Xolair

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija 

Opšte napomene
Xolair® nije indikovan za lečenje akutnog napada astme, akutnog bronhospazma ili status astmatikusa.
Lek Xolair® nije ispitivan kod pacijenata sa hiperimunoglobulin E sindromom, alergijskim oblikom bronhopulmonalne aspergiloze ili za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu.
Lek Xolair® nije ispitivan kod osoba sa autoimunim bolestima, bolestima koje su rezultat stvaranja imunih kompleksa u organizmu ili kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega. Zbog toga se kod ovih pacijenata lek Xolair® mora oprezno primenjivati. Nakon započinjanja terapije lekom Xolair® , nije preporučljiv nagli tj. neočekivani prekid terapije sistemskim kortikosteroidima ili kortikosteroidima koji se primenjuju inhalacionim putem. Smanjenje doze kotrikosteroida treba postepeno sprovoditi pod lekarskim nadzorom.

Pacijenti sa diabetes melitusom, sindromom glukozo-galaktozne malapsorpije, intolerancije fruktoze ili enzimskog
deficita saharaza-izomaltaze treba upozoriti da 150 mg leka Xolair® sadrži 108 mg saharoze.
Alergijske reakcije
Primenom leka Xolair® mogu se pojaviti sistemske ili lokalne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu i anafilaktički šok a takoñe i posle dužeg perioda primene terapije. U većini slučajeva ove reakcije javljale su se unutar 2 sata od prve injekcije i narednih injekcija leka Xolair® , ali neke reakcije su se javile i posle 2 sata od primene injekcije a mogu se javiti i nakon 24 sata od primene leka. Zbog toga uvek treba da budu dostupni lekovi za lečenje anafilaktičkih reakcija koji se primenjuju, ako je potrebno, posle primene leka Xolair®.
Pacijente treba upoznati da su ovakve reakcije moguće i da je neophodno tražiti sprovoñenje trenutnih medicinskih mera ako se jave alergijske reakcije.
Anafilaktičke reakcije su bile retke u toku kliničkih ispitivanja 
Slično kao kod drugih DNK rekombinantnih humanizovanih monoklonskih antitela, u retkim slučajevima se kod pacijenata mogu razviti antitela na omalizumab.
Parazitske infekcije (helmintoze)
IgE može biti uključen u imunološki odgovor koji prati pojedine parazitske infekcije. Kod pacijenata kod kojih je postojao hronični visoki rizik za razvoj parazitskih infekcija, u placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju pokazano je da Xolair® može usloviti blago povećanje učestalosti infekcije, mada se klinički tok, težina i reagovanje na terapiju, nisu menjali. Učestalost parazitske infekcije u ukupnom kliničkom istraživanju, u kome
nije planirano da se detektuju takve infekcije, iznosila je manje od 1 na 1000 pacijenata. Meñutim, neophodan je oprez kod pacijenata sa većim rizikom za dobijanje parazitskih infekcija, prvenstveno onih koji putuju u endemična područja sa parazitskin infekcijama. Ako pacijenti ne reaguju na propisanu terapiju anthelminticima, treba razmotriti prekid terapije lekom Xolair®.
Maligne bolesti.
Tokom kliničkih ispitivanja zapažena je neuravnoteženost u povećanju broja malignih bolesti meñu pacijentima
koji su primali Xolair® prema kontrolnoj grupi. Povremeno su zabeleženi slučajevi (<1/100) u obe grupe, npr. kod 5015 pacijenata koji su tretirani lekom Xolair® bilo je 25 slučajeva karcinoma (0,5%) a u kontrolnoj grupi od 2854 pacijenata bilo je 5 slučajeva karcinoma (0,18%). Uzimajući u obzir različite vrste maligniteta, relativno kratak period ispitivanja, kao i ukupan klinički tok osnovne bolesti kod svakog od obolelih pacijenata, nije bilo moguće definisati bilo kakvu uzročno-posledičnu vezu sa primenjenom terapijom lekom Xolair®. Ukupna učestalost javljanja malignih bolesti tokom kliničkog ispitivanja leka Xolair® bila je uporeñena sa onom koja je zabeležena u opštoj populaciji.
Churg-Straussov sindrom i hipereozinofilni sindrom.
Kod pacijenata sa teškim oblicima alergijske astme retko se može javiti hipereozinofilni sindrom ili alergijski
eozinofilni granulomatozni vaskulitis (Churg-Straussov sindrom). Oba poremećaja leče se davanjem sistemske
kortikosteroidne terapije.
U retkim slučajevima, kod pacijenaeta koji dobijaju lekove protiv astme, uključujući omalizumab, može se razviti sistemska eozinofilija i vaskulitis. Njihovo javljanje obično je vezano za smanjenje doza oralnih kortikosteroida.
Lekari bi trebalo da budu upozoreni da se kod ovih pacijenta, mogu javiti izražena eozinofilija, vaskulitis, osip,
pogoršanje plućne simptomatologije, srčani poremećaji i/ili neuropatije.

U metabolizmu omalizumaba ne učestvuju enzimi citohroma P450, nisu uključeni mehanizmi aktivnog transporta, niti se lek vezuje za proteine. Stoga je mali potencijal za razvoj interakcija sa drugim lekovima. Nisu izvoñene studije o interakcijama leka Xolair® sa drugim lekovima ili vakcinama. Ne postoji ni jedan
farmakološki razlog koji bi ukazao da se mogu očekivati interakcije izmeñu omalizumaba i uobičajeno
propisivanih lekova za lečenje alergijske astme.
Tokom kliničkih studija lek Xolair® je često primenjivan zajedno sa inhalacionim i oralnim kortikosteroidima, inhalacionim, kratko- i dugodelujućim beta-agonistima, modifikatorima leukotriena, teofilinom i oralnim antihistaminicima. Nema indikacija da je upotrebom uobičajene terapije za lečenje astme bezbednost leka Xolair® promenjena.Vrlo su ograničena iskustva u upotrebi leka Xolair® u kombinaciji sa specifičnom
imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije).Nije utvrñena efikasnost kombinacije leka Xolair® sa specifičnom
imunoterapijom.Trenutni podaci ukazuju da nije potrebno posebno prilagoñavanje doze leka Xolair® kod
pacijenata sa odreñenom terapijom hiposenzibilizacije. 

Ne postoje adekvatni podaci o primeni omalizumaba kod trudnica. Studije na laboratorijskim životinjama nisu
pokazale direktnei li indirektne efekte na tok trudnoće, embrionalni/fetalni razvoj, poroñaj ili postnatalni razvoj. Omalizumab prolazi kroz placentarnu membranu i moguće štetno delovanju na fetus nije poznato. U nečovekolikih primata omalizumab je izazivao pad broja trombocita koji je bio u direktnoj vezi sa životnom dobi a mlañe životinje ispoljile su znatno veću osetljivost . Xolair® u trudnoći ne
treba koristiti osim ako ne postoji jasna potreba za tim.
Dojenje
Ne zna se da li se omalizumab kod ljudi izlučuje u majčino mleko. Lek se izlučuje u mleko ženki nečovekolikih Str. 8
majmuna i ne može se isključiti mogućnost pojave efekta na dojeno dete. Žene koje su na terapiji lekom Xolair® ne
bi trebalo da doje

Pacijente koji primaju lek Xolair® treba upozoriti da ako osete nesvesticu, zamor, malaksalost i pospanost ne bi trebalo da upravljaju vozilom ili mašinama.  

Primena kod odraslih i adolescenata ( starijih od 12 godina ) Xolair® može da propiše samo lekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i terapiji teške perzistentne astme.
Odgovarajuća doza i učestalost njenog davanja zavisi od početnih koncentracija IgE (i.j/ml) u krvi izmerenih pre
započinjanja terapije i telesne mase (kg) pacijenta. Pre započinjanja lečenja pacijentima se moraju , nekim od
komercijalnih testova za odreñivanje ukupnog IgE u serumu, ustanoviti individualne koncentracije IgE. Shodno dobijenim rezultatima, doze se mogu kretati od 75 do 375 mg, u vidu 1-3 injekcije koje bi bile potrebne pri svakoj aplikaciji.
Mala je verovatnoća da pacijenti sa koncentracijom IgE u krvi nižom 76 i.j./ml mogu imati korist od terapije. Nadležni lekar kod takvih pacijenata, pre uvoñenja leka u terapiju, mora potvrditi postojanje in vitro pojačane reaktivnosti (RAST) na inhalacione alergene u toku cele godine (perenijalni
aeroalergeni).
U tabeli 1 je dato preračunavanje doze i u Tabelama 2 i 3 preporučena shema doziranja.
Pacijentima kod kojih se početne koncentracije IgE u krvi ili telesna mase nalaze van granica navedenih u tabelama ne bi trebalo davati lek Xolair®.
Maksimalna preporučena doza omalizumaba je 375 mg svake 2 nedelje.
Lek se daje isključivo supkutano. Ne sme se primeniti intravenskim ili intramuskularnim putem.
Injekcija se ubrizgava potkožno u deltoidnu regiju nadlaktice. Alternativno mesto može biti glutealna regija, u
slučaju da davanje u deltoidni predeo nije moguće.
Pošto su iskustva u vezi sa samoaplikacijom leka Xolair® ograničena, preporučuje se da se primena leka prepusti isključivo iskusnim zdravstvenim radnicima.
Tabela 1. Preračunavanje doze prema broju bočica, broju injekcija i ukupnoj zapremini rastvora pri svakoj aplikaciji
Doza (mg)                          Broj bočica                        Broj injekcija          Ukupna zapremina                                                    75 mga           150 mgb                                            injekcija (ml)
75                   1c            0                 1                0,6
150                  0             1                 1                1,2
225                  1 c          1                 2                1,8
300                  0             2                 2                2,4
375                 1 c           2                 3                3,0
a 0,6 ml = maksimalna zapremina pripremljenog rastvora po bočici (Xolair® 75 mg)
b 1,2 ml = maksimalna zapremina pripremljenog rastvora po bočici (Xolair® 150 mg)
c ili korišćenje 0,6 ml rastvora iz bočice leka Xolair® od 150 mg
Tabela 2. PRIMENA LEKA SVAKE 4 NEDELJE .Doze leka Xolair® (mg/doza) date supkutano svake 4 nedelje
                                                                       Telesna masa (kg)                                                          Početna vrednost  > 20-25 >25-30  >30-40  >40-50  >50-60  >60-70  >70-80  >80-90  >90-125  >125 150   IgE   (i..j/ml)  
≥ 30-100                    75      75           75      150      150      150         150     150        300         300
> 100-200                 150    150          150     300       300     300         300     300 
> 300-400                  225   225         300
> 400-500                  225  300
> 500-600                  300  300
> 600-700                 300
Tabela 3. PRIMENA LEKA SVAKE 2 NEDELJE. Doze leka Xolair® (mg/doza) date supkutano svake 2
nedelje

                                                                       Telesna masa (kg)                                                          Početna vrednost  > 20-25 >25-30  >30-40  >40-50  >50-60  >60-70  >70-80  >80-90  >90-125  >125 150   IgE   (i..j/ml)  
≥ 30-100                                Primena leka svake 4 nedelje
> 100-200                                     (videti tabelu 2)                                                     225         300
> 200-300                                                                                225      225       225     300          375
> 300-400                                                              225   225    225      300       300       NE DAVATI
> 400-500                                                      225   225   300   300       375      375         LEK - nisu
> 500-600                         225   300    300      375                                                      dostupni podaci
> 600-700                 225   225   300    375                                                                   za odreñivanje 
                                                                                                                                 ovih doza
Dužina lečenja, procena efikasnosti i prilagoñavanje doza
Prekid lečenja obično rezultuje porastom koncentracija slobodnog IgE u krvi i ponovnim javljanjem simptoma
bolesti.
Pre primene sledeće injekcije neophodno je da proñe bar 16 nedelja da bi se ustanovilo da li pacijent uspešno reaguje na terapiju lekom Xolair®. Odluka da li da se nastavi sa terapijom je zasnovana na tome da li postoji
značajno poboljšanje kontrole svih simptoma astme
Koncentracije ukupnog IgE povišene su tokom lečenja i na tom nivou se održavaju i godinu dana posle prekida lečenja. Iz tog razloga, ponovno odreñivanje koncentracija IgE za vreme primene leka Xolair® ne može se koristiti kao parametar za odreñivanje doze. Odreñivanje doze nakon jednom prekinutog lečenja koje je trajalo manje od godinu dana, mora biti zasnovano na koncentracijama IgE u serumu pri inicijalnom odreñivanju doze.
Ukupne koncentracije IgE u serumu mogu se ponovno utvrditi radi odreñivanja doze ako je lečenje bilo prekinuto 1 godinu ili duže.
Doze se moraju prilagoditi pri značajnoj promeni telesne mase pacijenta (videti tabele 2 i 3).
Stariji pacijenti (stariji od 65 godina).
Postoje ograničeni podaci u upotrebi leka Xolair® kod pacijenata starijih od 65 godina ali nema dokaza da je kod
starijih pacijenata neophodno drugačije doziranje u odnosu na mlañe odrasle pacijente.
Deca (mlaña od 12 godina)
Efikasnost i bezbednost primene nije ispitivana kod pacijenata ispod 12 godina i kod ovih pacijenata se ne preporučuje upotreba leka Xolair®.
Priprema rastvora Xolair®
150 mg
Liofiliziranom prašku potrebno je najmanje 15-20 min da bi se rastvorio, mada u nekim slučajevima može trajati i duže. Dobijeni rastvor je bistar, ili blago zamućen, i može imati sitne mehuriće ili penu na ivicama bočice.
Zbog viskoznosti rastvora mora se voditi računa da se IZVUČE KOMPLETNA KOLIČINA RASTVORA iz bočice pre izbacivanja vazduha ili viška rastvora iz šprica da bi se dobila neophodna zapremina od 1.2 ml rastvora.
Da bi se pripremilo 150 mg leka Xolair® sa supkutanu primenu, molim Vas da pratite seledeća uputstva:
1. Izvucite 1,4 ml rastvora iz ampule sa vodom za injekcije, špricem koristeći iglu br.18.
2. Postavite bočicu uspravno na ravnu površinu, ubacite iglu i prenesite vodu za injekcije direktno u bočicu sa liofilizovanim praškom uz poštovanje aseptičnih uslova, usmeravajući vodu za injekciju direktno na prašak..
3. Držite bočicu u uspravnom položaju i energično je vrtite u krug (ne mućkajte je) oko 1 minut dok ne ovlažite prašak.
4. Da bi rastvaranje bilo potpuno, nežno vrtite u krug bočicu 5 do 10 sekundi na svakih 5 minuta da bi se, ako postoji, preostala količina praška potpuno rastvorila. U nekim slučajevima potrebno je više od 20 minuta za potpuno rastvaranje praška. U tom slučaju ponovite postupak pod brojem 4. dok u rastvoru ne nestanu vidljive čestice slične gelu. Kada je prašak potpuno rastvoren u njemu ne bi trebalo da postoje bilo kakve čestice slične gelu koje su vidljive. Mali mehurići ili pena na ivicama bočice su uobičajeni. Rekonstituisni rastvor je bistar ili blago zamućen. Nemojte koristiti rastvor ako su prisutne čvrste čestice koje se nisu rastvorile.
5. Držite bočicu sa rastvorom najmanje 15 sekundi okrenutu na dole da bi sav rastvor sišao prema zatvaraču. Uzmite novi špric zapremine 3 ml sa iglom br.18 i ubacite iglu u bočicu okrenutu na dole.
Držite bočicu u položaju okrenutom na dole i postavite vrh igle na samo dno rastvora u bočici kada izvlačite rastvor u špric. Pre uklanjanja igle iz bočice povucite klip skroz do kraja šprica da biste izvukli sav rastvor iz bočice.
6. Zamenite iglu br. 18 sa iglom br. 25 za supkutanu injekciju.
7. Izbacite vazduh, veće mehuriće i suvišnu količinu rastvora da biste dobili dozu od 1.2 ml. Tanak sloj malih mehurića može zaostati na površini rastvora u špricu. S obzirom da je rastvor blago viskozan, biće potrebno 5-10 sekundi da bi se ubrizgao kao supkutana injekcija. Bočicom se dobija 1.2 ml (150 mg) leka Xolair®. Za dobijanje doze od 75 mg, izvucite 0.6 ml u špric i odbacite preostalu količinu rastvora.
8. Injekcija se daje supkutano u deltoidnu regiju nadlaktice ili u glutealnu regiju.
Xolair® je prašak za rastvor za injekciju namenjen za jednokratnu upotrebu i ne sadrži antibakterijske konzervanse.
Sa mikrobiološke tačke gledišta poželjno je da rastvor bude upotrebljen odmah nakon rekonstitucije

Nije zabeležen nijedan slučaj predoziranja. Maksimalna tolerisana doza leka Xolair® nije odreñena. Jednokratna
intravenska doza do 4000 mg data je pacijentu bez dokazane dozno odreñene toksičnosti. Najviša kumulativna
doza od 44000 mg data pacijentima u toku perioda od 20 nedelja nije dovela do bilo kakvih akutnih neželjenih efeka

Tokom kliničkih studija najčešći neželjeni efekti bili su reakcija na mestu primene, uključujući bol, otok, crvenilo i svrab, i glavobolje. Većina reakcija po težini su bile blage ili umerene.
U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije zabležene po sistemima organa i učestalosti, zabeležene u kliničkim
ispitivanjima na celoj populaciji tretiranoj lekom Xolair® . Učestalost je stepenovana kao: često (>1/100, <1/10),
povremeno(>1/1000, <1/100) i retko (<1/1000). Neželjene reakcije koji su zabeležene u post-marketinškom
iskustvu su navedeni kao “ nepoznata “ učestalost.
Tabela 4. Neželjene reakcije

Poremećaji krvi i limfnog sistema
Nepoznato                        Idiopatska teška trombocitopenija
Infekcije i infestacije
Retko                               Parazitne infekcije
Poremećaji imunološkog sistema
Retko                               Anafilaktička reakcija i druga ozbiljna
                                       alergijska stanja
Poremećaji nervnog sistema
Često                               Glavobolja
Povremeno                       Nesvestica, pospanost, parestezije,                                             sinkopa
Vaskularni poremećaji
Povremeno                      Posturalna hipotenzija, crvenilo
Respiratorni, torakalni i poremećaji u medijastinumu
Povremeno                 Faringitis, kašalj, alergijski bronhospazam
Retko                         Edem larinksa
Nepoznato                 Alergijski granulomatozni vaskulitis (npr.
                                Churg-Straussov sindrom)
Gastrointestinalni poremećaji
Povremeno                Mučnina, dijareja, znaci i simptomi                                            dispepsije
Mišićnoskeletni i poremećaji vezivnog tkiva
Nepoznato                Artralgije, mialgije, otok zglobova
Poremećaji kože i potokožnog 
Povremeno               Urtikarija, osip, svrab, fotosenzibilnost
Retko                       Angioedem
Nepoznato                Alopecija
Opšti poremećaji i stanja na mestu primene
Često                       Reakcije na mestu primene kao što su: bol,                                 crvenilo, svrab, otok
Povremeno              Dobijanje na težini, zamor, otok gornjih
                              ekstremiteta, simptomi slični gripu
Malignitet
Učestalost pojave maligniteta tokom kliničkih studija sa lekom Xolair® bila je uporediva sa onom koja je zabeležena u opštoj populaciji.
Trombociti
Tokom kliničkih ispitivanja u nekoliko pacijenata zapažen je pad broja trombocita ispod donje granice normalnih laboratorijskih vrednosti. Nijedna od ovih promena nije izazvala propratno krvarenje ili smanjenje nivoa hemoglobina. Nije utvrñeno postojanje stalnog pada broja trombocita kod ljudi, kao što je zabeleženo u ispitivanjima na primatima , iako su zabeleženi izolovani slučajevi idiopatskih trombocitopenija opisanih u post-marketinškom ispitivanju.
Parazitarne infekcije
Kod pacijenata sa visokim hroničnim rizikom od infekcije helmintima, u placebo-kontrolisanoj studiji zabeleženo je blago povećanje broja infekcija kod primene omalizumaba koje nije bilo statistički značajno.Tok, težina i odgovor terapije infekcije ostali su nepromenjeni