze rivaroksabana. 

Postupak u slučaju krvarenja 

Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi komplikacija sa krvarenjem, sledeću primenu rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, već kako je odgovarajuće. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati. Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu pojedinačno u skladu sa ozbiljnošću i mestom krvarenja. Po potrebi treba koristiti odgovarajuću simptomatsku terapiju, npr. mehaničku kompresiju (npr. kod ozbiljne epistakse), hiruršku hemostazu sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknadu tečnosti i hemodinamsku suportivnu terapiju, primenu derivata krvi (pakovani eritrociti ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita. 

Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombin kompleksa (PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r-FVIIa). Međutim, kod pojedinaca koji primaju rivaroksaban trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa primenom ovih proizvoda. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim nekliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. 

Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Nema iskustva sa antifibrinolitičkim agensima (traneksamična kiselina, aminokapronska kiselina) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskih hemostatika (dezmopresin, aprotinin) kod osoba koje primaju rivaroksaban. Ne očekuje se da se rivaroksaban gubi pri dijalizi zbog toga što se u visokom stepenu vezuje za proteine plazme.

Pregled bezbednosnog profila 

Bezbednost rivaroksabana je ocenjena u osam studija Faze III, u koje je uključeno 16.041 pacijenat koji je primao rivaroksaban (videti Tabelu 1).

Tabela 1: Broj pacijenata u studiji, maksimalna dnevna doza i trajanje terapije u studijama Faze III

*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana 

Ukupno kod 73% pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana prijavljeni su ozbiljni neželjeni događaji. Prema proceni ispitivača 24% slučajeva prijavljenih neželjenih događaja bilo je povezano sa primenom leka. Kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Xarelto 10 mg i koji su bili podvrgnuti operaciji zamene kuka ili kolena, došlo je do krvarenja kod približno 6,8% pacijenata, a anemija se javila kod približno 5,9% pacijenata. Kod pacijenata koji su bili na terapiji lekom Xarelto 15 mg dva puta dnevno, nakon čega je sledilo 20 mg jednom dnevno u terapiji TDV, ili sa 20 mg jednom dnevno u prevenciji rekurentne TDV i PE, do krvarenja je došlo kod približno 22,7% pacijenata, a anemija se javljala kod približno 1,8% pacijenata. Kod pacijenata koji su primali lek za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, krvarenje bilo kog tipa ili ozbiljnosti je prijavljeno sa nivoom pojave od 28 na 100 pacijent-godina, a anemija sa nivoom pojave 2,5 na 100 pacijent- godina. 

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Učestalost neželjenjih reakcija za Xarelto je prikazana u Tabeli 2 prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti. 

Učestalost je definisana na sledeći način:

Česta: ≥ 1/100 i < 1/10 Povremena: ≥ 1/1000 i < 1/100 Retka: ≥ 1/10.000 i < 1/1000, Incidenca nepoznata: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Tabela 2: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata uključenih u studije Faze III (prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hiruškom zahvatu zamene kuka ili kolena (VTE-P), terapija TDV i prevencija rekurentne TDV i PE (TDV-T) i prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (SPAF))

A: uočeno u VTE-P; B: uočeno u TDV-T kao veoma često kod žena < 55 godina

*) Izveštaji o neželjenim reakcijama potiču iz drugih kliničkih studija a ne iz studija Faze III kod pacijenata podvrgnutih velikim ortopedskim hirurškim intervencijama donjih ekstremiteta, pacijenata na terapiji TDV i prevencije rekurentne TDV i PE, ili pacijenata na terapiji prevencije moždanog udara i sistemske embolije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena leka Xarelto može biti povezana sa povišenim rizikom skrivenog ili primetnog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i ozbiljnost (uključujući fatalni ishod) će varirati prema lokaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak Postupak u slučaju krvarenja). U kliničkim ispitivanjima krvarenje mukoza (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, genitourinarno) i anemija su se češće javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povišen kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom ozbiljnom arterijskom hipertenzijom i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu (videti Rizik od krvarenja u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.

Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.

Kod primene leka Xarelto prijavljene su poznate komplikacije nakon ozbiljnog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.